Недостаток цинка при эпилепсии

Эпилепсия – распространенное заболевание нервной системы, которое может начаться в любом возрасте. Чаще всего ему подвержены дети от года до 9 лет. Симптомы могут быть самыми разнообразными, их легко спутать с признаками других заболеваний. Поэтому, эпилепсия – это не только судорожные приступы, а судорожные припадки – не всегда свидетельство данной болезни.

Разные виды недуга требуют различных методов лечения. Улучшить состояние головного мозга и повысить эффект применения лекарственных средств способны витамины.

На какие витамины сдать анализы при эпилепсии?

Определить причины и природу эпилептического приступа помогает тщательное описание клинических проявлений, результатов осмотра невролога, а также лабораторные и инструментальные обследования

• общий анализ крови;
• биохимическое исследование крови ― позволяет определить уровень глюкозы, мочевины, креатинина, АЛТ, АСТ, кальция, калия, натрия;
• общий анализ мочи;
• дополнительное исследование спинномозговой жидкости, чтобы исключить или подтвердить нейроинфекцию.

Какие витамины можно принимать при эпилепсии?

Недостаток витаминов отрицательно сказывается на самочувствии и поведении человека.

Важными являются витамины:

• группы В (В1, В2, В5, В6, В7, В9, В12, В23);
• Е;
• С;
• D.

Витамин С назначается после долгого приема противоэпилептических препаратов, отрицательно воздействующих на печень.

Противоэпилептические препараты негативно влияют на витаминный и минеральный баланс в организме, поэтому их пополнение существенным образом улучшает состояние больного, повышает действие проводимой терапии.

Витамин Д при эпилепсии

Витамин состоит из эргокальциферола (вит. D2) и холекальциферола (вит. D3). Отвечает за регулирование обмена элементов фосфора и кальция.

Исследования показали, что недостаток этого вещества способствует снижению плотности костной ткани, вследствие чего кости ослабевают и повышается риск переломов.

Поэтому эпилептологи рекомендуют принимать добавку краткими и повторяющимися курсами. Каждому больному должна быть подобрана индивидуальная дозировка.

Витамин B6 при эпилепсии

В состав витамина входит пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин.

Применение противоэпилептических лекарств в течение долгого времени способствует развитию лекарственной гепатопатии. Поэтому медработники назначают своим пациентам витаминную терапию с включением продукции, которая содержат пиридоксин (зерновые, бобовые, морепродукты, мясо, яйцо, молочка).

Примечание: избыток В6 способен вызвать тяжелое отравление.

Витамин В1 при эпилепсии

У больных, которые мучаются припадками, снижено количество тиамина. Это может произойти вследствие принятия антиконвульсивных препаратов. Можно предположить, что именно низкое содержания тиамина вызывает приступы эпилепсии.

Врачи рекомендуют: суточная норма приема тиамина должна соответствовать 50-100 мг.

Витамины при эпилепсии у взрослых

Приступы связаны с недостатком микро- и макроэлементов.

• Дефицит витаминов В1 и В6 может спровоцировать судорожный приступ или пиридоксиновые судороги.
• Уменьшить частоту приступов, особенно при височной эпилепсии, способен вит. Е (токоферол).
• Фолиевая кислота в комплексе с другими препаратами должна применяться под строгим контролем врача, поскольку после приступа ее количество в мозге снижается. Избыток этого нутриента имеет элиптогенное действие (частота припадков возрастает)
• На фоне употребления противоэпилептических лекарств, повышающих деятельность ферментов печени, часто можно наблюдать дефицит витамина D.
• Актуальным для эпилептиков остается употребление витаминов Е и С. Их регулярный прием в качестве профилактических средств эффективно действует на организм и предотвращает развитие судорог.

Витамины для детей при эпилепсии

Витамины очень нужны детскому организму, они укрепляют и поддерживают иммунитет. Их нехватка или избыток может нарушить нормальную жизнедеятельность больных эпилепсией. Прием должен строго контролироваться лечащим врачом. Детям необходимы те же витаминные комплексы, что и взрослым, но в гораздо меньших количествах

Витамины при эпилепсии, а также природные фитонутриенты и антиоксиданты могут улучшить состояние головного мозга и повысить эффективность стандартных лекарственных средств при эпилепсии.

Наиболее значимые витамины при эпилепсии

Длительный приём противоэпилептических средств отрицательно влияет на витаминный и минеральный статус. Их восполнение существенно улучшает состояние пациентов, повышает эффективность проводимой терапии.

Уровень витамина D при эпилепсии снижен (Menon and Harinarayan, 2010; Shellhaas and Joshi, 2010; Pack, 2004; Valsamis, 2006; Mintzer, 2006). Это происходит потому, что многие противоэпилептические средства повышают активность ферментов в печени, которые разрушают витамин D. Недостаток этого витамина увеличивает риск развития остеопороза. Поэтому для пациентов с эпилепсией необходим дополнительный приём препаратов кальция и витамина D (Fong, 2011).

Лайф Малти Фактор – многокомпонентная витаминно-минеральная коллоидная фитоформула, которая содержит в том числе и витамин D.

В составе Лайф Малти Фактора содержится комплекс витаминов и минералов в сочетании с экстрактами растений – носителей и проводников витаминов и минералов к клеткам организма.

Лайф Малти Фактор выпускается в виде коллоидного раствора, обеспечивающего биодоступность до 98% и гарантированное усвоение целебных компонентов клетками организма.

Противоэпилептические препараты уменьшают уровни витаминов группы В, в том числе фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂ (Sener, 2006; Linnebank, 2011). Эти витамины необходимы для контроля обмена веществ в организме, и при их низком уровне отмечаются вялость, усталость, бледность. При низком уровне витаминов группы В повышается уровень гомоцистеина, что является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (Sener, 2006; Kurul, 2007; Apeland, 2001), что отмечается у людей с эпилепсией. Кроме того, некоторые исследования показали, что повышенный уровень гомоцистеина может способствовать развитию нечувствительности к противоэпилептическим препаратам (Diaz-Arrastia, 2000). При эпилепсии желателен регулярный контроль уровней фолиевой кислоты, витамина В₁₂ и гомоцистеина и восполнение дефицита витаминов с помощью биодобавок, чтобы снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые формы эпилепсии непосредственно связаны с недостатками витамина B₆. Это так называемые пиридоксин-зависимые судороги, лечатся они только посредством высоких доз витамина B₆ (Asadi-Pooya, 2005). Низкий уровень витамина B₆ также связан с общей тяжестью состояния. Даже у пациентов без пиридоксин-зависимых судорог недостаточный уровень витамина В₆ снижает порог чувствительности и повышает риск возникновения приступов (Gaby, 2007).

Ментал Комфорт - источник витаминов группы В в сочетании с целебными растениями

Ментал Комфорт - коллоидная фитоформула от компании ЭД Медицин, в которой витамины группы В находятся в сочетании с фитонутриентами, успокаивающими нервную систему и снижающими судорожную готовность.

Ментал Комфорт выпускается в виде коллоидного раствора высочайшей биодоступности (до 98%), гарантирующей проникновение полезных при эпилепсии витаминов и фитонутриентов к клеткам головного мозга.

Ментал Комфорт безопасен, не содержит потенициально опасных компонентов (наиболее распространенных аллергенов, ГМО, НАНО).

Антиоксиданты, такие как витамин Е , витамин С и селен, защищают от повреждения энергетические станции клеток митохондрии, снижают свободнорадикальное повреждение нейронов, что облегчает состояние при эпилепсии (Tamai, 1988; Zaidi, 2004; Savaskan, 2003; Yamamoto, 2002; Ogunmekan, 1979; 1989; 1985). Эксперименты на животных показали, что альфа-токоферол способен предотвратить несколько типов судорожных припадков (Levy, 1990; 1992).Также установлено, что при эпилепсии наблюдается низкий уровень витамина Е, что может быть и следствием приёма противоэпилептических препаратов (Higashi, 1980).

Магний помогает поддерживать связи между нейронами. Было установлено, что приём магния благоприятно влияет на электроэнцефалограмму мозга и тяжесть приступов у животных. Кроме того, дефицит магния связан с риском развития судорожных приступов (Oladipo, 2007; Nuytten, 1991; Borges, 1978). В организме магний блокирует потоки кальция при возникновении электромагнитного потенциала в нервных клетках, что снижает электромагнитную активность в мозге и риск судорожного приступа, по типу лекарственных препаратов-блокаторов кальциевых каналов (Touyz, 1991). Кроме того, уровень магния резко снижен при идиопатической эпилепсии (Gupta, 1994).

Также часто при эпилепсии снижен уровень тиамина, марганца и биотина (Gaby, 2007).

Мелатонин играет важную роль в головном мозге, в частности регулирует цикл сон-бодрствование. Он также оказывает успокаивающее действие на нервные клетки, снижая активность глутаминовой (возбуждающей) системы и активируя сигналы, связанные с гамма-аминомаляными рецепторами (тормозящими) (Banach, 2011). Мелатонин широко используется в качестве средства для сна, а также для восстановления биоритмов. Эксперименты на животных показали, что мелатонин предупреждает эпилептические припадки (Lima, 2011; Costa-Latufo, 2002). Есть данные, что мелатонин повышает эффективность лечения эпилепсии, особенно в случаях низкой чувствительности к проводимой терапии (Banach, 2011). Благодаря широкому спектру оздоровительного воздействия и хорошей переносимости препаратов мелатонина, он является перспективным средством для улучшения контроля над эпилепсией (Fauteck, 1999).

Надёжным источником фито-мелатонина являются Ночной восстанавливающий BIA-гель и коллоидная фитоформула Слип Контрол от Компании ЭД Медицин.

Природный фито-мелатонин получен из комбинации целебных растений (горчица чёрная и белая, овёс посевной), эффективный и безопасный и по своим свойствам полностью идентичен собственному мелатонину человека.

Слип Контрол обеспечивает высокую биодоступность (до 98%) фито-мелатонина, быстрый и выраженный эффект.

Ночной восстанавливающий BIA-гель при нанесении на кожу обеспечивает проникновение фито-мелатонина через кожный барьер, создание в глубоких слоях кожи депо, из которого затем он будет постепенно и длительно высвобождаться в кровоток, обеспечивая пролонгированное оздоравливающее воздействие на организм, в том числе снижение судорожной готовности при эпилепсии.

Полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты играют важную роль в поддержании здоровья центральной нервной системы. Исследования на животных показали, что омега-3 и некоторые омега-6 жирные кислоты могут регулировать возбудимость нервных клеток (Blondeau, 2002; Таhа, 2010). Это дополнительно подтверждается тем фактом, что у детей на кетогенной диете более высокие уровни жирных кислот в спинномозговой жидкости, что, вероятно, и объясняет возможность подобной диеты предупреждать судороги (Xu, 2008; Auvin, 2011).

Клинические испытания у взрослых дали смешанные результаты. В одном из исследований 57 эпилептических пациентов получали омега-3 жирные кислоты. Судорожная активность снижалась на протяжении шести недель приёма жирных кислот, хотя эффект был временным и после прекращения приёма постепенно исчезал (Yuen, 2005).

Рандомизированное слепое контролируемое исследование не обнаружило, что омега-3 жирные кислоты снижают риск судорожных припадков по сравнению с плацебо (при этом пациенты не знали, что применяют – омега-3 или плацебо), но был получен противосудорожный эффект в открытом исследовании, когда пациенты знали, что применяли именно омега-3, а не плацебо (Bromfeld, 2008). В настоящий момент в Национальном институте здравоохранения проводится обширное исследование эффектов омега-3 на состояние сердца у эпилептиков (ClinicalTrials.gov).

Надёжный источник омега-3 жирных кислот – коллоидная фитоформула АнгиΩмега Комплекс.

АнгиΩмега Комплекс – многокомпонентное средство, в котором омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты усилены природными нутриентами поликосанолом и олеуропеином и комплексом противовоспалительных омега-9 и омега-6 жирных кислот.

АнгиΩмега Комплекс выпускается в виде коллоидного раствора, который обеспечивает высочайшую биодоступность (до 98%) и гарантированное усвоение ингредиентов, выпускается по фармакопейному стандарту cGMP, исключены потенциально опасные компоненты (наиболее распространённые аллергены, ГМО и НАНО).

ТЕРАПИЯ АУТИЗМА

By Ward Dean, MD

Судорожные приступы: нутрицевтический подход.

Уорд Дин, доктор медицины.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), являющаяся одним из основных ингибурующих нейротранзмиттеров головного мозга, имеет тенденцию к снижению у страдающих эпилепсией крыс (1) и людей (2). Пациентки с преэклампсией (токсикоз на позднем сроке беременности) , предрасположенные к судорогами, также имеют пониженный уровень ГАМК (3). Уровень ГАМК в мозге зависит от содержания цинка и витамина В6. Цинк участвует в поддержании уровня концентрации пиридоксаль-фосфата через активацию пиридоксалькиназы. Пиридоксалькиназа играет важную роль в декарбоксилации, и недостаток этого фермента приведёт к снижению уровня ГАМК в мзге. Следовательно, недостаточность цинка может привести к возникновению судорог через снижение концентрации ГАМК в мозге и снижение судорожного порога. К сожалению, измерение уровня пиридоксаль фосфата в плазме крови само по себе не отражает с достаточной точностью содержание В6 в организме пациента, реальный уровень его содержания в тканях. (3)

У некоторых пациентов, страдающих от судорог, концентрация глютамата в мозге выше нормы, а во время судорог этот уровень может повысится до потенциально нейротоксичного. Таким образом, повышение уровня глютамата в мозге может вызывать судороги, а также привести к гибели клеток. (2) Важное значение имеет соотношение концентраций глютамата, ГАМК и пиридоксаль-5-фосфата. Иллюстрацией этого может служить случай мальчика 2 лет 9 месяцев, страдающего от судорог, в спинномозговой жидкости которого уровень глютамата был в 200 раз выше нормы! Когда он начал принимать витамин В6 в дозе 5 мг/кг массы тела в день (350 мг), его ЭЭГ нормализовалась и судороги прекратились, но спинномозговой глютамат всё ещё был в 10 раз выше нормы. При повышении дневной дозы В6 до 10мг/кг массы тела (700 мг), уровень глютаминовой кислоты пришёл в норму. Эти результаты показывают, что оптимальной дозой В6 является та, которая нормализует уровень глютамата, а не та, с помощью которой нам удаётся прекратить судороги. (4)

Доктор Стивен Ласли (1) обнаружил, что в мозге крыс, которые генетически предрасположены к судорогам, снижен уровень таурина и повышен уровень аспартата. Поэтому я полагаю, что ключевой частью диеты при судорожном расстройстве должно быть исключение аспартама. Также может помочь приём таурина в дозе 1-3 граммма в день.

В дополнение к витамину В6 магний и диметилглицин тоже нередко имели результатом быстрое, порой буквально на следующий день после приёма, появление речи у не говоривших в прошлом детей. Магний, витамин В6 и диметилглицин имеют противосудорожные свойства и могут быть эффективными в тех случаях, когда противосудорожные лекарстава не справляются с ситуацией. (5)

Существуют сведения о том, что дефицит ещё одного витамина комплекса В, а именно В1, также может привести к эпилептическим судорогам. (6)

Витамин Е помогает в случае сложных парциальных припадков, которые часто не поддаются лекарственной терапии, к тому же его приём необходим для компенсации его дефицита в организме пациента, к которому приводит приём противосудорожных преператов. Доктор Шелдон Леви (7,8) считает, что витамин Е хотя и не является противосудорожным или противоэпилептическим агентом, может быть полезной частью противосудорожной терапии как сопутсвующий препарат, компенсирующий витаминную недостаточность, вызванную антиконвульсантами.

Карнитин — это аминокислота, которая выводится из организма в больших количествах при принятии противосудорожных препаратов на основе вальпориевой кислоты (Депакот) или Тегретол (карбомазепин). Депакот является очень эффективным противоэпилептическим препаратом, но использование его ограничено из-за риска гепато-токсичности, которая, в свою очередь, возможно, является следствием выведения карнитина. Карнитин переносит длинноцепочные жирные кислоты в митохондрии. Вальпориевая кислота приводит к сокращению уровня свободного карнитина. Карнитин поступает в организм с продуктами питания, а так же синтезируется эндогенно из лизина. Его главная роль в обмене веществ — транспортировать 12-20-карбоновые длинноцепочные жирные кислоты в митохондрии, где они катабализируются в ацетил-СоА главным образом для синтеза цитрата и производных ацетоуксусной кислоты. Карнитин также принимает участие в разнообразных реакциях переацилирования жирных и органических кислот, когда ациловые остатки ацетил-СоА-эфиров трансформируются для синтеза карнитина.

В терапевтических целях карнитин используют для следующих целей: скорректировать абсолютную или относительную недостаточность карнитина; усилить процесс окисления жирных кислот; принять ациловые остатки в митохондриях и вывести их; повысить уровни свободного неэстерифицированного коэнзима А и таким образом повысить значение соотношения межклеточного свободного СоА к ацил-СоА, важного регулятора активации/деактивации фермента (9). Карнитин эффективен в снижении гипераммониемии, связанной с приёмом препаратов вальпориевой кислоты.(10) Рекомендуемые дозы для возмещения карнитина: 50-100 мг/кг/день для ребёнка и 1-3 г в день, разделённых на 2-3 дозы для взрослого (11).

Во многих случаях эпилепсии существует связь с целиакией и цребральным кальцинозом. Безглютеновая диета, являющаяся основной терапией при целиакии, часто приводит к снижению частоты приступов, особенно если диета начата с небольшим промежутком во времени после первого приступа. Эффективность БГ диеты при эпилепсии находится в обратной зависимости к продолжительности эпилепсии до введения диеты и к возрасту начала диеты. (12). Во всех случаях эпилепсии необходимо проверить пациента на целиакию и церебральный кальциноз.

Доктор А. Вентура сообщает о двух пациентках с затылочной эпилепсией (с фокальными приступами) 5 и 23 лет, которые также страдали от церебрального кальциноза. Обе не показывали улучшения на традиционной антиэпилептической терапии (13). У обеих пациенток были также диагностированы целиакия и недостаточность фолиевой кислоты. Известно, что приём антиэпилептических препаратов может вызывать фолиевую недостаточнось. Обеим пациенткам была предписана БГ диета и фолиева кислота (доза не указана). Это привело к полной нормализации ЭЭГ и прекращению приступов у пятилетней пациентки. У 23-летней пациетки ЭЭГ существенно улучшилась и снизилась частота приступов. В течение нескольких месяцев уровни фолиевой кислоты достигли нормы. Эти сведения позволяют предположить, что существует связь между дефицитом фолиевой кислоты в организме и неврологическими заболеваниями, в частности, эпилепсией. Доктор Вентура считает, что возникающие нарушения слизистой оболочки кишечника при целиакии может привести к фолиевой недостаточности, которая в свою очередь провоцирует судороги.(13).

Не имеется сведений о причинно-следственной связи между церебральным кальцинозом и судорогами, однако можно рассмотреть хелирование с помощью ЭДТА (этилендиаминуксусной кислоты). ЭДТА-хелирование — это, вероятнее всего, самая эффективная терапия при метастатическом кальцинозе в любой ткани. Неизвестно, поможет ли решение проблемы церебрального кальциноза снижению частоты судорог, но совершенно точно, что это не повредит.

Судорожные приступы могу быть также результатом недостаточности глютатионпероксидазы, которая, в свою очередь, может происходить от дефицита биодоступного селена. (15). У ряда детей наблюдалось снижение частоты приступов и улучшение ЭЭГ после 2-х недель приёма селена. Селен играет важную роль в образовании глютатионпероксидазы, что может помочь в защите нейронов от свободных радикалов и опасности перекисного окисления. Дефицит селена в мозговой ткани пациентов, страдающих от эпилепсии, может быть важным запускающим фактором для судорожных приступов, не поддающихся лечению, и для последующего поражения нейронов. (16).

Недавно я услышал от коллеги историю пациентки с неподдающимися лечению множественными ежедневными развёрнутыми припадками, которыми она страдала более 50 лет. Из-за частоты приступов она не могла посещать школу, поэтому она неграмотная. Когда она начала принимать прегненолон, её приступы прекратились почти полностью, т.е. частота снизилась от нескольких в день до менее одного в месяц. Она не перестаёт повторять, что прегненолон вернул ей жизнь. Хотя это всего лишь сообщение об одном беспрецедентном случае, не подтверждённое исследованиями, представляется, что прегненолон стоит пробовать. Я рекомендую начинать с 10 мг каждое утро в течение месяца, повышая дозу до 30 мг, затем до 100 мг с месячными интервалами.

Кава-кава (перец опьяняющий), который является, по моему мнению, прекурсором ныне запрещённого гаммагидроксибутирата (GHB), традиционно употребляется как противосудорожное средство. Её можно рассмотреть как биодобавку, учитывая также её седативные и миорелаксивные свойства. (20, 21, 22).

Магний: 500 – 1000 мг/день
Селен: 100 – 200 мг/день
Таурин: 1-3 г/день
L-карнитин: 1-3 г/день
ГАМК: 500-1000 мг/день
Комплекс витаминов В, особенно:
В1: 50-100 мг/день
В6: 200 – 500 мг/день
Фолиевая кислота: 400 – 1000 мкг/день
Витамин Е: 400 – 800 МЕ/день
Диметилглицин: 50 – 200 мг/день
Прегненолон: 100 – 500 мг/день
Кава-кава: 200 – 800 мг/день.

Цинк является незаменимым биологически активным минералом и необходим для выполнения важных физиологических функций организма. Еще в 19 веке заметили, что дефицит цинка в питании приводит к проблемам в здоровье людей (гипогонадизм, карликовый рост). В последние два десятилетия получены данные, проливающие свет на участие ионов цинка во многих молекулярных и клеточных процессах. Этот микроэлемент присутствует в большинстве органов и тканей. В человеческом теле его содержится приблизительно 2–3 грамма, при этом ежедневная потребность составляет 10–20 мг. Цинк освобождается из пищи во время пищеварения в виде свободных ионов, которые всасываются в кровь, связываются с альбумином плазмы и разносятся по всему организму. Самая высокая концентрация этого элемента находится в мышцах и костях. Большие количества цинка присутствуют в почках, печени, сетчатке, мозге, поджелудочной и предстательной железах; они необходимы для образования клеточных элементов крови [цит. по 17, 33, 35]. Цинк обладает антиоксидантными и антивоспалительными свойствами; входит в состав жизненно важных гормонов, ферментов, биологических мембран и рецепторов. От цинка зависят процессы роста и дифференцировки клеток, метаболизм нуклеиновых кислот. Ионы цинка участвуют в механизмах регуляции экспрессии генов через особые транскрипционные факторы, которые способны связываться с участками в молекуле ДНК со специфической последовательностью [6]. Настоящий обзор посвящен изучению роли цинка в функционировании нервной системы.

Роль цинка в развитии нервной системы и во взрослом нейрогенезе

Цинк необходим для нормального развития мозга. Входя в состав фермента ДНК-полимеразы, он участвует в синтезе ДНК в клетках. Показано, что дефицит цинка в питании взрослых крыс приводит к 50 % снижению пролиферации нейрональных предшественников по сравнению с контролем. После получения животными адекватных количеств цинка уровень нейрогенеза восстанавливается через 2 недели [34]. Баланс цинка важен для формирования нейрональной трубки и дифференцировки стволовых клеток. Значительное уменьшение пролиферирующих нейрональных прекурсоров обнаружено у мышей с нокаутом генов транспортеров свободного цинка [37]. В экспериментах с удалением свободного цинка путем хелатирования в ранний неонатальный период наблюдается снижение апоптоза избыточного количества предшественников нервных клеток [7, 31].

Цинк также регулирует все стадии взрослого нейрогенеза: клеточную пролиферацию, выживание стволовых клеток и их дифференцировку. Вновь рожденные клетки, происходящие из стволовых клеток боковых желудочков мозга, мигрируют в обонятельную луковицу и встраиваются в существующие нейрональные сети в качестве тормозных интернейронов. Нейробласты из субгранулярного слоя зубчатой фасции мигрируют в гранулярный слой, дифференцируются в зрелые нейроны и проецируют свои аксоны, как и в онтогенезе, к полю СА3 гиппокампа [11, 26]. Длительный дефицит цинка в питании приводит к снижению взрослого нейрогенеза и увеличению апоптоза новорожденных нейронов. Предполагается, что апоптоз при недостатке цинка связан с генерацией митохондриями реактивных форм кислорода [9, 16].

Гомеостаз цинка в нервной системе

Цинк поступает в мозг из плазмы крови и распределяется в экстраклеточной и цереброспинальной жидкости. Концентрация цинка во взрослом мозге регулируется гемато-энцефалическим барьером и достигает 200 µM. При этом его внутриклеточное содержание в 1000 раз выше, чем экстраклеточное, что указывает на энергозависимый транспорт цинка в нейроны и глиальные клетки [33]. Нарушение гомеостаза приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний и других неврологических патологий [10, 32]. Цинк в мозге присутствует в двух формах: во-первых, он является ключевым структурным компонентом большого числа белков и кофактором ферментов, во-вторых, свободные ионы (Zn2+) концентрируются внутри синаптических пузырьков, главным образом в глутаматергических терминалях. В виде цинксодержащих металлопротеинов существует более 80 % общего мозгового пула цинка и только около 20 % являются свободными ионами, которые выявляются с помощью гистохимической сульфид-серебряной реакции по Тимму [27, 33, 35].

Гомеостаз цинка в клетках обеспечивают два типа мембранных транспортеров, которые реципрокно отвечают на дефицит и избыток этого микроэлемента в клетках. Известно 10 транспортеров, которые осуществляют вход цинка внутрь клеток (семейство белков ZnT), и 15 транспортеров, выполняющих противоположную функцию (семейство белков Zip). Оба типа транспортеров проявляют высокую тканевую специфичность [25]. Один член семейства белков ZnT, а именно ZnT3, играет особенно важную роль в аккумуляции свободного цинка в синаптических пузырьках, содержащих глутамат [23]. В регуляцию транспорта, хранения и трансфера цинка к различным ферментам и транскрипционным факторам вовлечены белки металлотионины. Это семейство белков не только имеет большое химическое сродство к этому микроэлементу, но и обладает протекторными свойствами к окислительному стрессу. При накоплении избыточных количеств активных форм кислорода металлотионины освобождают ионы цинка и, наоборот, при уменьшении концентрации свободных радикалов в клетке они их секвестируют [12].

Цинкергичные нейроны мозга

Цинкергичными нейронами называют нейроны, которые содержат слабо связанный, гистохимически определяемый цинк в синаптических пузырьках своих пресинаптических терминалей [14]. Этот микроэлемент аккумулируется в везикулах благодаря присутствию специального молекулярного насоса – транспортера ZnT3, который локализуется на везикулярной мембране [23]. Большинство цинксодержащих нейронов являются глутаматергичными, однако не все глутаматергичные нервные клетки содержат цинк. Нейроны, содержащие одновременно глутамат и цинк, представляют собой специальный класс клеток, выделяемый некоторыми исследователями в отдельный глуцинергический фенотип [4, 15]. Цинкергические нейроны присутствуют во всем конечном мозге; особенно много их в гиппокампе, коре, амигдале и обонятельной луковице [19]. В значительно меньшей степени везикулярный цинк выявляется в нейронах спинного мозга и мозжечка, которые в качестве нейротрансмиттеров используют глицин или гамма-аминомасляную кислоту [38]. Цинк в нейронах транспортируется антероградно и ретроградно с помощью аксонального транспорта. В патологических условиях свободный цинк может аккумулироваться в ядрах, цитоплазме и дендритах нейронов, что приводит к их повреждению [22, 32, 33].

Наиболее высокие количества везикулярного цинка обнаружены в гигантских терминалях аксонов гранулярных нейронов зубчатой фасции. Эти цинксодержащие терминали устанавливают синаптические контакты с дендритами пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа. Область расположения аксонов гранулярных клеток и их синапсов ярко окрашивается при обработке срезов сульфид-серебряным или флюоресцентным красителем. Концентрация цинка в синаптических пузырьках гигантских бутонов достигает 300-350 µМ [14, 15, 36].

Функциональное значение везикулярного цинка

Анализ литературы, посвященной изу чению разных аспектов активности цинка в ЦНС, показывает, что наиболее загадочным является эндогенный везикулярный пул ионов цинка. Колокализация цинка и глутамата в синаптических пузырьках предполагает, что цинк вовлечен в функционирование глутаматергических синапсов. Как и глутамат, цинк обнаруживается в малых светлых везикулах, которые распределены по терминали равномерно, на разных расстояниях от активной зоны. Синаптические бутоны, хранящие ионы цинка, устанавливают асимметричные синаптические контакты с дендритными шипиками. Многочисленными экспериментами показано, что освобождение цинка из везикул в синаптическую щель происходит одновременно с глутаматом при деполяризации нейронов и является кальций-зависимым процессом [15].

Существует три синаптических компартмента, где цинк может оказывать влияние на глутаматергическую нейропередачу: везикулы, синаптическая щель и постсинаптический нейрон. Предполагалось, что цинк может участвовать в накоплении глутамата в везикулах или снижать скорость его освобождения, уменьшая кинетику процесса диссоциации комплекса глутамата с цинком. Однако оказалось, что уменьшение количества цинка в синаптических пузырьках при пищевой депривации или связывание эндогенного цинка посредством хелатирования не влияют на единичные ответы цинксодержащих синапсов [15]. В то же время у мышей с нокаутом транспортера цинка в пузырьки наблюдается ухудшение образования и консолидации пространственной памяти. Этот процесс сопровождается редуцированием экспрессии NMDA-рецепторов [8].

Из синаптической щели цинк частично захватывается обратно аксональной терминалью с помощью специальных транпортеров, а другая часть входит в постсинаптический нейрон через AMPA и каинатные глутаматные рецепторы, а также через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Физиологическая стимуляция цинксодержащих аксональных систем усиливает транслокацию ионов цинка из пресинаптической терминали в постсинаптический нейрон. В постсинаптическом нейроне ионы цинка регулируют активность ионных каналов и сигнальных путей, связанных с нейропластичностью. Для исследования этих эффектов использовано много экспериментальных парадигм: in vitro переживающие срезы, дефицитные диеты, генные мутации, хелатирование и аппликация ионов цинка [24, 29, 30, 33]. Уникально высокая концентрация цинка в гигантских синапсах гиппокамповой формации делает их удобной системой для изучения роли синаптически освобождаемого цинка [21, 29, 36]. На системе мшистых волокон гиппокампа показано, что освобождение везикулярного цинка влияет на индукцию долговременной потенциации, которая лежит в основе обучения и памяти. При этом цинк усиливает пресинаптическую, NMDA-независимую форму потенциации и маскирует индукцию постсинаптической потенциации [13]. Предполагается, что цинк, освобожденный из терминали в синаптическую щель после высокочастотной стимуляции мшистого волокна, снова входит в пресинаптический компартмент, активирует рецептор тирозинкиназы и запускает цепь молекулярных реакций, которые стимулируют выход глутамата [21, 30, 36].

Существует множество чувствительных к цинку белков, локализованных вне глутаматергических синаптических контактов. Большое сродство к цинку имеют рецепторы тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты, а именно ГАМК(А)-рецепторы. Ионы цинка уменьшают тормозный эффект, передаваемый через них, однако степень такого воздействия сильно зависит от удаленности тормозных синапсов от мест секреции цинка. В особом положении находятся мшистые волокна гиппокампа, которые помимо глутамата содержат ГАМК и цинк. Более того, показано, что ГАМК(А)-рецепторы присутствуют в синаптичекой щели гигантских синапсов и модулируются эндогенным цинком [28]. Дополнительно к модуляторным эффектам цинка на рецепторы нейротрансмиттеров появились доказательства о том, что в мозге имеются специальные рецепторы для ионов цинка. Они сопряжены с G-белками и действуют как сенсоры экстраклеточной концентрации цинка [20].

Нейротоксичность цинка

В здоровом мозге гомеостатические механизмы предотвращают накопление токсических концентраций цинка. В физиологических концентрациях этот микроэлемент проявляет нейропротекторную активность, предотвращая повышение экстраклеточной концентрации нейромедиатора глутамата и гибель постсинаптических нейронов от перевозбуждения [2]. Однако в патологических условиях, например, при ишемии, травмах ЦНС, деменции и судорожной активности, происходит аккумуляция значительных количеств цинка в мозге, который вызывает токсические повреждения и гибель нейронов [10, 32]. Происхождение цинка, который влияет на возбудимость нейронов и вызывает клеточную смерть, не известно. Одна возможность заключается в том, что он выделяется из цинксодержащих терминалей в экстраклеточное пространство во время усиленной нейропередачи и входит в постсинаптические нейроны. Другая возможность аккумуляции свободного цинка в соме нейронов – высвобождение ионов из протеинов, содержащих цинк, и выход из внутриклеточных органелл, депонирующих ионы цинка [1, 15, 24].

Многочисленными исследованиями показано вовлечение синаптически освобождаемого цинка в патогенез болезни Альцгеймера. В экспериментальных работах и на биопсийном материале, взятом от больных пациентов, обнаружено, что цинк в экстраклеточном пространстве взаимодействует с бета-амилоидом и запускает процесс формирования нейрофиламентозных сенильных бляшек в мозге. Однако не ясно, является ли цинк-индуцированная преципитация бета-амилоида нейропротекторным или деструктивным процессом для мозга [5, 18]. Изучение роли ионов цинка при эпилепсии также выявило двойственные, про- и антиконвульсивные эффекты на судорожную активность. Предполагается, что конечный эффект ионов цинка зависит от их концентрации и нейрохимической специфики нервных клеток [3, 10].

Заключение

Значение цинка в жизнедеятельности млекопитающих животных и человека известно давно. В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению роли этого микроэлемента в функционировании центральной нервной системы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ионы цинка регулируют многие процессы в мозге, начиная с нейрогенеза и развития до нейродегенерации и патогенеза болезней. С помощью гистохимических и генно-транскрипционных методов обнаружены специальные глуцинергические нейроны, содержащие два разных пула ионов цинка – свободный и связанный с металлотионинами. Гомеостаз этого микроэлемента лежит в основе нормальной работы нервных клеток и функциональных сетей. Получены существенные данные об особенностях синаптической передачи в нейрональных системах гиппокамповой формации и амигдалы, которые характеризуются высоким содержанием цинка. Вместе с тем, анализ литературы показывает, что цинкергическая сигнализация в мозге еще таит много загадок, понимание которых будет способствовать разработке подходов для предупреждения и лечения многих неврологических болезней.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 12-04-00812).

Рецензенты: