Аггравация приступов при эпилепсии
… лечащему врачу необходимо всегда быть готовым к переменам основных симптомов заболевания и к изменению тактики антиэпилептической терапии.
Количество антиэпилептических препаратов постоянно увеличивается, и развитие парадоксального учащения (аггравации) приступов на фоне антиэпилептической терапии становится одной из наиболее серьезных проблем в лечении эпилепсии.
Аггравация эпилепсии – это встречающийся в любых возрастных группах и при разных формах эпилепсии (чаще при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у детей) парадоксальный фармакодинамический эффект антконвульсантов (антиэпилептических препаратов), в виде учащения и утяжеления эпилептических приступов вплоть до развития эпилептического статуса (судорожного, бессудорожного, эпилептического статуса сна), а также появления новых видов приступов, но носящий обратимый характер при отмене или снижении дозы антиэпилептического препарата, вызвавшего данные парадоксальные проявления. (!) Е. Perucca и соавт. (1998) предложили подразделять все случаи аггравации на 2-е категории:
(1) на парадоксальную интоксикацию – аггравацию, связанную с применением чрезмерно высоких доз антиэпилептического препарата, то есть связанную с его передозировкой, или с избыточным количеством антиэпилептических препаратов (АЭП) при политерапии;
(2) на селективную (фармакодинамическую, лекарственно зависимую) аггравацию , то есть аггравацию, обусловленную специфическим негативным воздействием определенных АЭП на конкретные типы приступов.
ПАРАДОКСАЛЬНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ
Парадоксальная интоксикация является неспецифическим процессом, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах карбамазепина, вальпроата, фенитоина, фенобарбитала и др. (случайная или преднамеренная передозировка), но чаще всего встречается при приеме фенитоина. Передозировка противосудорожных препаратов может спровоцировать появление приступов даже у пациентов, не страдающих эпилепсией.
Многими авторами описаны случаи учащения эпилептических приступов (!) вплоть до развития эпилептического статуса при отравлении карбамазепином, причем они могут сочетаться с другими симптомами интоксикации: нарушением сознания, сердечного ритма (синусовая тахикардия и атриовентрикулярная блокада), галлюцинациями, гиперкинезами (хореиформными и миоклоническими), атаксией, нистагмом, гипер- и гипорефлексией, нарушениями функции дыхания. Характер и выраженность этих нарушений коррелируют с содержанием препарата в плазме крови, при этом учащение приступов служит наиболее частым и прогностически неблагоприятным признаком.
Кривая зависимости эффективности АЭП от дозы носит двухфазный характер: препараты оказывают антиэпилептическое действие (способствуют урежению приступов) в средних терапевтических дозах, а при их значительном превышении вызывают обратный эффект - учащение приступов.
Важное значение имеет не только доза препарата, но и его концентрация в плазме крови. Например, при приеме фенитоина, метаболизм которого характеризуется нелинейной фармакокинетикой, чем объясняется отсутствие прямой зависимости между увеличением дозы и повышением концентрации в плазме, парадоксальная интоксикация встречается наиболее часто, поэтому при учащении приступов на фоне терапии фенитоином прежде всего необходимо определение его концентрации в плазме.
У некоторых пациентов закономерное развитие парадоксальной интоксикации происходит при превышении терапевтической концентрации АЭП в плазме на фоне особенностей метаболизма АЭП (даже при его приеме в низких и средних дозах). Данные особенности заключаются (1) в замедлении метаболизма АЭП вследствие нарушения функции печени; (2) вытеснение АЭП из связей с белками при гипоальбуминурии на фоне голодания, при заболеваниях печени и почек, при одновременном приеме препаратов, конкурирующих за связи с белками; (3) политерапиия, особенно при комбинации с ингибиторами ферментов печени (вальпроевая кислота).
(!) Особенно часто парадоксальная интоксикация возникает при политерапии. В связи с лекарственными взаимодействиями препаратов трудно определить, какой из них явился причиной аггравации приступов. Аггравация по механизму парадоксальной интоксикации возможна даже при нормальном уровне каждого из АЭП в крови. В этих случаях снижение доз препаратов и, главное, уменьшение их числа нередко способствует уменьшению частоты приступов.
Учащение приступов нередко сочетается с дозозависимыми побочными эффектами в виде сонливости, диплопии, атаксии, тремора, нистагма, тошноты, рвоты и др. при приеме большинства АЭП (карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, фенитоин, барбитураты и др.). Однако отсутствие дозозависимых побочных эффектов не исключает возможности парадоксальной интоксикации.
СЕЛЕКТИВНАЯ АГГРАВАЦИЯ
Селективная аггравация связана с особенностями фармакодинамики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают, с одной стороны, активность в отношении определенных типов приступов, с другой - способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта). При этом препараты с комплексным механизмом противосудорожного действия (топирамат, вальпроат) практически не индуцируют селективную аггравацию. (!) Этот вариант аггравации наиболее характерен для препаратов, имеющих один из механизмов антиэпилептической активности. Например, карбамазепин и фенитоин изолированно блокируют натриевые каналы и не имеют других механизмов действия; эти препараты наиболее часто вызывают селективную аггравацию абсансов и миоклонических приступов в рамках идиопатической генерализованной эпилепсии. Также препараты, избирательно действующие через ГАМК-ергические механизмы (габапентин, тиагабин, вигабатрин), также часто аггравируют абсансы и миоклонические приступы.
(!) Селективная аггравация возникает при назначении противосудорожной терапии без учета особенностей фармакодинамики препарата. Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях, чем при парциальных формах, и наиболее выражена у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для идиопатических генерализованных эпилепсий характерно сочетание нескольких видов первично-генерализованных приступов, например абсансы, миоклонические приступы, генерализованные тонико-клонические припадки у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для идиопатических генерализованных эпилепсий, эффективны некоторые АЭП (например, фенитоин, карбамазепин), в то же время они вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). При этом карбамазепин вызывает селективную аггравацию несколько чаще, чем фенитоин. Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать разные типы приступов, имеющихся у пациента, возникающих в рамках определенной формы эпилепсии.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЭП, КАК ФАКТОР РИСКА АГГРАВАЦИИ
(эпилептических приступов)
Побочные эффекты некоторых антиконвульсантов способны вносить свой вклад в развитие аггравации - гипераммониемия при приеме вальпроатов, гипонатриемия при назначении карбамазепина и окскарбазепина.
СИТУАЦИИ ЛОЖНОГО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АГГРАВАЦИИ
(эпилептических приступов)
Первая ситуация : в данной ситуации в начале терапии на фоне приема низкой дозы АЭП у больного происходит учащение приступов, связанное с индивидуальными особенностями течения заболевания, влиянием провоцирующих факторов и др., но не с негативным действием АЭП (низкая доза и низкая концентрация в плазме крови не позволяют говорить об эффективности или неэффективности препарата). Сделав вывод о неэффективности препарата и отменив его, врач совершает ошибку. После отмены препарата частота приступов не уменьшается. Однако в редких случаях даже при приеме АЭП в низкой дозе возможны проявления непереносимости препарата и в том числе в виде учащения приступов (что может сочетаться с системными проявлениями идиосинкразии, такими как кожная сыпь, лихорадка, поражение внутренних органов и др.), и именно тогда отмена препарата действительно приведет к улучшению состояния больного.
Вторая ситуация : при переходе на альтернативную монотерапию. Введение второго АЭП на фоне уменьшения дозы первого может иметь следствием учащение приступов - чаще из-за снижения дозы первого препарата и значительно реже ввиду парадоксальной реакции на второй вводимый АЭП в низкой дозе. Особенно высока вероятность учащения приступов при снижении дозы бензодиазепинов и барбитуратов. Этого можно избежать, не снижая дозу первого АЭП до тех пор, пока не будет достигнута терапевтическая доза второго препарата. В спорных случаях помогает снижение дозы или отмена АЭП, который предположительно вызвал учащение приступов. Если в этом случае будет виден положительный клинический эффект, то причиной аггравации у данного больного действительно являлся данный антиконвульсант.
ФАКТОРЫ РИСКА АГГРАВАЦИИ ЭПИЛЕПСИИ
(под влиянием антиэпилептических препаратов)
На основании вышеизложенного можно выделить (1) контролируемые и (2) неконтролируемые факторы, которые повышают риск аггравации.
(1) Контролируемые факторы иска : прием АЭП в дозах, превышающих средние терапевтические; политерапия (особенно с применением более двух АЭП и/или если одним из них является фенитоин); назначение АЭП узкого спектра действия (избирательно действующих через ГАМК-ергические механизмы или вызывающих блокаду натриевых каналов) без учета профиля их противосудорожной активности.
(2) Неконтролируемые факторы риска : детский возраст; идиопатическая генерализованная эпилепсия; сочетание нескольких видов приступов у одного пациента; умственная отсталость; высокая исходная частота приступов, значительные изменения в ЭЭГ в начале заболевания; выраженные неврологические нарушения.
КАК ИЗБЕЖАТЬ АГГРАВАЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АЭП?
(!) В первую очередь необходимо помнить о возможности ее развития при применении тех или иных АЭП.
Уменьшить риск аггравации позволяют следующие меры: монотерапия; применение АЭП широкого спектра действия (топирамат, вальпроат); применение АЭП узкого спектра действия только с учетом спектра их противосудорожной активности; правильная и четкая идентификация синдромологического диагноза: тип приступа и форма эпилепсии.
Поскольку установление четкого синдромологического диагноза эпилепсии затруднено, особенно у взрослых пациентов, при сомнениях относительно характера припадков у пациента целесообразно назначение АЭП с широким спектром действия, не вызывающих феномена аггравации. Следует помнить, что применение препаратов с широким спектром противоэпилептического действия уменьшает риск развития феномена аггравации.
Также следует помнить, что учащение приступов служит сигналом о необходимости коррекции терапии. Необходимо убедиться в том, что причиной аггравации является конкретный АЭП, оценить дозу и концентрацию препарата в плазме (а также дозу и концентрацию других одновременно принимаемых АЭП), чтобы исключить возможность парадоксальной интоксикации. Если передозировка исключена, нужно провести электроэнцефалографическое исследование для подтверждения негативной динамики и определения природы новых приступов.
Если установлено, какой препарат вызвал аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется отмена этого препарата. Если новые приступы по характеру первично-генерализованные, следует заменить данный АЭП на препарат широкого спектра - вальпроаты, топирамат и/или ввести эти препараты в качестве дополнительных при политерапии. При политерапии целесообразна замена всех АЭП с подбором полностью новой схемы терапии.
Как оценивать переносимость антиэпилептической терапии?
Особенность лечения эпилепсии состоит в том, что больные должны принимать препараты регулярно, каждый день, в одно и тоже время, на протяжении многих лет (иногда, и на протяжении всей жизни). Между тем, как и все эффективные лекарственные средства, препараты для лечения эпилепсии могут вызывать побочные эффекты.
Побочные эффекты варьируют от минимального дискомфорта до серьезных или жизнеугрожающих нарушений. Возможно отрицательное действие препарата как на деятельность внутренних органов, так и на настроение, память, мышление и др. Однако, опасение, что препарат может вызвать побочные эффекты ни в коем случае не служит основанием для отказа от лечения.
Цель лечения состоит в улучшении качества жизни больного. Это становится возможным при достижении баланса между частотой приступов и побочными эффектами лечения. Цель антиэпилептической терапии — максимально возможное снижение частоты приступов в сочетании с минимальной выраженностью побочных эффектов.
В процессе лечения больного с эпилепсией врач постоянно стремится сохранить хрупкое равновесие между частотой приступов и медикаментозными осложнениями терапии на том уровне, который в наименьшей степени снижает качество жизни больного. Во многих случаях простые меры позволяют снизить выраженность побочных эффектов — например, прием препарата после еды при расстройствах, использование шампуней, стимулирующих рост волос — при выпадении волос, соблюдение диеты — при повышении веса.
Прием препаратов вместе с едой уменьшает выраженность многих побочных эффектов (особенно, расстройств и нарушений со стороны нервной системы), но не снижает эффективность лечения. Например, препарат можно принимать вместе с йогуртом или другим продуктом или запивать препарат водой.
Соблюдение следующих правил позволяет свести к минимуму побочные эффекты антиэпилептических препаратов:
- Монотерапия (начало лечения с одного препарата)
- Минимальная начальная доза
- Постепенное увеличение дозы
- Индивидуальная поддерживающая доза
- При необходимости — рациональные комбинации препаратов
Соблюдение этих правил позволяет уменьшить риск развития побочных эффектов, но следует помнить о том, что все антиконвульсанты имеют побочные эффекты, а также могут вызывать тяжелые реакции идиосинкразии (непереносимости препарата). Поэтому при проведении антиэпилептической терапии всегда необходимо оценивать соотношение между реальной пользой и возможными побочными эффектами терапии.
Перед назначением лечения необходимо обследование больного, включающего ряд лабораторных анализов (общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиограмма и др. В зависимости от того, какой препарат планирует назначить врач, могут потребоваться дополнительные методы обследования, например, коагулограмма (метод, определяющий состояние свертывающей системы крови). Обследование перед началом лечения необходимо для выявления нарушений (которые могут быть незаметными для больного не проявляться в клинической картине), которые могут значительно ухудшиться после назначения определенного препарата. Выявление некоторых из этих нарушений является противопоказанием к назначению препарата, определение других изменений указывает на то, что лечение должно проводиться с осторожностью под регулярным контролем определенных лабораторных, электрофизиологических или других показателей.
Также необходимо регулярно проводить исследования, назначенные врачом, на фоне лечения (например, общий анализ крови и мочи, исследование ферментов печени, ультразвуковое исследование печени, определение концентрации АЭП в крови и др.). Регулярное обследование позволит вовремя выявить нарушения лабораторных и физиологических показателей, требующих изменения схемы лечения или применения специальных мер.
Для чего нужно определять концентрацию антиэпилептического препарата в крови?
Какие побочные эффекты могут возникать на фоне лечения антиэпилептическими препаратами?
Побочные эффекты антиэпилептических препаратов подразделяются на реакции идиосинкразии, дозозависимые и хронические побочные эффекты. Реакции идиосинкразии — результат индивидуальной непереносимости препарата. Они развиваются вскоре после начала лечения (в первые 3 недели), часто представляют собой аллергические реакции на препарат (например, кожная сыпь), и во многих случаях их появление служит показанием к отмене препарата. Дозозависимые реакции возникают только в тех случаях, когда доза (и соответственно концентрация препарата в крови) является индивидуально слишком высокой для данного больного. Отличием побочных эффектов этого типа служит их возникновение в течение 2–4 часов после приема препарата (в это время концентрация препарата в крови достигает максимальных значений), в дальнейшем (через несколько часов) их выраженность уменьшается. Дозозависимые побочные эффекты обычно не требуют отмены препарата. В некоторых случаях они самостоятельно проходят при продолжении лечения, в других случаях помогает уменьшение дозы или переход на прием препаратов пролонгированного действия. Хронические побочные эффекты возникают при длительном приеме антиэпилептических препаратов (через несколько недель, месяцев или даже лет).
Может ли прием препаратов для лечения эпилепсии привести к ухудшению течения эпилепсии?
В некоторых случаях антиэпилептические препараты могут вызывать учащение и утяжеление приступов, а также появление новых типов приступов. Это явление называют аггравацией. Причиной аггравации нередко становится неверное определение типа приступов. Например, некоторые типы приступов похожи по внешним проявлениям, (абсансы могут напоминать фокальные приступы), но их лечение принципиально отличается. Карбамазепин эффективен при фокальных приступах, но вызывает учащение абсансов. Таким образом, ошибочное назначение карбамазепина пациенту с абсансами может привести к повышению частоты приступов.
Аггравация — достаточно редкое явление, однако возможность аггравации нужно иметь в виду в тех случаях, когда создается впечатление о том, что лечение приводит к ухудшению состояния больного. Подробно отмечайте частоту и характер приступов в дневнике приступов и сообщайте о своих наблюдениях врачу. При аггравации приступов необходимо уточнение диагноза (типа приступов и формы эпилепсии) и изменение лечения. Чаще всего аггравацию вызывают карбамазепин и фенитоин. Эти препараты, преимущественно, могут способствовать появлению или учащению абсансов и миоклонических приступов. Ламотриджин может вызывать учащение миоклонических приступов, особенно при тяжелых формах эпилепсии младенческого возраста. С другой стороны, для некоторых препаратов (например, вальпроаты), аггравация практически не свойственна.
Эпилепсия – одно из частых серьезных расстройств деятельности мозга (Зенков Л.Р., 2002). Однако люди с эпилепсией – это наиболее перспективная группа неврологических больных. Врач имеет счастливую возможность наблюдать радикальные положительные изменения в состоянии своего пациента – от состояния невозможности выйти из дома из-за внезапного возникновения приступов и изоляции от общества до полного подавления патологических признаков с возможностью реализации всех социальных функций. Через 1–2 года после достижения клинической ремиссии эпилепсии (при этом эпилептиформная активность на энцефалограмме может продолжать персистировать) пациент с эпилепсией ничем не отличается по качеству жизни от любого здорового человека.
Именно поэтому уже много лет в зарубежной литературе авторы используют аббревиатуру – PWE (people with epilepsy, или люди с эпилепсией). То есть задача врача-эпилептолога – не только добиться надежного многолетнего контроля приступов, но обеспечить его таким образом, чтобы человек с хроническим заболеванием головного мозга действительно чувствовал себя здоровым. Эта задача -непростая. Поскольку речь идет о поиске баланса между эффективностью и переносимостью антиэпилептических препаратов (АЭП).
Люди с эпилепсией - это наиболее перспективная группа неврологических пациентов.
Необходимо отметить, что есть группа некурабельных или плохо курабельных пациентов с неполным контролем приступов, практически с отсутствием реакции на лечение, с извращенным ответом на терапию. В таких случаях, несомненно, важным аспектом является подбор терапии, которая не ухудшит состояние пациента, и без того страдающего от своего заболевания. И важно помнить еще, что некурабельность - понятие относительное, существует на момент оценки состояния больного и относится к конкретной стратегии лечения (Карлов В.А., 2010).
Итак, цели лечения эпилепсии следующие.
Первая цель – это достижение ремиссии, то есть периода полного отсутствия приступов в течение 12 месяцев (Kwan Р. et al., 2010). Конечно, это не всегда удается, но поиск новых стратегий лечения должен продолжаться. Важно отметить, что в любом случае врач должен стараться скорее избавить больного от травматичных приступов с падениями, если таковые наблюдаются.
Это уже принесет облегчение пациенту и его близким. Приступы, приводящие к падению пациента, могут быть различными. И выбор терапии должен быть оперативным и включать препараты широкого спектра действия.
Следующая цель лечения эпилепсии – это удержание достигнутой ремиссии. В этот период существует риск срыва – рецидив эпилепсии, сопряженный в большинстве случаев с ятрогенными причинами, наиболее частыми из которых являются погрешности приема препаратов (низкий комплаенс) и переключения на дженерические аналоги или вообще на АЭП другой химической группы.
Далее обсудим старт лечения терапии эпилепсии после подтверждения диагноза. Именно старт терапии может вселить в па-циента уверенность или, наоборот, посеять сомнение в своем диагнозе, в правильности проводимой терапии и в лечащем враче.
Негативный опыт начала антиэпилептической терапии в виде неэффективности и даже утяжеления приступов или выраженных побочных эффектов влияет на комплаенс вплоть до полного нежелания лечиться. Именно поэтому выбор препарата должен быть тщательным, необходимо избегать назначения АЭП с узким спектром действия всем пациентам со всеми формами эпилепсии, что чаще всего продиктовано обстоятельствами организации эпилетологической помощи как в рамках медицинского учреждения, так и в регионе. Речь идет о массовом недифференцированном назначении барбитуратов, бензодиазепиновых производных и карбамазепина.
Известно, что для прогноза эффективности терапии эпилепсии наиболее значим эффект первой – стартовой терапии, при которой, по данным M. Brodie и P. Kwan (2001), ремиссия отмечается в 47% случаев. Каждая последующая смена АЭП дает меньший прирост эффективности лечения.
Прогностическое значение успеха в лечении эпилепсии имеют различные факторы, связанные с самим пациентом, связанные с врачом и организацией оказания медицинской помощи и связанные с обществом.
Таблица 1.
Факторы, влияющие на терапию эпилепсии
| Факторы, связанные с пациентом: | Факторы, связанные с врачом/медициной | Факторы, связанные с обществом |
|---|---|---|
| • Заболевание • Экономический аспект • Комплаенс | • Квалификация • Лечебно-диагностическая база • Организация помощи, включая льготное обеспечение • Организация ведения и наблюдение пациента | • Отношение общества к человеку с эпилепсией (стигматизация) |
Какой же АЭП лучший в первичной монотерапии? Не существует универсального противоэпилептического препарата, одинаково эффективного при всех эпилептических синдромах. Несомненно, выбор АЭП многокомпонентен, и у каждого пациента в идеале должен проводиться индивидуальный анализ параметров и выбираться препарат для стартовой терапии. Однако не всегда возможно, особенно на первом приеме, с уверенностью определить, например, форму эпилепсии и получить представление обо всех типах приступов у данного пациента, даже при наличии у него результатов видео-ЭЭГ мониторинга. В таких случаях необходимо выбирать АЭП с максимально широким спектром терапевтического действия, то есть недифференцированный старт в целом возможен, но особыми группами АЭП, эффективными при различных формах эпилепсии.
Например, доступен и давно применяется АЭП, эффективный при подавляющем большинстве эпилептических синдромов, – вальпроат (Wheless J.W. et al., 2007), который считается одним из основных фармакологических корректоров эпилепсии у детей и взрослых, обладающим также высоким профилем безопасности и экономической эффективностью (Guerrini R., 2006).
Дополнительными преимуществами вальпроата является отсутствие или редкость парадоксального утяжеления припадков (Зенков Л.Р., 2005, 2007). В 2009 году в России зарегистрирована новая форма вальпроата – микрогранулы с пролонгированным действием Депакин Хроносфера. Препарат полностью биоэквивалентен другим пролонгированным формам Депакина (Genton P. , 2005; Dulac O. et al., 2005). Появление лекарственной формы Депакин Хроносфера привело к улучшению показателей: эффективность (отмечается увеличение процента ремиссий), безопасность (уменьшается частота аллергических реакций и побочных желудочно-кишечных эффектов) и комплаентность (возможен однократный прием в сутки, пациенты охотно принимают препарат с едой, так как он не имеет вкуса, цвета, запаха), что отмечено и нами в клинической практике, и подтверждено результатами международных исследований.
Старт терапии эпилепсии, а также этапы повышения суточной дозировки АЭП могут быть сопряжены с парадоксальным явлением учащения приступов, их утяжеления и появления новых типов приступов – аггравацией эпилепсии. Аггравация эпилепсии – один из видов неблагоприятных побочных реакций АЭП. Потенциал аггравации приступов есть практически у любого антиэпилептического препарата (Sazgar M. et al., 2005). Процесс утяжеления эпилепсии может быть ассоциирован с формированием резистентности и ухудшениями в психической сфере у пациента. Важным является тот факт, что зачастую аггравация эпилепсии не распознается. Это связано еще и с тем, что существует так называемая ложная аггравация, связанная с недостаточной суточной дозой АЭП, провоцирующими факторами, с естественным колебанием частоты приступов в течение времени.
В случае ложной аггравации после отмены препарата частота приступов не уменьшается, а истинной – снижается. Кроме того, повторное введение АЭП и утяжеление картины эпилепсии является подтверждением ее истинной аггравации в сомнительных случаях.
Таблица 2.
Обзор доказательности данных по эффективности АЭП в качестве стартовой монотерапии при различных формах эпилепсии и типах приступов (ILAE)*
| Тип приступа / форма эпилепсии | Парциальные приступы у взрослых | Парциальные приступы у детей | Парциальные приступы у пожилых | Генерализованные приступы у взрослых | Генерализованные приступы у детей | Юношеская миоклоническая эпилепсия |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Вальпроат | да | да | да | да | да | да |
| Топирамат | да | да | да | да | да | да |
| Карбамазепин | да | да | да | да | да | нет |
| Окскарбазепин | да | да | нет | да | да | нет |
| Леветирацетам | да | нет | нет | да | нет | нет |
| Ламотриджин | да | да | да | да | нет | нет |
| Зонисамид | да | да | нет | нет | нет | нет |
| Перампанел | да | нет | нет | нет | нет | нет |
| * Glauser T. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia, 2013 Mar; 54 (3): 551–63. | ||||||
Любое ухудшение клинической картины эпилепсии (учащение или утяжеление приступов, появление новых типов приступов, эпистатус) на фоне введения нового препарата или повышения суточных дозировок должно рассматриваться врачом как возможная аггравация, особенно при применении препаратов карбамазепина. Необходимо отличать истинную аггравацию от ложной.
Факторы, которые повышают риск аггравации:
Еще в 1998 году Е. Perucca et al. предложил подразделять все случаи аггравации на две категории: парадоксальная интоксикация и селективная аггравация. Классическим примером последней является применение препаратов группы карбамазепина при эпилепсии с миоклонусом.
Парадоксальная интоксикация по сути – неспецифический процесс, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах или в политерапии, при особенностях метаболизма в организме пациента, но наиболее часто – при приеме гидантоиновых производных (в настоящее время применяются редко) и карбамазепина (Guerrini R., 1998). Выделяют две разновидности парадоксальной интоксикации: хроническая дозозависимая и острая идиосинкратическая. Важную роль также играет дозоза-висимый характер аггравации, то есть можно предполагать аггравацию, если при повышении дозы частота приступов увеличивается. Селективная аггравация связана с особенностями фармакодина-мики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают активность в отношении определенных типов приступов, с одной стороны, и, с другой стороны, способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта (Genton P. , 2000). Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ), чем при парциальных формах, и наиболее высока у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для ИГЭ характерно частое сочетание нескольких типов первично-генерализованных приступов. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для ИГЭ, эффективны некоторые АЭП (например, карбамазепин), которые в то же время вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать различные типы приступов, имеющиеся у пациента, возникающие в рамках определенной формы эпилепсии. И также важно учитывать тот факт, что пациенты не всегда знают и сообщают о наличии у них миоклонических приступов и абсансов.
В целом же карбамазепин является наиболее частым аггравантом различных форм эпилепсии, особенно идиопатических генерализованных. В связи с этим и актуально его обсуждение как препарата, часто бездумно назначаемого врачом без учета каких-либо особенностей пациента с эпилепсией. По данным P. Genton (2000), карбамазепин вызывал аггравацию приступов при юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) в 68% случаев, включая развитие статуса миоклоний. Карбамазепин может аггравировать также и фокальные формы эпилепсии. При идиопатической парциальной эпилепсии (роландической эпилепсии) аггравация при назначении карбамазепина может проявляться в виде появления негативного миоклонуса, атипичных абсансов, дроп-атак и развития электрического эпилептического статуса в фазу медленно-волнового сна (Arzimanoglou A. , 2002).
Карбамазепин может провоцировать учащения или появление фокальных (моторных) приступов при лобной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации (наибольшая опасность учащение приступов имеется, если очаг эпилептической активности располагается на медиальной поверхности лобной доли и обладает выраженным свойством вторичной билатеральной синхронизации), а также – при других формах эпилепсии и эпилептических приступах. Карбамазепин может аггравировать приступы при синдроме Леннокса – Гасто (Genton P. , 2000).
Учащение приступов - сигнал о возможной коррекции терапии.
Если установлен препарат, вызвавший аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется замена АЭП.
Кроме явления аггравации, сказаться негативно на отношении пациента к лечению эпилепсии могут побочные эффекты АЭП. Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов, которые к тому же могут появляться практически сразу, – это влияние на нервную систему. Эти явления – дозозависимые.
Дозозависимые побочные эффекты могут быть стойкими и транзиторными. В последнем случае они возникают в начале терапии или после повышения дозы. Во многих случаях транзиторные дозозависимые побочные эффекты по времени их появления в течение суток связаны с достижением пиковой (максимальной) концентрации препарата в плазме.
Например, при приеме карбамазепина нейротоксические реакции (атаксия, диплопия, головокружение, седация и др.) возникают в начале терапии или при повышении дозы препарата, а уменьшение дозы приводит к редукции этих неблагоприятных реакций у большинства пациентов. Многие исследователи отмечают, что побочные эффекты при приеме карбамазепина чаще связаны не со средним уровнем препарата в плазме, а с его колебаниями в течение дня. Нейротоксические эффекты в начале терапии возникают, как правило, через 2 часа после приема препарата, то есть приблизительно за 1-2 часа до достижения пиковой концентрации в плазме (Panayiotopoulos C.P., 2010). Это ассоциировано с тем, что пациент, если он учится или работает, ощущает более выраженные негативные влияния на нервную систему в начале рабочего дня, что значительно влияет на качество выполнения социальной функции и жизни в целом. Пациент может самостоятельно начать варьировать дозы АЭП или даже произвести самостоятельную отмену, что приводит к развитию приступов и, как следствие, к резистентности.
Известно, что практически все антиэпилептические препараты в той или иной мере могут вызывать нейропсихиатрические расстройства с большей или меньшей частотой в рамках нейроток-сических реакций. Наиболее редко нейропсихиатрические расстройства встречаются при приеме ламотриджина, вальпроатов, габапентина и лакосамида.
Они могут наблюдаться в начале терапии, а также приобретать стойкий характер. Могут иметь дозозависимый компонент. Седация чаще наблюдается при применении барбитуратов, карбамазепина. К нейротоксическим реакциям относят появление гиперкинезов, чаще – тремора, при применении любых АЭП (Panayiotopoulos C.P., 2010). Механизм, лежащий в основе этих нарушений, не известен. Гиперкинезы можно частично объяснить влиянием на ГАМК-эргические пути в подкорковых ганглиях. При приеме АЭП могут наблюдаться транзиторные и стойкие любой локализации и интенсивности парестезии, возможны и другие нарушения неврологического статуса у больных – формирование парезов, изменения рефлексов, атаксия, речевые нарушения, нарушения сексуальных функций и др. Могут возникать нарушения в аффективно-личностной сфере.
Несомненно, круг вопросов по проблеме общих подходов к лечению эпилепсии широк. В данной публикации рассмотрены некоторые опорные практические аспекты лечения эпилепсии, которые могут помочь врачу в выборе тактики лечения заболевания в соответствии с современными целями.
Читайте также:
