Агонист дофаминовых рецепторов для лечения паркинсонизма

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.

Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.

Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.

К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС , относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.

Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ . Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС . Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др. Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.

Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле. Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС . Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов. Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).

Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D₁, D₂ и D₃ подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.

Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин). Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.

Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.

В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.

Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики). Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены. Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1–2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности. Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) восполняют дофаминергический дефицит при болезни Паркинсона, обеспечивая стимуляцию дофаминовых рецепторов в головном мозге. Препараты данной группы имеют преимущества по сравнению с препаратами леводопы, но могут служить причиной возникновения некоторых нежелательных явлений. В статье представлен обзор фармакологических свойств основных неэрголиновых АДР, рассмотрены преимущества и особенности применения лекарственных форм длительного высвобождения, побочные эффекты фармакотерапии АДР. Приведены результаты собственного исследования, в котором сопоставляется частота побочных эффектов прамипексола немедленного и длительного высвобождения.

Неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) широко используются при лечении болезни Паркинсона (БП). Благодаря химическим свойствам они напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы, воспроизводя эффект дофамина. АДР позволяют отсрочить начало приема препаратов леводопы, а также уменьшить выраженность моторных флуктуаций. Тем не менее применение этой группы препаратов связано со специфическими побочными эффектами, которые могут значительно влиять на качество жизни пациентов с БП. Некоторые из АДР несут значительные риски для пожилых лиц, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, когнитивные расстройства, психотические нарушения. При назначении АДР необходимо учитывать фармакокинетические и фармакодинамические аспекты терапии.

Для повышения сниженной дофаминергической активности при БП АДР применяются с 1971 г. Сначала они использовались в качестве дополнения к леводопе, однако позже было установлено, что на ранних стадиях БП АДР обладают сопоставимым по эффективности с леводопой эффектом [1–4]. Кроме того, их раннее назначение снижает риск возникновения моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. На развернутых стадиях БП АДР уменьшают моторные флуктуации и позволяют сократить суточную дозу леводопы [5, 6]. Некоторые АДР не только эффективно контролируют основные симптомы БП, в том числе тремор, но и уменьшают выраженность депрессии и тревоги, которые часто сопутствуют БП.

Дофаминовые рецепторы представлены во многих тканях организма, преимущественно в головном мозге. Были выделены две группы дофаминовых рецепторов, которые принадлежат группе белковых рецепторов G. К D₁-подобным рецепторам относятся рецепторы D₁ и D₅, D₂-подобные рецепторы включают D₂-, D₃- и D₄-рецепторы. Дофаминергические связи задействованы в большом количестве физиологических функций, включая когнитивные функции, продуцирование чувств удовольствия, ощущения награды, формирование зависимости, осуществление мелкой моторики, модуляцию нейроэндокринных путей и обучение. Двигательная активность преимущественно контролируется D₁-, D₂- и D₃-рецепторами. D₁- и D₂-рецепторы имеют решающее значение для процессов обучения и механизмов памяти, которые опосредуются префронтальной корой, а также доминируют в системе вознаграждения и подкрепляющих путей (в меньшей степени в этом процессе задействованы D₃-рецепторы). D₂-рецепторы задействованы в регуляции психической деятельности и поведения. D₃-рецепторы, расположенные в лимбической части головного мозга, принимают участие в процессах формирования зависимости. Стимуляция D₄-рецепторов играет роль в развитии склонности к употреблению стимуляторов.

Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D₂-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Их роль выполняют D₂- и D₃-рецепторы. Предполагается, что с активацией именно этих рецепторов связан нейропротективный эффект АДР. Функция D₄- и D₅-рецепторов остается неизвестной. Некоторые из АДР повышают умственную работоспособность, память, внимание за счет избирательного взаимодействия с D₂- и D₃-рецепторами мезолимбической системы и уменьшения разрушения дофамина в лобной коре [7].

Дофаминергические связи играют важную роль во взаимодействии вне центральной системы. D₂-рецепторы в гипофизе регулируют секрецию пролактина. Они также представлены в клубочках, клубочковой зоне коры надпочечников, почечных канальцах и постганглионарных симпатических нервных окончаниях. D₁-подобные рецепторы содержатся в юкстагломерулярном аппарате и почечных канальцах. Таким образом, дофамин участвует в почечных и сердечно-сосудистых процессах, таких как увеличение сократимости миокарда и сердечного выброса [8].

Неэрголиновые АДР

Основные характеристики неэрголиновых АДР представлены в табл. 1. Неэрголиновые АДР могут назначаться перорально (прамипексол, пирибедил, ропинирол), трансдермально (ротиготин) или подкожно (апоморфин). Не так давно были разработаны пероральные АДР длительного действия, благодаря чему стал возможным прием один раз в сутки. Эти препараты поддерживают более стабильную концентрацию лекарственного средства в плазме, тем самым сводя к минимуму моторные флуктуации.

Пирибедил

Стимулирует D₃-подтип D₂-рецепторов, блокирует пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, способствуя усилению норадренергической передачи [9]. Стимуляция D₃-подтипа D₂-рецепторов в лимбической системе сопряжена с антидепрессивным эффектом АДР. Пирибедил, будучи антагонистом альфа-2-адренорецепторов, улучшает норадренергическую передачу в коре, лимбической системе и голубом пятне. Кроме того, посредством повышения активности норадренергической системы пирибедил стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что может положительно влиять на позу и походку, а также на когнитивные функции у больных БП.

Ропинирол

Связывается с периферическими и центральными рецепторами, имеет максимальное сродство к D₃-подтипу рецепторов. Препарат немедленного высвобождения быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме через один-два часа. Биодоступность составляет 50%. Метаболизируется в печени цитохромом P450. Ципрофлоксацин, флувоксамин и высокие дозы эстрогенов повышают концентрацию ропинирола в плазме, в то время как употребление табака, напротив, ее уменьшает [10]. Препарат в форме замедленного высвобождения под воздействием кишечных ферментов становится желатинообразным, что делает возможным медленное равномерное высвобождение и поглощение лекарственного средства в течение 24 часов, независимо от приема пищи. Биодоступность препарата с длительным высвобождением составляет около 50%. Фармакокинетика линейна. Период достижения максимальной концентрации – от шести до десяти часов. Сравнительные исследования показали, что более стабильная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается на фоне приема препарата в форме длительного действия по сравнению с аналогичной дозой препарата в форме немедленного высвобождения, который принимается три раза в день [10].

Ротиготин

Имеет низкую молекулярную массу и является высоко жирорастворимым, что позволяет ему проникать через роговой слой кожи. Препарат представляет собой силиконовую клейкую форму с алюминизированным полиэфирным пленочным покрытием. Лекарственное средство высвобождается постоянно и пропорционально площади поверхности пластыря. Ротиготин имеет высокое сродство к D₃-рецепторам, стимулирует 5НТ1А-серотониновые и адренергические рецепторы [11]. Трансдермальная абсорбция составляет в среднем 46,1 ± 10,6% от общего содержания пластыря. При условии, что пластырь меняется ежедневно, концентрация в плазме остается стабильной. Ротиготин метаболизируется в печени цитохромом P450, его метаболиты выводятся с мочой [11].

Неэрголиновый агонист, взаимодействующий с D₂- и D₃-рецепторами, в основном применяется в виде подкожных инъекций или подкожных инфузий для купирования эпизодов выключения.

Прамипексол

Прамипексол (Мирапекс) является мощным агонистом D₂-рецепторов с максимальным сродством к подтипу D₃-рецепторов. Прамипексол немедленного высвобождения быстро всасывается и достигает максимальной концентрации через один-два часа после введения или позже, если принят вместе с пищей. Биодоступность составляет около 90%. Прамипексол характеризуется линейной фармакокинетикой, низкой связывающей способностью с белками плазмы ( 18 F-dopa9) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 2-бета-карбометокси-3-бета-(4-йодофенил)тропаном (бета-CIT) [21]. Позитронно-эмиссионная томография с использованием 18 F-dopa обеспечивает оценку способности сохранившихся нигростриарных нейронов захватывать ДОФА-декарбоксилазу и сохранять производные дофамина в нервных окончаниях. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с использованием бета-CIT оценивает количество транспортеров дофамина в оставшихся окончаниях дофаминовых нейронов. Длительное исследование продемонстрировало корреляцию между степенью снижения маркеров и тяжестью двигательных расстройств при БП [22]. В исследовании CALM-PD-CIT оценивалось уменьшение транспортера дофамина у больных БП, первоначально получавших монотерапию прамипексолом или леводопой. Было показано, что скорость уменьшения поглощения бета-CIT в полосатом теле была значительно меньше у тех пациентов, которые принимали прамипексол, по сравнению с группой больных, получавших леводопу [21].

Побочные эффекты

Наиболее характерными побочными эффектами всех АДР являются тошнота, рвота, диспепсия, постуральная гипотензия, сердечные аритмии, а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, нарушений сна и приступов дневной сонливости (табл. 6). Психотические расстройства наблюдаются чаще в пожилом и старческом возрасте при наличии выраженных когнитивных нарушений, поэтому таким больным АДР следует назначать с осторожностью, в меньших терапевтических дозах и с более длительным периодом титрования суточной дозировки. В последние годы обсуждаются возможные побочные эффекты агонистов в виде развития патологических влечений (игромании, шопингомании, гиперсексуальности).

Выраженность побочных эффектов АДР зависит от режима лечения, типа используемых лекарственных препаратов (или их комбинации) и индивидуальной психофизиологической и генетической конституции [18].

Переход с одного АДР на другой

Несмотря на то что, по данным контролируемых клинических испытаний, фармакотерапевтическая эффективность и профиль побочных эффектов разных АДР приблизительно одинаковы, некоторые исследования показали, что эффективность агонистов может отличаться. В этой связи иногда возникает необходимость перевода больного с одного агониста на другой.

Замена АДР проводится при развитии нежелательных явлений, снижении эффекта терапии, а также в случае необходимости коррекции специфических немоторных симптомов (депрессии, ортостатической гипотензии, нарушений сна, синдрома беспокойных ног и др.).

Переход может происходить постепенно, в течение одной – двух недель методом снижения дозы одного препарата вплоть до полной его отмены с последующим введением нового агониста и наращиванием его дозы. Именно этот способ ретитрации распространен в повседневной практике. Однако при его применении неизбежно некоторое ухудшение симптомов паркинсонизма.

Второй способ – перевод больного с одного на другой агонист сразу (на следующий день) в эквивалентной дозе без периода ретитрации. По результатам некоторых немногочисленных исследований, этот способ перевода также безопасен [23]. К тому же он не сопровождается временным нарастанием двигательных симптомов. В одном открытом клиническом исследовании изучалась безопасность быстрого способа перевода (на следующий день) на прамипексол 227 пациентов с БП, получавших или бромокриптин, или перголид, или ропинирол в комбинации с леводопой [24]. После перевода у всех пациентов с БП отмечалось улучшение показателей унифицированной шкалы оценки проявлений болезни Паркинсона (United Parkinson’s Disease Rating Scale) на 26–30%, причем удалось незначительно уменьшить суточную дозу леводопы.

Наконец, третий способ – снижение дозы текущего АДР с постепенным введением и повышением дозы нового агониста. При этом способе два агониста принимаются вместе в течение двух недель, и далее первый агонист вытесняется вторым. В крупном исследовании (n = 1202) H. Reichmann и соавт. установили, что независимо от способов перевода больных БП с других агонистов на прамипексол во всех случаях отмечалось улучшение состояния больных [25].

К преимуществам АДР нового поколения по сравнению с препаратами леводопы можно отнести следующие свойства:

непосредственное стимулирование дофаминовых рецепторов;
отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер;
длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию дофаминовых рецепторов, что снижает риск развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий;
отсутствие окислительного метаболизма АДР, что в свою очередь не приводит к образованию свободных гидроксильных радикалов, которые могут ускорять апоптоз нейронов;
возможный нейропротективный эффект;
наличие форм с немедленным и постепенным высвобождением.

Существуют значительные различия между АДР в продолжительности периода полувыведения в плазме крови, их связывания с норадренергическими и серотонинергическими рецепторами. Проводилось только одно прямое сравнительное исследование эффективности АДР, где сопоставлялось влияние прамипексола и ропинирола на нейропсихологический профиль пациентов с БП. В этом исследовании прамипексол приводил к значительному регрессу показателей шкалы апатии [26].

Хотя применение нескольких АДР одновременно не рассматривается в литературе, иногда могут быть полезными некоторые комбинации, такие как вводящийся подкожно апоморфин, трансдермальный пластырь ротиготин и один из пероральных АДР [27].

Замена одного АДР на другой возможна и безопасна, хотя в первые дни могут возникать побочные эффекты. Следствием резкого прекращения приема АДР может стать синдром отмены. Временное прекращение приема любого АДР, особенно прамипексола, может приводить к возникновению апатии.

Перспективным представляется прямое сравнительное исследование эффективности различных АДР, а также дальнейшее изучение нейропротективных свойств АДР в клинической практике, их влияния на аффективные и когнитивные нарушения при БП. Кроме того, интерес представляет изучение динамики лекарственных дискинезий различного типа на фоне приема прамипексола постепенного высвобождения.

Отсутствие двойных слепых контролируемых сравнительных исследований АДР затрудняет выявление специфических свойств этого класса препаратов. Некоторые данные позволяют предполагать определенные различия клинического эффекта АДР у больных БП.

Для сравнительной оценки фармакотерапевтической эффективности различных АДР, частоты побочных эффектов терапии, а также выявления возможных преимуществ пролонгированных форм АДР необходимо провести контролируемые сравнительные исследования с участием большого количества пациентов с БП.

Побочные эффекты леводопы обусловлены избытком дофамина. При назначении карбидопы/леводопы, даже в небольших дозах, могут развиться симптомы со стороны желудка и кишечника. Для предотвращения этих нежелательных явлений рекомендуется принимать карбидопу/леводопу после еды или дополнительно к этому препарату применять карбидопу (ингибитор периферической декарбоксилазы). При длительном приеме комбинированного средства нарушения деятельности ЖКТ исчезают.

Еще одним побочным эффектом леводопы могут быть психические расстройства, особенно выраженные у больных умеренной или тяжелой формой БП. Наблюдаются психозы, бредовые идеи, изменения сексуального поведения и ажитация. Иногда больные рассказывают о ярких зрительных галлюцинациях, обычно в виде образов людей или животных. На ранних этапах этих нарушений пациенты склонны скрывать свои проблемы, но со временем галлюцинации усиливаются и иногда приобретают пугающий характер, что вынуждает обратиться за помощью.

Психические расстройства обычно зависят от дозировок принимаемых препаратов и исчезают после прекращения их приема. Однако в редких случаях нарушения могут прогрессировать даже после окончания лечения противопаркинсоническими средствами. В литературе описаны единичные наблюдения усиления роста меланомы на фоне приема препаратов это группы. Таким образом, леводопу следует применять с осторожностью у больных со злокачественными новообразованиями этого типа.

Агонисты рецепторов дофамина — это средства, которые непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы. Два препарата этой группы — бромокриптин и перголид разрешены к применению в США, еще ряд средств проходит клиническую апробацию. Существует несколько разновидностей дофаминергических рецепторов. Бромокриптин и перголид воздействуют на различные типы этих рецепторов, однако клиническое значение этого феномена изучено недостаточно. Исследования показывают, что разные больные по-разному реагируют на эти препараты.

- Агонисты дофаминовых рецепторов уменьшают выраженность всех основных симптомов БП. Некоторые специалисты назначают препараты этой группы изолированно для лечения впервые выявленного паркинсонизма, но чаще их применяют в комбинации с леводопой. Период полувыведения агонистов дофаминовых рецепторов в плазме значительно дольше, чем период полувыведения леводопы, и поэтому у больных редко наблюдаются эпизоды истощения эффекта разовой дозы леводопы. Чтобы уменьшить вероятность желудочно-кишечных расстройств, дозу агонистов дофаминовых рецепторов наращивают очень постепенно, в течение двух — трех недель, до достижения терапевтического уровня. Терапевтические дозы бромокриптина и перголида указаны в таблице.

Перголид приблизительно в 10 раз сильнее бромокриптина из расчета на один миллиграмм вещества.

- Побочные эффекты агонистов рецепторов дофамина в целом не отличаются от дофаминергических эффектов, которые подробно обсуждались в нашей статье. Больные часто жалуются на нарушение функции желудочно-кишечного тракта, несмотря на то, что дозу препарата увеличивают очень медленно. В таких случаях рекомендуется еще более осторожное увеличение дозы или дополнительное назначение прометазина (пипольфена, дипразина). Иногда наблюдаются психические нарушения, описанные в нашей статье. Бромокриптин и перголид в некоторых случаях вызывают заложенность носа, также как и перголид. При приеме перголида изредка отмечается отечность нижних конечностей.

Хирургическое лечение болезни Паркинсона имеет ограниченное значение с 1960-х годов — начала использования препаратов леводопы в лечении БП. Однако несколько исследований последних лет подчеркивают положительный эффект стереотаксической паллидотомии или таламотомии в лечении некоторых групп больных. В будущем предстоит разработка четких показаний к назначению и выбору метода хирургического лечения больных паркинсонизмом.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Нодель Марина Романовна

Ротиготин новый неэрготаминовый агонист дофаминовых рецепторов (АДР), выпускается в форме трансдермальной транспортной системы. Представлен обзор клинической эффективности и переносимости трансдермального пластыря ротиготина при болезни Паркинсона (БП). Обсуждаются результаты клинических исследований ротиготина при ранних и поздних стадиях БП. Связанные с препаратом нежелательные явления (НЯ) включают типичные для АДР побочные реакции, которые обычно имеют легкую или умеренную степень выраженности. Наиболее частое НЯ -местные реакции, в большинстве случаев легко или умеренно выраженные. Трансдермальный пластырь ротиготин , применяемый 1 раз в день, эффективен в виде монотерапии ранней стадии БП, а также в комбинации с леводопой при поздних стадиях болезни и неадекватном утреннем контроле двигательных проявлений, несмотря на антипаркинсоническое лечение.

The efficacy of the dopamine agonist Rotigotine in the treatment of Parkinson''s disease

Rotigotine is a new, non-ergot dopamine receptor agonist (DRA) formulated as a transdermal drug delivery system. This article reviews the clinical efficacy and tolerability of Rotigotine transdermal patch in Parkinson's disease (PD) and discusses the results of clinical trials of Rotigotine in earlyand late-stage PD. The Rotigotine transdermal patch is efficacious in the treatment of PD. Drug-related adverse events (AEs) include side effects typical for DRA, which are generally mild or moderate in intensity. The most common AEs are local reactions that are mild or moderate. Once-daily administration of the rotigotine transdermal patch is effective in the treatment of patients with early-stage PD as monotherapy and in combination with levodopa in late-stage PD and in inadequate morning motor control despite antiparkinsonian treatment.

Эффективность агониста дофаминовых рецепторов ротиготина в лечении болезни Паркинсона

Ротиготин — новый неэрготаминовый агонист дофаминовых рецепторов (АДР), выпускается в форме трансдермальной транспортной системы. Представлен обзор клинической эффективности и переносимости трансдермального пластыря ротиготина при болезни Паркинсона (БП). Обсуждаются результаты клинических исследований ротиготина при ранних и поздних стадиях БП. Связанные с препаратом нежелательные явления (НЯ) включают типичные для АДР побочные реакции, которые обычно имеют легкую или умеренную степень выраженности. Наиболее частое НЯ —местные реакции, в большинстве случаев легко или умеренно выраженные. Трансдермальный пластырь ротиготин, применяемый 1 раз в день, эффективен в виде монотерапии ранней стадии БП, а также в комбинации с леводопой при поздних стадиях болезни и неадекватном утреннем контроле двигательных проявлений, несмотря на антипаркинсоническое лечение.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ротиготин, трансдермальный пластырь,

терапия, комплаентность, флюктуации, дискинезии.

The efficacy of the dopamine agonist Rotigotine in the treatment of Parkinson's disease

Department of Nervous System Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

Rotigotine is a new, non-ergot dopamine receptor agonist (DRA) formulated as a transdermal drug delivery system. This article reviews the clinical efficacy and tolerability of Rotigotine transdermal patch in Parkinson's disease (PD) and discusses the results of clinical trials of Rotigotine in early- and late-stage PD. The Rotigotine transdermal patch is efficacious in the treatment of PD. Drug-related adverse events (AEs) include side effects typical for DRA, which are generally mild or moderate in intensity. The most common AEs are local reactions that are mild or moderate. Once-daily administration of the rotigotine transdermal patch is effective in the treatment of patients with early-stage PD as monotherapy and in combination with levodopa in late-stage PD and in inadequate morning motor control despite

Key words: Parkinson's disease, levodopa, dopamine receptor agonists, rotigotine, transdermal patch, therapy, compliance, fluctuations,

Один из ведущих патогенетических факторов появления флюктуаций и дискинезий — короткий период полу-жизни леводопы в плазме крови (около 60—90 мин). Как из-

вестно, после прохождения через гематоэнцефалический барьер леводопа под действием ДОФА-декарбоксилазы ме-таболизируется в дофамин, который накапливается в везикулах пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов. Постепенное уменьшение их количества по мере прогрессирования заболевания приводит к нарушению поддержания запаса дофамина и тесной зависимости его уровня в стриатуме от поступления леводопы, т. е. от колебаний концентрации препарата в плазме крови. Появлению множественных пиков концентрации леводопы в плазме способствуют также факторы, нарушающие абсорбцию препарата: замедление моторики желудка вследствие БП и/или приема леводопы после еды, конкурирующее влияние аминокислот пищи, плохая растворимость стандартных препаратов лево-допы. В результате нерегулярного поступления леводопы в

стриатум дофаминовые рецепторы подвергаются кратковременной и интенсивной стимуляции дофамином, преобразованным из леводопы. В экспериментальных работах было показано, что следствием данного пульсирующего режима стимуляции рецепторов являются изменения паттерна импульсации нейронов базальных ганглиев, способствующие формированию флюктуаций и дискинезий [6, 7].

Таким образом, обеспечение режима постоянной стимуляции дофаминергических рецепторов — это главная стратегия профилактики и коррекции двигательных осложнений. В противоположность стандартным короткодействующим препаратам длительные внутривенные инфузии или внутрикишечные введения леводопы сводят к минимуму колебания концентрации препарата в плазме крови, значимо уменьшают флюктуации и дискинезии [6, 8].

Установлено, что на фоне приема агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) с длительным периодом полувыве-дения в плазме крови снижается риск развития флюктуаций и дискинезий по сравнению с назначением леводопы [9]. Коррекции флюктуаций, помимо АДР, способствуют также препараты, уменьшающие катаболизм леводопы, — ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноамино-ксидазы (МАО).

Для коррекции симптомов развернутых и особенно поздних стадий БП обычно требуется назначение двух, а иногда и более противопаркинсонических препаратов. При этом пациенты с БП плохо соблюдают режим лечения, особенно при сложных схемах терапии. Так, у 50% пациентов с БП зафиксирован пропуск по крайней мере 1 дозы препаратов в течение недели, а у 20% больных — 3 доз и более. С позиций улучшения качества жизни и повышения комплаент-ности более целесообразен режим лечения с однократным введением препаратов [10]. Решению данной проблемы способствует, в частности, внедрение в клиническую практику АДР с замедленным высвобождением.

Другим перспективным подходом к терапии симптомов БП, обеспечивающим простоту применения лекарственных средств, их длительный равномерный эффект, отсутствие зависимости биодоступности и эффективности от моторики желудочно-кишечного тракта, приема пищи, а в поздних стадиях и от нарушений глотания, является применение препаратов в форме трансдермальной системы, способствующей постепенному и равномерному всасыванию лекарственного вещества в течение суток. К новым лекарственным формам, внедренным в настоящее время в клиническую практику для лечения БП, относится ротиготин.

Ротиготин принадлежит к АДР — разнородной по химическому составу группе препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов. Поскольку препарат является неэрготаминовым производным, при его назначении отсутствует риск развития сосудистого спазма, эритромелалгии, плеврита, легочного или забрюшинного фиброза и других побочных эффектов эрготамина.

Препарат является агонистом всех подтипов (Dl—D5) дофаминовых рецепторов стриатума с преимущественным аффинитетом к Dз- и в меньшей степени к D2- и Dl- подтипам. По селективности в отношении стимуляции основных подтипов D-рецепторов ротиготин близок к дофамину. Ротиготин также действует как антагонист а 2-адренергических рецепторов и агонист серотонинергических 5-НТ1А-рецепторов.

Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии влияния ротиготина на метаболизм дофамина, однако отмечено его взаимодействие с транспортерами дофамина, что способствует снижению обратного захвата медиатора [10]. Возможно, снижение обратного захвата дофамина дополнительно усиливает терапевтический эффект препарата.

В экспериментах на животных подкожное продолжительное введение препарата уменьшало частоту проявлений 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП)-ин-дуцированного паркинсонизма по сравнению с индифферентным веществом [11] .

Доза препарата пропорциональна размеру пластыря: 2 мг/24 ч — 10 см2, 4 мг/24 ч — 20 см2, 6 мг/24 ч — 30 см2, 8 мг/24 ч — 40 см2. Биодоступность ротиготина составляет около 37% и может варьировать, в частности, в зависимости от локализации аппликации пластыря. Однако зависимость клинического эффекта препарата от колебаний биодоступности требует дальнейших уточнений. Снижению биодоступности, а следовательно, и эффективности препарата может способствовать кристаллизация ротиготина внутри пластыря, отмеченная при нарушении температурного режима хранения [10].

Особенности фармакокинетики препарата — поддержание стабильной концентрации ротиготина в течение суток — способствовали статистически значимому уменьшению частоты ночных симптомов БП и улучшению качества сна. Об этом свидетельствует снижение суммарной оценки по шкале нарушений сна при БП (PDDS) на 4,3 балла у пациентов в исследовании CLEOPATRA [17]. Возможность уменьшения частоты нарушений сна при БП на фоне применения ротиготина также была показана в открытом исследовании N. Giladi и соавт. [18]. Установлено, что в основе клинически значимого положительного влияния ротиго-тина на показатели ночного сна, вероятно, прежде всего, лежат коррекция двигательных нарушений, от которых зависит его качество (ночная и утренняя акинезия, дистония, крампи), а также уменьшение выраженности никтурии.

Ротиготин может назначаться в комбинации с другими дофаминергическими средствами. Однако традиционно не рекомендуется терапия двумя препаратами одной группы, например АДР, из-за повышенного риска нежелательных явлений (НЯ). Исследована возможность одномоментного перевода пациентов с перорального приема АДР в невысоких или умеренных суточных дозах (ропи-нирол 6 мес) зафиксированы высокие показатели комплаентности (более 95%) у пациентов как с ранними, так и с развернутыми стадиями БП. Анкетный опрос показал, что 82% пациентов предпочитают пластырь стандартной таблети-рованной форме из-за простоты и однократности применения [23].

Перспективность использования ротиготина при БП обусловлена неоспоримыми достоинствами трансдермаль-ной лекарственной формы — возможностью поддержания стабильной концентрации препарата в крови, а следовательно, и более физиологичного режима стимуляции дофаминовых рецепторов. С позиций постоянной дофаминергической стимуляции применение препаратов с длительным эффек-

Таким образом, потенциальные возможности ротиготина в отношении профилактики развития и увеличения тяжести имеющихся двигательных нарушений в далеко зашедших стадиях БП нуждаются в дальнейшем изучении. С учетом доказательной базы симптоматического эффекта ротиготин может быть рекомендован в качестве монотерапии на начальных этапах БП либо в комбинации с препаратами леводопы и другими дофаминергическими средствами в развернутых стадиях для коррекции двигательных флюктуаций. Благодаря продолжительной дофаминергической стимуляции на фоне применения ротиготина уменьшается тяжесть ночных и утренних симптомов БП, а следовательно, клинически значимо улучшаются качество ночного сна и самочувствие пациентов в утренние часы.

Несомненным преимуществом терапии ротиготином является возможность его эффективного применения у пациентов с низкой комплаентностью, а также у больных, повседневная деятельность которых затрудняет соблюдение регулярного приема лекарств.

1. Артемьев ДВ, Голубев ВЛ, Яхно НН. Болезнь Паркинсона. В кн.: Болезни нервной системы. Под. ред. Яхно НН. Москва: Медицина; 2005; 2. С. 76-96.

[Artem'ev DV, Golubev VL, Yakhno NN. Bolezn' Parkinsona. V kn.: Bolezni nervnoy sis-temy. Pod. red. Yakhno NN. Moscow: Meditsina; 2005;2. Р. 76-96.]

2. Голубев ВЛ. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы.

В кн.: Избранные лекции по неврологии. Под ред. Голубева ВЛ. Москва: Эйдос Медиа; 2006. С. 395-421.

[Golubev VL. Lechenie bolezni Parkinsona: reshennye i nereshennye voprosy. V kn.: Izbrannye lektsii po nevrologii. Pod red. Golubeva VL. Moskva: Eydos Media; 2006. Р. 395-421.]

4. Шток ВН, Федорова НВ. Болезнь Паркинсона. В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Под ред. Штока ВН и соавт. Москва: MЕДпресс-информ; 2002. С. 94-122. [Shtok VN, Fedorova NV. Bolezn' Parkinsona. V kn.: Ekstrapiramidnye rasstroystva. Pod red. Shtoka VN i soavt. Moscow: MEDpress-inform; 2002. S. 94-122.]

5. Ahlskog J, Muenter M. Frequency of kvodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord. 2001;16(3):448-58. DOI: 10.1002%2Fmds.1090.

6. Brotchie J, Lee J, Venderova K. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease.

J Neural Transm. 2005;112(3):359-91. DOI: 10.1007%2Fs00702-004-0251-7. Epub 2004 Dec 22.

7. Olanow CW. The scientific basis for the current treatment of Parkinson’s disease. Ann Rev Med. 2004;55:41-60. DOI: 10.1146%2Fannurev.med.55.091902.104422.

8. Stocchi F, Vacca L, Ruggieri S, Olanow SW. Intermittent vs continuous levodopa administration in patient with advanced PaTkinson’s disease: a clinical and pharmacokinetic study. Arch. Neural. 2005;62(6):905-10.

9. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinsons disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284(15):1931-8.

10. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine trans-dermal deliver for the treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(4):677—91. DOI: 10.1517/14656560902746041.

11. Rose S, Scheller DKA, Bredenbach A et al. Plasma level of rotigotine and the reversal of motor deficits in MPTP-treated primates.

Behav Pharmacol. 2007;18(2):155—60. DOI: 10.1097%2FFBP.0b013e3280ebb400.

12. The Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinsons disease. Arch Neurol. 2003;60(12):1721—8.

13. Watts RL, Jankovic J, Waters C et al. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinsons disease. Neurology. 2007;68(4):272—6. DOI: 10.1212%2F01.wnl.0000252355.79284. 22 Epub 2007 Jan 3.

14. Poewe WH, Rascol O, Giladi N et al. Longterm experience with rotigotine transdermal patch. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl 2):322.

15. Metman VL, Gillespie M, Farmer C et al. Continuous transdermal dopaminrtgic stimulation in advanced Parkinson’s disease. Clin. Neuropharmacol. 2001;24(3):163—9.

16. Lewitt PA, Lyons KE, Pahwa R; SP 650 Study Group. Advanced Parkinson’s disease

treated with rotigotine transdermal system: PREFER study. Neurology. 2007;68(16):1262—7.

17. Poewe WH, Rascol O, Quinn N et al.

On behalf of the SP515 Investigators. Efficaсy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, double-dummy, randomized controlled trial. Lancet Neurol. 2007;6(6):513—20.

18. Giladi N, Badenhorst F, Boroojerdi B. Effects of rotigotine transdermal patch on early morning and night time motor function in patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2007;14(Suppl 1):67.

19. Lewitt PA, Boroojerdi B, Macmahon D

et al. Overnight switch from oral dopaminergic agonists to transdermal ritigitine patch in subjects with Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol. 2007;30(5):256—65.

20. Perez-Lloret S, Reya MV, Rattia PL,

Rascol O. Rotigotine transdermal patch for thetreatment of Parkinson’s Disease. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):81—95.

Epub 2012 Feb 9.

21. Giladi N, Boroojerdi B, Korczyn AD et al. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson’s disease: a randomized, doubleblind, controlled study versus placebo and ropinirole. Mov Disord 2007;22(16):2398—404. DOI: 10.1002%2Fmds.21741.

22. Brodsky MA, Godbold J, Roth T,

Olanow CW. Sleepiness in Parkinson's disease: a controlled study. Mov Disord. 2003;18(6):668—72. DOI: 10.1002%2Fmds.10429.

23. Giladi N, Badenhorst F, Boroojerdi B. Patients preference for rotigotine transdermal patch for treatment of Parkinson’s disease. Results of a single-arm, prospective, multinational trial. Eur J Neurol. 2007;14(Suppl 1):67.

Читайте также:

Агонист дофаминовых рецепторов для лечения паркинсонизма

Описание

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Нодель Марина Романовна

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Нодель Марина Романовна

The efficacy of the dopamine agonist Rotigotine in the treatment of Parkinson''s disease