Эпилепсия и репродуктивная функция

Эпилептические приступы при менструальной эпилепсии часто начинаются в период полового созревания, и обычно сразу зависят от менструального цикла. При этом могут возникать практически все формы эпилепсии — от симптоматической парциальной до идиопатической генерализованной эпилепсии. Лечение больных менструальной эпилепсией зависит от ее формы. Однако полный контроль за приступами достигается только в 50%. Применяются различные гормональные и негормональные препараты.

Что можно посоветовать пациенткам с эпилепсией в отношении контрацепции?

АЭП, индуцирующие ферменты печени (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, тиагабин), повышают метаболизм оральных контрацептивов в печени, что снижает их эффективность. Часто эта проблема может быть решена путём применения контрацептивов с повышенным содержанием эстрогенов (это можно рекомендовать и принимающим топирамат). Появление кровотечений на фоне приема оральных контрацептивов может свидетельствовать об их недостаточной эффективности, при этом следует в качестве дополнительных методов контрацепции использовать барьерные методы. Однако отсутствие кровотечений не гарантирует эффективности противозачаточных препаратов.

Как эпилепсия влияет на детородную функцию?

Исследования показывают, что фертильность (возможность деторождения) у женщин с эпилепсией снижена по сравнению с общей популяцией, хотя механизмы такого эффекта зависят от многих факторов. Известно, что люди, страдающие эпилепсией, реже вступают в брак и имеют меньше детей по сравнению с общей популяцией, в особенности в случае раннего начала приступов. В нескольких исследованиях показано снижение сексуальности у пациентов, страдающих эпилепсией, особенно при височной эпилепсии.

Очевидно, гормональные, социальные и другие факторы вносят вклад в снижение фертильности у женщин, страдающих эпилепсией. При приеме фенитоина, фенобарбитала и карбамазепина возможно повышение уровня гормона пролактина, который может нарушать процесс овуляции. Наконец, при эпилепсии возможны психологические изменения и нарушение социальной адаптации, особенно, при резистентные приступах, начинающихся в раннем возрасте.
Что можно посоветовать женщине, страдающей эпилепсией, перед зачатием?

При политерапии значительно возрастает риск тератогенного действия препаратов на плод, поэтому необходимо свести к минимальному количество принимаемых препаратов, желательно – до монотерапии (приема только одного препарата). В некоторых случаях при полном контроле приступов или при сомнительном диагнозе можно отменить препараты полностью. Тем не менее, если полностью отказаться от терапии невозможно, важно знать, что риск тяжёлых врождённых пороков развития относительно низок. Чтобы свести к минимуму риск развития подобных мальформаций, рекомендуется проведение заместительной терапии препаратами фолиевой кислоты перед наступлением беременности.

Как беременность влияет на течение эпилепсии?

В некоторых случаях беременность мало влияет на течение эпилепсии, в других – улучшает контроль приступов. Однако практически в 1/3 случаев наблюдается ухудшение контроля приступов во время беременности. Это может быть связано с несколькими причинами: снижение уровня АЭП в связи с физиологическими процессами при беременности, нарушение правил приема препаратов в связи с переживаниями по поводу возможности тератогенного эффекта; и депривация сна у некоторых пациенток. В первом триместре беременности может также играть роль высокий уровень эстрогены/прогестерон.

Какие методы мониторинга должны проводиться во время беременности?

Во 2 и 3 триместрах беременности объем плазмы крови увеличивается примерно на 1/3, вследствие чего снижается концентрация АЭП при введении в организм прежней дозы. Однако гемодилюция (разведение крови жидкостью) — не единственный механизм, приводящий к снижению концентрации АЭП. Для фенитоина характерно максимальное снижение уровня в первом триместре, для карбамазепина — в 3-м. Концентрация вальпроатов также снижается, однако более плавно. В связи с указанными изменениями необходимо регулярное обследование на протяжении всей беременности, чтобы контролировать эффективность АЭТ. При хорошем контроле приступов нет необходимости в проведении каких-либо изменений в терапии. При учащении приступов рекомендуется проведение мониторинга концентрации АЭП в крови. Если возникла необходимость изменить дозу АЭП в период беременности, следует возобновить приём препарата в прежней дозе после родов.

Лечение во время беременности, рождение ребенка и период кормления грудью.

Несмотря на то, что большинство женщин, страдающих эпилепсией, нормально переносят беременность, рожают естественным путем и не подвержены изменениям частоты эпилептических приступов во время беременности, такие беременности находятся в категории риска и требуют постоянного наблюдения эпилептолога и акушера. К сожалению, у женщин, принимающих различные комбинации антиэпилептических препаратов или антиэпилептические препараты предыдущего поколения, или принимающих антиэпилептические препараты на ранней стадии беременности, повышен риск рождения ребенка с врожденными пороками.

Следовательно, необходимо планирование беременности и ведение беременности при совместном участии невролога, эпилептолога и гинеколога. Необходимо провести повторную диагностику эпилепсии и применять антиэпилептические препараты с наименьшим тератогенным эффектом. Более того, перед зачатием и после консультации с врачом необходимо начать терапию фолиевой кислотой, чтобы снизить побочные эффекты противоэпилептических препаратов в первые недели беременности. Вероятность рождения ребенка с врожденными пороками у здоровых пар составляет 2-4%, в то время как у пар, в которых женщина страдает эпилепсией, вероятность увеличивается вдвое (4-8%).

Будущим матерям также рекомендуется принимать витамин К (20 мг) на последнем месяце беременности, чтобы предотвратить геморрагические болезни у детей.

Эпилепсия может начаться в период беременности и потребует детального неврологического обследования, с целью выявления этиологического субстрата эпилептических приступов (за исключением опухоли мозга, врожденных дефектов мозга). Открытие магнитного резонанса внесло огромный вклад в возможность обследования таких пациентов.

В небольшом количестве случаев вероятность эпилептического приступа во время родов и в течение 24 часов после родов в 9 раз выше, чем вероятность эпилептического приступа в другие периоды беременности.

Антиэпилептическая терапия должна осуществляться и во время родов, так как пропуск единичной дозы антиэпилептического препарата может привести к эпилептическому приступу, что дополнительно затруднит роды.

В большинстве случаев грудное вскармливание не противопоказано. АЭП присутствуют в материнском молоке в концентрациях, зависящих от степени связывания с белками плазмы (чем сильнее препарат связывается с белками, тем меньше его находится в молоке). Приём матерью фенобарбитала и примидона иногда могут вызывать у ребёнка вялость, гипотонию и плохое сосание, вследствие чего приходится прерывать естественное вскармливание; при отмене препарата возможно появление гипервозбудимости. Гипервозбудимость и плохое сосание иногда возникают при приёме матерью этосуксимида. Женщинам, принимающим ацетазоламид и топирамат, грудное вскармливание не рекомендуется.

Какие дополнительные сведения необходимы матерям, страдающим эпилепсией, имеющим маленьких детей?

В первую очередь, необходимо соблюдать обычные меры предосторожности, например, при вероятности уронить ребенка во время приступа (в первую очередь это касается женщин, у которых возникают тонико-клонические приступы); рекомендуется кормить ребенка, сидя на мягком покрытии. Особую осторожность нужно соблюдать при купании и пеленании. При этом необходимо присутствие в комнате кого-либо, кто мог бы позаботиться о матери и ребенке в случае развития приступа.

МУЖСКАЯ РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

Практикующие врачи нередко воспринимают мужской фактор бесплодия как самостоятельное заболевание, чему способствует и то, что мужское бесплодие отдельно обозначено в Международной классификации болезней (МКБ-10). Тем не менее мужская инфертильность и субфертильность фактически

являются синдромами, которые развиваются вследствие воздействия какого-либо этиологического фактора или наличия определенного первичного заболевания. Одним из заболеваний, существенно влияющих на репродуктивную функцию мужчины, является эпилепсия. Согласно статистическим данным, эпилепсией
страдают до 3% населения, большую часть из которых составляют мужчины. Аномальное функционирование гипоталамо-гипофизарной системы при эпилептических разрядах головного мозга может вызывать эндокринные нарушения, сказывающиеся на фертильности, а выделение в семенную жидкость некоторых
антиконвульсантов и их метаболитов способно приводить к снижению подвижности сперматозоидов. Данные теоретические соображения вызывают интерес к изучению репродуктивной способности мужчин, страдающих эпилепсией.

Материал и методы. Обследовано 27 пациентов мужского пола, страдающих эпилепсией, средний возраст которых составил 31,8 лет (23–40 лет). Все отобранные для исследования пациенты состояли в браке. Пациенты были разделены на две группы. В группу I вошли 11 мужчин, у которых эпилепсия связана с инструментально подтвержденными врожденными аномалиями центральной нервной системы. В группу II вошли 16 мужчин с посттравматической эпилепсией; медиана срока, прошедшего с момента получения травмы, – 1,6 года. Также была сформирована сопоставимая по возрасту контрольная группа, в которую вошли 15 соматически и неврологически здоровых мужчин, состоящих в браке.

В ходе беседы с врачом выяснялся репродуктивный анамнез пациентов, наличие детей в семье, продолжительность периода активной половой жизни до наступления беременности. Под бесплодным браком понималась ситуация, когда в паре за один год при активной половой жизни без использования методов контрацепции не наступала беременность. Статистический анализ проводился с помощью критерия хи-квадрат.

Результаты и обсуждение. В группе I бесплодный брак в анамнезе отмечался у 7 (63,6%) пациентов, отмечена статистически значимая разница с контрольной группой (p 0,05). Нарушения фертильности являются нередкой находкой у молодых мужчин, страдающих эпилепсией. Субфертильность и инфертильность могут наблюдаться у пациентов, больных эпилепсией с детского или подросткового возраста, что может быть связано с длительной нейроэндокринной дисрегуляцией под влиянием эпилептогенного очага в головном мозге и продолжительной, нередко агрессивной, антиконвульсантной терапией. Напротив, показатели фертильности пациентов с посттравматической эпилепсией и небольшой продолжительностью заболевания, по-видимому, не отличаются от показателей основной популяции.

ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

Эпилепсия является одним из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы; согласно статистическим данным, ей страдают до 3% населения. Отмечено, что у пациентов с эпилепсией нередко наблюдается полиморфная сексуальная дисфункция. Достаточно хорошо изучена и описана репродуктивная патология у женщин, больных эпилепсией. При этом до сих пор остается малоизученным состояние сексуальной и репродуктивной функций у пациентов мужского пола, так как в этой группе подобные нарушения менее явны, чем у женщин. Одним из показателей, характеризующих мужскую половую функцию, является качество эрекции. При эпилепсии возможны различные сочетания разнородных патогенетических факторов, вызывающих в совокупности эректильную дисфункцию: это эндокринный компонент, связанный с дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарной системы при эпилептических разрядах, нейрогенный компонент, связанный с поражением центрального звена дуги эректильного рефлекса, а также побочные эффекты постоянно принимаемых антиконвульсантов. Целью работы была оценка встречаемости и патофизиологической характеристики эректильной дисфункции у пациентов, страдающих эпилепсией.

Результаты. В группе I средний балл по опроснику МИЭФ-5 составил 13,6, что соответствует умеренно выраженной эректильной дисфункции; при этом отмечена статистически значимая разница с контрольной группой (p 0,05). 11
(73,3%) пациентов из группы I отметили отсутствие выраженных утренних эрекций и слабые мастурбационные эрекции, что позволило исключить психогенную эректильную дисфункцию; все мужчины из контрольной группы и группы II отмечали сохранность утренних эрекций (p Источник

МУЖСКАЯ РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

На вопросы о влиянии эпилепсии на женское здоровье ответил доктор Joyce Liporace директор программы Женское здоровье и эпилепсия в Центре эпилепсии имени Джефферсона (Филадельфия).
Какова взаимосвязь между менструальным циклом и судорогами?

У многих женщин судороги начинаются с началом менструаций. Поэтому первые судорожные приступы у женщин часто происходят в возрасте от 123 до 13 лет и даже младше. Таким образом, судороги у женщин-эпилептиков могут быть связаны с гормональными изменениями во время менструального цикла. Этому могут быть следующие причины:

Почему синдром поликистоза яичников ( polycystic ovary syndrome - PCOS) часто сочетается с эпилепсией?
Это очень сложный вопрос. Мы знаем, что эпилепсия связана с гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью, которая связана с соотношениями мозг-яичники.

Как противоэпилептические средства влияют на эффективность оральных контрацептивов?

Многие из медикаментов применяемых для лечения судорог метаболизируются и разрушаются в печени, что приводит к нарушениям действия противозачаточных медикаментов. Некоторые из противосудорожных медикаментов (дилантин -phenytotin) и тегретол (карбамазепин) стимулируют работу печени. Поэтому все другие медикаменты, которые принимает пациент, быстрее разлагаются и действуют менее эффективно. По мнению специалистов Американской академии неврологии, женщина должна продолжать приём оральных контрацептивов, но их дозу следует повысить по крайней мере на 50 микрограммов в каждой таблетке.

Это в меньшей мере касается новых антиэпилептических средств. Учитывая то, что прогестерон профилактирует судороги, некоторые женщины могут применять его для контрацепции и добиваться лучшего контроля над эпилепсией.

Могут ли противосудорожные средства нарушать сексуальную функцию женщин?

И судороги и противосудорожные средства уменьшают сексуальное влечение и снижают удовлетворение от секса. У некоторых пациентов, которые перенесли хирургическое вмешательство по поводу эпилепсии, может отмечаться усиление сексуального влечения. И конечно, важно образовывать людей в отношении снижения их сексуальной активности и объяснять, что этот феномен связан с болезнью и последствиями лечения.

Почему у женщин с эпилепсией чаще встречается бесплодие?

Риск бесплодия увеличивается примерно вдвое. В том случае, если у женщины с бесплодием отмечается нерегулярный менструальный цикл, у них чаще могут отмечаются проблемы с фертильностью. В то же время, некоторые медикаменты для лечения бесплодия, которые индуцируют овуляцию могут сделать течение судорог тяжелее. Поэтому каждая женщина должна получить индивидуальные рекомендации.
Может ли эпилепсия вызвать осложнения при беременности?

В общем число осложнений при беременности повышает риск примерно в два раза. Это относится к таким осложнениям беременности, как мертворожденность, эклампсия, спонтанные выкидыши и даже рвота во время беременности.

Насколько чаще у женщин с эпилепсией рождаются дети с врожденными дефектами?

Ни одна женщина не гарантирована от рождения ребенка с дефектами развития Риск рождения ребенка с уродствами в здоровой популяции жителей США составляет от 2 до 3 процентов. Для женщины которая получает лечение по поводу эпилепсии, этот риск увеличивается в два раза. Повышение риска связано с приемом медикаментов и судорогами. Однако следует отметить, у 95% женщин страдающих эпилепсией рождаются здоровые дети. Цель, которую должна преследовать пациентка – добиться отсутствия судорог при минимальной дозе медикаментов. Поэтому необходимо взвешивать риск, которому подвергается не рожденный ребенок и беременная.

Какова связь между менопаузой и эпилепсией?

Доказано, что у женщин с эпилепсией раньше наступает менопауза. При среднем сроке менопаузы в США между 51-52 годами, женщины с эпилепсией и частыми судорогами перестают менструировать в среднем к 47 годам.
Характер судорог при менопаузе так же может изменяться. Некоторые женщины у которых отмечаются судороги связанные с менструальным циклом могут отмечать улучшение. В ряде случаев при наступлении менопаузы судорожный синдром усиливается. Иногда в начале менопаузы может отмечаться даже появление первых судорог.
Увеличивают ли противоэпилептические средства риск остеопороза?

Мужчины и женщины с эпилепсией подвергаются высокому риску остеопороза и остеопении – состояний вызывающих истончение костей. Обычно, здоровая женщина достигает максимальной костной массы к 25 годам, а затем ежегодно теряет 1 процент кости каждый год до наступления менопаузы. С наступлением менопаузы потеря составляет 4 – 5 процентов в год. Поэтому женщины теряют около 50 процентов массы кости в течение всей жизни. В том случае, если они принимают противоэпилептические средства, этот процесс происходит быстрее. Поэтому всем пациентам рекомендуется периодическое специальное исследование плотности костей. Превентивное лечение остеопороза должно начинаться до начала менопаузы, когда процесс потери массы костей значительно ускоряется.

ЦЕЛЬЮ исследования явилась оценка репродуктивных эндокринных функций у 148 женщин с эпилепсией в зависимости от формы эпилепсии и применяемых антиэпилептических препаратов. РЕЗУЛЬТАТЫ: У женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией была выявлена более высокая частота репродуктивных эндокринных расстройств, чем в контрольной группе. Кроме того, отмечена более высокая распространенность таких нарушений, как гиперандрогенизм, поликистозные изменения в яичниках и синдром поликистозных яичников, у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, чем у женщин с эпилепсией, принимавших другие АЭП или у женщин из контрольной группы.

Терапия препаратами вальпроевой кислоты явилась предиктором развития поликистозных изменений в яичниках или синдрома поликистозных яичников, применение вальпроатов и более молодой возраст пациенток предопределяли развитие гиперандрогенизма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Как идиопатическая генерализованная эпилепсия, так и терапия препаратами вальпроевой кислоты, ассоциируются с повышением риска репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией (эти данные были получены при проведении повторного анализа методом апостериорных сравнений в большой популяции женщин с эпилепсией). Эти проблемы наиболее актуальны у пациенток с активной эпилепсией и при необходимости в проведении антиэпилептической терапии в молодом возрасте.

ВВЕДЕНИЕ. Как у мужчин, так и у женщин, страдающих эпилепсией, репродуктивная эндокринная дисфункция и снижение фертильности встречаются чаще (с большей частотой), чем в общей популяции. Предполагается, что как само заболевание (эпилепсией), так и его лечение (применение антиэпилептических препаратов), могут изменять функцию эндокринной системы и приводить к репродуктивным нарушениям у пациентов с эпилепсией. Электрические разряды, как в межприступном периоде, так и во время генерализованных и парциальных приступов, могут изменять секрецию гормонов на уровне гипофиза и яичников, что может вызывать нарушения репродуктивной функции. Кроме того, результаты некоторых исследований позволяют предположить, что частота репродуктивных эндокринных нарушений может быть повышена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ).

Также хорошо известно, что антиэпилептические препараты (АЭП) могут изменять концентрацию половых гормонов в плазме и вносить вклад в развитие репродуктивной дисфункции у людей с эпилепсией. Предполагается, что из всех антиэпилептических препаратов вальпроевая кислота наиболее часто вызывает репродуктивные эндокринные нарушениями у женщин с эпилепсией. Такие проявления, как гиперандрогенизм, поликистозные изменения в яичниках, нарушения менструального цикла, ановуляторные циклы и синдром поликистозных яичников часто выявляются у женщин с эпилепсией, принимающих вальпроаты, и часто ассоциируются с повышением веса. Эти расстройства также часто регистрируются у женщин, получающих вальпроаты для лечения биполярных расстройств. Предполагается, что индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты изменение репродуктивной эндокринной функции может возникать в результате ингибирования превращения тестостерона в эстроген или непосредственно (прямым путем) через индукцию биосинтеза андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки theca interna) фолликулов яичников.

АЭП, индуцирующие ферменты печени, такие как карбамазепин и фенитоин, могут стимулировать синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит в результате к снижению биоактивности эстрадиола, тестостерона, и других половых стероидных гормонов. Уменьшение биоактивности половых стероидных гормонов может оказывать модулирующее влияние на репродуктивную функцию и снижать распространенность репродуктивных эндокринных нарушений, характеризующихся гиперандрогенизмом, у женщин с эпилепсией. Однако, распространенность поликистозных изменений в яичниках, синдрома поликистозных яичников, и ановуляторных циклов, зарегистрированная у женщин с эпилепсией на монотерапии карбамазепином, оказалась сходной с данным показателем, зарегистрированным в контрольной группе. Окскарбазепин - новый АЭП - представляет собой производное карбамазепина, но метаболизм препарата отличается от такового у карбамазепина, и индуцирующее действие препарата на ферменты системы цитохрома печени P450 выражено значительно меньше, чем у карбамазепина. Важно отметить, что результаты исследований на животных позволяют предположить возможность снижения фертильности на фоне терапии окскарбазепином, и нельзя исключить аналогичного действия препарата у людей.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилась оценка распространенности эндокринных нарушений репродуктивной функции у женщин с эпилепсией, а также более подробное изучение влияния типа эпилептических приступов (формы эпилепсии) и терапии различными АЭП на репродуктивные эндокринные расстройства.

МАТЕРИАЛ и МЕТОДЫ: Проводилась оценка репродуктивных эндокринных функций у 148 женщин с эпилепсией в зависимости от формы эпилепсии и применяемых антиэпилептических препаратов. При помощи метода апостериорных сравнений проведен повторный анализ данных всех исследований репродуктивных функций у женщин с эпилепсией, проведенных в Университетском госпитале города Оулу (Oulu) в Финляндии в период с 1990 по1999 годы. Для пациентов, участвовавших в нескольких исследованиях, в настоящий анализ были включены только данные, полученные в первом исследовании с участием данного больного. Проведение всех исследований было одобрено местными этическими комитетами. Все пациенты подписывали информированное согласие. Тип эпилепсии был определен в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги. В анализ было включено 148 женщин с эпилепсией в возрасте 18–40 лет, у которых наступление менархе было зарегистрировано не менее чем за четыре года до начала исследования, и продолжительность антиэпилептической терапии к моменту начала исследования была не менее 1 года. Основные критерии исключения: прием других препаратов, кроме АЭП, применение оральных контрацептивов на протяжении 3 месяцев, предшествовавших исследованию, злоупотребление алкоголем или наркотиками, беременность или лактация, объективные или субъективные симптомы других заболеваний (кроме эпилепсии). В качестве контрольной группы применялись данные, полученные у 170 здоровых женщин сходного возраста, участвующих в двух предыдущих исследованиях. РЕЗУЛЬТАТЫ: У женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией была выявлена более высокая частота репродуктивных эндокринных расстройств, чем в контрольной группе. Кроме того, отмечена более высокая распространенность таких нарушений, как гиперандрогенизм, поликистозные изменения в яичниках и синдром поликистозных яичников, у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, чем у женщин с эпилепсией, принимавших другие АЭП или у женщин из контрольной группы.

ОБСУЖДЕНИЕ. Распространенность репродуктивных эндокринных нарушений оказалась выше у женщин с эпилепсией, чем у женщин контрольной группы. Такие проявления как поликистозные изменения в яичниках, гиперандрогения и синдром поликистозных яичников чаще встречались у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ), чем у женщин с парциальными (локально-обусловленными) формами эпилепсии. Кроме того, у женщин с эпилепсией, получающих вальпроаты, была зарегистрирована более высокая распространенность гиперандрогении, поликистозных яичников, и синдрома поликистозных яичников. При проведении мультивариантного анализа было обнаружено, что терапия препаратами вальпроевой кислоты и более молодой возраст ассоциировались с повышением риска развития гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников.

Не смотря на то, что связь между эпилепсией и репродуктивными нарушениями стала известна уже давно, трудно точно установить роль эпилепсии, типа эпилептических приступов и различных АЭП в развитии этих нарушений у женщин с эпилепсией. Однако, хорошо известно, что само заболевание — эпилепсия — может оказывать влияние на эндокринную репродуктивную функцию. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что индукция темпоро-лимбических (височно-лимбических) приступов у животных может вызвать изменения, как со стороны уровня половых гормонов, так и со стороны репродуктивной функции. С другой стороны, результаты клинических исследований также показывают существование временной взаимосвязи между появлением темпоро-лимбических разрядов и изменением уровня гормонов гипофиза, а также связи между латерализацией очага эпилептической активности в височной доле и развитием некоторых репродуктивных эндокринных нарушений и сексуальных расстройств. Результаты некоторых исследований указывают на высокую распространенность репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с ИГЭ.

В соответствии с результатами текущего анализа, у женщин с ИГЭ чаще встречаются нарушения менструального цикла и гиперандрогения, чем у женщин с парциальными (локально-обусловленными) формами эпилепсии, с учетом как женщин, принимающих вальпроаты, так и не получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты. Эти данные подтверждают результаты исследования, показавшего, что ИГЭ является одним из факторов, предрасполагающих к развитию ановуляторных циклов у женщин с эпилепсией. ИГЭ может также оказывать влияние на функцию гипоталамо-гипофизарной оси, так как у женщин с ИГЭ было зарегистрировано повышение уровня фолликулостимулирующего гормона в плазме и нарушение секреции лютеинизирующего гормона.

В дополнении к влиянию ИГЭ, в настоящем исследовании также была отмечена связь между терапией вальпроатами и высокой распространенностью репродуктивных эндокринных расстройств, независимо от типа приступов. Нарушения менструального цикла, поликистозные изменения в яичниках, повышение уровня андрогенов, и синдром поликистозных яичников с высокой частотой встречались у женщин с эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, как в виде монотерапии, так и при политерапии. Кроме того, проведение регрессионного анализа показало, что терапия препаратами вальпроевой кислоты служит фактором, предрасполагающим к развитию гиперандрогении, поликистозных изменений в яичниках, или синдрома поликистозных яичников. Полученные данные соответствуют результатам предыдущих работ. Ановуляция и нарушения менструального цикла (нерегулярный менструальный цикл) часто выявляются у женщин с эпилепсией, получающих вальпроаты.

Сообщалось о связи между нарушением менструального цикла и ановуляцией на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты и гиперандрогенией. Повышение уровня андрогена в плазме было продемонстрировано в первые месяцы после начала приема вальпроатов в одном проспективном исследовании. Кроме того, добавление вальпроевой кислоты в культуру человеческих или свиных тека-клеток in vitro приводит к повышению секреции тестостерона, что служит доказательством в пользу концепции, о том, что вальпроевая кислота оказывает прямое воздействие на повышение уровня андрогена в плазме.

Текущий анализ не продемонстрировал связь между обоими факторами — ранним дебютом эпилепсии и терапией — и развитием репродуктивных эндокринных нарушений, однако при проведении многофакторного анализа молодой возраст оказался одним из факторов, предрасполагающих к развитию гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников. Ранее сообщалось о том, что вызванная приемом вальпроатов гиперандрогения может быть выявлена в периоде пубертатного развития у молодых женщин с эпилепсией, в других исследованиях также предполагается, что молодые женщины более чувствительны к влиянию вальпроатов на функцию эндокринной системы. Результаты катамнестического исследования показали, что у молодых женщин, которые прекратили прием вальпроатов, уровень андрогена в плазме в дальнейшем соответствует норме, и распространенность синдрома поликистозных яичников сходна со значением, полученным в референтной популяции. С другой стороны, при сохранении активной эпилепсии (сохранении эпилептических приступов) и продолжении приема вальпроевой кислоты во взрослом возрасте уровень тестостерона в плазме и распространенность синдрома поликистозных яичников сохраняются на высоком уровне. В соответствии с этими данными, замена препаратов вальпроевой кислоты на ламотриджин приводит к нормализации уровня тестостерона и улучшению регуляции менструального цикла, а также к снижению веса и уменьшению уровня инсулина в плазме у взрослых женщин с гиперандрогенией и нарушением менструального цикла.

Современные доказательства свидетельствуют в пользу того, что вальпроевая кислота повышает уровень тестостерона в плазме у женщин с эпилепсией. Такое повышение уровня тестостерона, вероятно, связано с прямым воздействием вальпроевой кислоты на синтез андрогена в яичниках. Повышение уровня тестостерона может в свою очередь привести к развитию гиперандрогении, ановуляции, нарушений менструального цикла и, в конечном итоге, к развитию синдрома поликистозных яичников.

Гиперандрогения и нарушения менструального цикла, вызванные приемом вальпроатов, могут ассоциироваться с ожирением и гиперинсулинемией, однако, это наблюдается не во всех случаях; и повышенный уровень андрогена выявлялся также и у худых женщин с нормальным уровнем инсулина. Не известно, предрасполагает ли гиперандрогения к развитию связанного с терапией вальпроатами повышению веса, однако, хорошо известно, что гиперинсулинемия, связанная с повышением веса, вызванного вальпроатами, может стимулировать дальнейшее повышение секреции тестостерона в яичниках, как прямым, так и непрямым путем. Кроме того, высокий уровень инсулина в плазме у тучных женщин с эпилепсией, получающих вальпроаты, приводит к снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что способствует дальнейшему повышению биоактивности тестостерона и появлению клинических симптомов, связанных с гиперандрогенией, обусловленной приемом вальпроатов.

Диагностические критерии синдрома поликистозных яичников варьируют в разных западных странах. Определение синдрома, принятое в Европе, требует сочетания двух из следующих признаков: нарушения менструального цикла (олиго - и / или ановуляция), гиперандрогения (сходные состояния исключены), и поликистозные изменения в яичниках (12 или более фолликулов); и это определение было использовано при проведении анализа в нашем исследовании. На биохимическом уровне гиперандрогения определяется как повышение общего уровня тестостерона в плазме, что является широко распространенным и принятым методом. Образцы крови для анализа были получены на 1-6 дни менструального цикла. Достаточно большой временной промежуток может способствовать вариабельности уровня гормона в плазме. Однако в большинстве случаев образцы крови для анализа были получены как у женщин с эпилепсией, так и у женщин в контрольной группе, на 3-5 день менструального цикла.

При проведении данного анализа применение оральных контрацептивов рассматривалось, как критерий исключения. Следует отметить, что гормональные контрацептивы могут применяться для лечения репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией, в результате применения оральных контрацептивов расстройства менструального цикла может сохраняться в течение 3 месяцев после отмены препарата, что может приводить к ошибкам при интерпретации полученных результатов. Однако те же критерии исключения применялись и у здоровых женщин контрольной группы. Кроме того, в предыдущих исследованиях указывалось, что эндокринные эффекты оральных контрацептивов исчезают в большей степени через 2-3 месяца после прекращения приема препарата.

Как само заболевание (эпилепсия), так и лечение препаратами вальпроевой кислоты, по-видимому, повышает риск репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией. Как правило, эти нарушения характеризуются повышением уровня андрогена в плазме, нарушением функции яичников и ассоциированными нарушениями менструального цикла, и они также могут сочетаться с высокой распространенностью поликистозных изменений в яичниках. Проявляются ли эти нарушения в структуре полностью сформированной картины синдрома поликистозныех яичников или только в качестве отдельных компонентов этого синдрома, может зависеть от нескольких факторов. Сложные взаимодействия между влиянием эпилепсии и антиэпилептической терапии приводят к изменению клинической картины, и возраст женщин с активной эпилепсией, принимающих антиэпилептические препараты, также, по-видимому, имеет важное значение. Важно принимать к сведению все эти факторы, назначая антиэпилептическую терапию молодым женщинам с активной эпилепсией. С другой стороны, обнадеживает тот факт, что эти расстройства в большинстве случаев имеют обратимый характер после отмены терапии и при условии достижения ремиссии эпилепсии.

Читайте также: