Антидепрессанты при невропатических болях

Антидепрессанты в лечении хронических болевых синдромов

• Обзоры
• Головные боли
• Мигрень
• Боли в спине
• Нейрогенные боли
• Абдоминальные боли
• Лицевые боли

• Этика боли

С.С. Павленко. Областной противоболевой центр. Новосибирск

I. Представление об острой, хронической и патологической боли. Патофизиологические и клинические особенности хронической боли. Основные виды хронических болевых синдромов. Нейрохимия хронической боли.

Обычно, острая боль представляет собой симптом какой-либо внезапно возникшей патологии или повреждения тканей. Острую боль можно назвать физиологической, поскольку она выполняет определённую защитную функцию и, сигнализируя о развитии патологических процессов в тканях, способствует развитию в организме адаптационных комплексных реакций. Лечение острой боли обычно направлено на устранение причины, вызвавшей эту боль, либо на минимизацию её алгогенного действия (блокады).
Хроническая или рецидивирующая боль имеет многокомпонентное происхождение, в основе которого лежат не только патофизиологические, но и тесно взаимодействующие психологические и социальные факторы. Хроническую боль называют также патологической болью, так как она имеет патогенное значение для организма, и, вызывая расстройство функций ЦНС, психические и эмоциональные нарушения, ведёт к повреждению внутренних органов.
Хроническая (патологическая) боль считается самостоятельным заболеванием с первичным патологическим процессом в соматической сфере и вторичной дисфункцией периферической и центральной нервной системе. Её главными отличиями являются длительность (не менее 3 - 6 мес.), повышение устойчивости пациента к проводимой терапии, отсутствие прямой зависимости от выявления и устранении вызвавшей её причины.

Хроническая боль может быть трёх типов:

1. Боль в результате непрекращающегося длительного воздействия (грыжа межпозвонкового диска).
2. Боль после острой травмы, но продолжающаяся значительно дольше нормального периода заживления (каузалгия, регионарный болевой синдром, фантомная боль).
3. Боль без определённой, видимой, заметной причины (головные боли мышечного напряжения, мигрень).

• Хроническая боль - самостоятельное заболевание, в патогенезе которого ведущее значение имеют психо-эмоциональные и социальные факторы. При хронической боли может отсутствовать прямая связь между болью и вызвавшей её причиной.
• В механизмах развития хронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы.
• Согласно эпидемиологическим исследованиям существует тесная связь между депрессией и хронической болью.

Существуют различные классификации хронической боли. В основе большинства из них лежит локализация болевого синдрома: головные боли, боли в шее и спине, лицевые боли, боли в конечностях, боли в груди, боли в животе, боли в области таза.
Различают также боли соматического происхождения, нейрогенные и психогенные боли.
В механизмах развития хронической боли, независимо от её локализации и происхождения, важное значение отводится медиаторным системам головного и спинного мозга:

• Серотонинергической
• Норадренергической
• Дофаминергической
• ГАМК-ергической
• Пептидергической (опиоидно и неопиоидной).

В результате многочисленных клинических и экспериментальных исследований установлено следующее:

1. Интратекальное введение серотонина вызывает анальгезию и угнетает активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, вызванных болевой стимуляцией.
2. При введении в определённые зоны головного мозга (большое ядро шва) ингибиторов обратного захвата серотонина, что способствует высвобождению серотонина из синаптических терминалей, развивается анальгетический эффект.
3. Избирательное разрушение нисходящих серотонинергических путей усиливает болевую реакцию.

Подобные же результаты получены и при исследовании влияния адренергической медиаторной системы. Оказалось, что норадреналин модулирует болевые сигналы как на супрасегментарном, так и на спинальном уровнях. Поэтому блокаторы адренергических рецепторов повышают болевую чувствительность, а агонисты (клофелин) тормозят активность ноцицептивных нейронов в ответ на болевое раздражение.

II. Хроническая боль и депрессия.

Многочисленные клинико - эпидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между хронической болью и депрессией. Данные по распространению депрессии среди пациентов с хронической болью колеблются от 30 до 87%.
Некоторые исследователи считают депрессию ведущим фактором в снижении трудоспособности у больных с хронической болью, либо наиболее значимой мотивацией при обращении за медицинской помощью.
Однако связь депрессивных расстройств и хронической боли не представляется однозначной, и существsуют различные альтернативные варианты их причинно-следственных отношений:

1. Хроническая боль — причина депрессии.
2. Пациенты с депрессией более склонны к восприятию болей.
3. Хроническая боль и депрессия опосредованно связаны другими промежуточными факторами (потеря дееспособности).

III. Фармакотерапия хронической боли. Адъювантная терапия. Использование антидепрессантов в лечении хронической боли.

В медикаментозной терапии хронических болевых синдромов используется две основные группы препаратов:

1. Анальгетики (опиоидные и неопиоидные)
2. Адъювантные анальгетики.

Адъювантные анальгетики, или “коанальгетики”, представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые обеспечивают анальгезию либо при специфических болевых синдромах, либо нейтрализуют побочные действия опиоидов, что позволяет продлить их анальгетический эффект. К ним относят лекарственные средства, не обладающие прямыми анальгезирующими свойствами, но приобретающими их при определённых обстоятельствах (антигистаминные средства, транквилизаторы, антиконвульсанты и др.).
Хроническая (патологическая) боль представляет собой именно те условия, при которых применение в большей степени адъювантных средств ведёт к положительному эффекту. Среди последних значительное место принадлежит антидепрессантам.
К сожалению, в широкой клинической практике назначение антидепрессантов врачами мотивируется только желанием вызвать седативный эффект и, тем самым, создать благоприятный фон для основной терапии (анальгетиками). Между тем известно, что применение антидепрессантов оказывает положительный эффект у 50-60% больных с ХБС. Данные более 60 клинических трайлов показывают анальгетическое действие антидепрессантов при лечении большинства ХБС.
Считается, что антидепрессанты оказывают анальгетический эффект по трём основным механизмам:

1. Уменьшают депрессию.
2. Потенцируют действие анальгетиков или эндогенных опиатных пептидов.
3. Обладают собственными анальгезирующими свойствами, которые заключаются в длительной пролонгации синаптической активности норадреналина и серотонина.

ХБС - общее показание для применения антидепрессантов, однако некоторые болевые синдромы являются облигатным показанием для их назначения. К ним относятся нейрогенные болевые синдромы (диабетическая невропатия, герпетическая невропатия, каузалгия и др.), некоторые виды первичных головных болей (головная боль мышечного напряжения, мигрень, абузусная головная боль и др.).

IV. Фармакотерапия антидепрессантами ХБС.

В таблице представлены различные группы антидепрессантов, различающихся по механизму своего действия.

В лечении ХБС применяются антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата нейромедиаторов: неизбирательные и избирательные.
К первой группе относятся трициклические и четырёхциклические антидепрессанты.
1. Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин).
Их фармакологическое действие заключается в ингибировании обратного захвата норадреналина и серотонина, что ведёт к накоплению данных нейромедиаторов в области рецепторов.
Начальная доза трициклических антидепрессантов составляет от 10 до 25 мг вечером, перед сном, с последующим увеличением суточной дозы на 10-25 мг каждые 3-7 дней до максимальной, составляющей от 75 мг (мигрень, головные боли напряжения) до 150 мг (нейропатические боли). К концу первой недели возможен анальгетический эффект, на 2-3 неделе наступает психотропный эффект - улучшается настроение, повышается трудоспособность, исчезает тревожное ожидание боли. Терапия проводится несколько месяцев с постепенной отменой.

Побочные эффекты:

1. Холинергические: сухость во рту, неясность и затуманивание зрения, запоры, задержка мочеиспускания, синусовая тахикардия, головокружение.
2. Гистаминергические: сонливость, увеличение веса.
3. Адренергические: ортостатическая гипотензия, кардиотоксичность.

2. Четырёхциклические антидепрессанты (мапротилин-лудиомил, миансерин-леривон). Отличаются преимущественным действием на норадренергическую трансмиттерную систему. Имеются данные об эффективности Миансерина (Леривона) при лечении головных болей мышечного напряжения. Кроме того, препарат удобен при необходимости получения седативного эффекта. В нашей практике Миансерин с хорошим эффектом применялся при болях в нижней части спины в дозе от 10 до 30 мг в сутки.
Препараты этой группы отличаются минимальными побочными эффектами, к которым можно отнести: сонливость, увеличение веса и ортостатическую гипотензию.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин-прозак, венфлаксин, нефазодон, сертралин-золофт, пароксетин-паксил).
Роль селективных ингибиторов в лечении хронической боли противоречива и пока существует немного клинических трайлов, доказывающих их эффективность при нейрогенных болях.
Наибольшую известность получил флуоксетин (прозак) при лечении головных болей: мигрени и, особенно, хронических головных болей напряжения. Назначается по 1 капсуле (20 мг) 1 раз в сутки в течение 6-8 недель. Значительный эффект по данным отечественных авторов (А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская и др.) получен у 65% пациентов. Доказано, что флуоксетин вызывает статистически достоверное уменьшение частоты приступов и их продолжительности.
Селективные ингибиторы обладают минимальной антихолинергической и a -адренергической блокирующей активностью и тем самым минимальными побочными эффектами (тошнота, рвота, тревожность и беспокойство, сексуальная дисфункция, головные боли, возбуждение).

V. Оценка эффективности использования антидепрессантов в лечении ХБС.

Согласно последним обзорам применения антидепрессантов с целью анальгезии (Onghena, Van Houdenhove, 1992) в плацебо - контролируемых исследованиях:

1. В среднем, среди популяции больных с ХБС, получающих антидепрессанты, эффект встречается у 74%.
2. Величина анальгетического эффекта при использовании антидепрессантов не зависима от преимущественно органической или психологической основы боли.
3. Величина анальгетического эффекта не зависит от антидепрессивной активности препарата, наличия маскированной депрессии, а также применения антидепрессантов в качестве седативных средств. Поэтому антидепрессанты с более выраженным седативным эффектом должны быть использованы у пациентов с нарушениями сна для снижения риска привыкания к гипнотикам.
4. Не существует очевидных преимуществ в выборе антидепрессантов селективного действия (серотонина или норадреналина). Однако, антидепрессанты, обладающие низкой селективностью в ингибировании обратного захвата моноаминов, обладают большим анальгезирующим эффектом.

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ

1. Боль в результате непрекращающегося длительного воздействия (грыжа межпозвонкового диска).
2. Боль после острой травмы, но продолжающаяся значительно дольше нормального периода заживления (каузалгия, регионарный болевой синдром, фантомная боль).
3. Боль без определённой, видимой, заметной причины (головные боли мышечного напряжения, мигрень).

Хроническая боль - самостоятельное заболевание, в патогенезе которого ведущее значение имеют психо-эмоциональные и социальные факторы. При хронической боли может отсутствовать прямая связь между болью и вызвавшей её причиной. В механизмах развития хронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы. Согласно эпидемиологическим исследованиям существует тесная связь между депрессией и хронической болью.

Антидепрессанты
(тимоаналептики, тимолептики)

А. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

а) необратимые ингибиторы МАО: Nialamid, Phenelsine
б) обратимые ингибиторы МАО: Befolum, Feprosidnin HCL

а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата:

1. трициклические антидепрессанты: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Nortriptylin
   
2. четырёхциклические антидепрессанты: Maprotilin, Mianserin.

б) избирательные ингибиторы нейронального захвата: Burtriptiline, Fluoxetin, Nefazodon, Paroxetin, Sertralin, Venflaxin.

Эффективное лечение невропатической боли в реальной практике — сложная задача, которая требует от врача специальных знаний и навыков. Фармакотерапия является базисом лечебного процесса таких больных, но здесь необходим комплексный, мультимодальный подход. В 2018 году были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли, созданные Российским обществом по изучению боли

Несмотря на достижения последних двух десятилетий, для практического здравоохранения диагностика и лечение невропатической боли (НБ) — боли, обусловленной заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы, — остается сложной задачей.

Частота встречаемости этого типа боли чрезвычайно высока и составляет в среднем, согласно новейшим эпидемиологическим исследованиям, 6–7% популяции. НБ связана со значительным экономическим бременем как для государства и системы здравоохранения, так и для общества и пациентов. Например, анализ прямых расходов на хроническую боль в спине продемонстрировал, что присутствие НБ в клинической картине этого состояния увеличивает расходы государства на 160% в год. В США было подсчитано, что ежегодные расходы государства и/или страховых компаний на одного больного с НБ невысокой интенсивности составляют порядка 3000 долл., а у пациентов с умеренной и высокоинтенсивной болью — 5700 и 8000 долл. соответственно. Помимо средств государства и страховых компаний, еще порядка 2500 долл. в год пациент тратит дополнительно из собственных средств. Очевидно, что расходы можно снизить, например, путем правильно подобранной фармакотерапии в комбинации с другими методами лечения, позволяющими значительно уменьшить интенсивность боли.

За последние годы было опубликовано несколько метаанализов и систематических обзоров, направленных на оценку эффективности и безопасности препаратов, применяемых для лечения НБ.

К сожалению, сегодня существует определенный разрыв между эффективностью препаратов для купирования НБ, показанной в ходе высокодоказательных контролируемых клинических исследований, и эффективностью этих же препаратов, наблюдаемой в обычной врачебной практике. В ряде исследований, проанализировавших схемы назначений у нескольких тысяч больных с НБ в Германии, Нидерландах, США и Канаде, было показано, что длительная (от 6 месяцев до 1 года) монои комбинированная фармакотерапия средствами с высоким уровнем доказательности (антиконвульсанты, антидепрессанты, местные анестетики, опиоидные анальгетики) позволяла добиться успеха (30% снижение интенсивности боли), по разным данным, только у 18–30% больных .

Среди причин неуспеха лечения отмечают использование препаратов в более низких дозах и высокую частоту отмены фармакотерапии из-за побочных эффектов. К другим ограничениям системной фармакотерапии относят риск лекарственных взаимодействий, а также злоупотребления и зависимость от лекарств. Ограничивают терапевтические возможности и другие факторы, например необходимость титрования дозы, медленное наступление эффекта или самостоятельная отмена препаратов пациентами по причине недостаточной эффективности.

Характерно, что более выраженный болевой синдром, обусловленный неадекватной терапией, достоверно чаще приводит к ухудшению состояния здоровья в целом, нарушению функционирования организма, сопровождается значимыми нарушениями сна и выраженными тревожно-депрессивными расстройствами. Становится очевидным, что монои комбинированная фармакотерапия является важным, но не единственным методом лечения НБ, необходим комплексный, мультимодальный подход. Данный подход нашел отражение в ряде авторитетных международных и национальных рекомендаций лечения НБ, сформулированных в помощь практикующим врачам во всем мире.

В 2018 году были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению НБ, созданные Российским обществом по изучению боли. Данный документ представляет собой дополненную и обновленную версию рекомендаций, опубликованных в 2008 году. В рекомендациях представлена современная классификация причин, описаны клинические проявления как периферической, так и центральной НБ, а также особенности ее симптоматики при различных заболеваниях. Отдельное внимание уделено расстройствам, сопровождающим НБ (эмоциональноаффективные расстройства, нарушения сна). Для практического использования представлены основные принципы и современный алгоритм диагностики НБ, базирующийся как на выявлении качественных характеристик боли и позитивных и негативных сенсорных симптомов, так и на объективном подтверждении заболевания соматосенсорной нервной системы (ЭНМГ, УЗИ, нейровизуализация). Дополнительно публикуются вопросники для скрининговой диагностики НБ, описаны их основные достоинства и недостатки.

В рекомендациях изложены основные принципы и алгоритмы как фармакологического, так и нефармакологического лечения НБ.

С позиций доказательной медицины средствами первой линии терапии НБ являются:

• антидепрессанты — как трициклические (ТЦА),
• ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН — дулоксетин и венлафаксин),
• антиконвульсанты (габапентин (Тебантин®), прегабалин (Прегабалин-Рихтер), карбамазепин — только при тригеминальной невралгии),

Ко второй и третьей линиям относят:

• опиоидные анальгетики (трамадол, тапентадол, оксикодон, морфин),
• препараты для местного применения (пластыри с 5% лидокаином или 8% капсаицином), ботулинический токсин типа А (в виде подкожных инъекций).

В реальной практике при следовании рекомендациям необходимо принимать во внимание несколько основополагающих принципов.

Прежде всего терапия должна быть многокомпонентной. В рамках комплексной терапии НБ могут использоваться следующие методы:

• терапия основного заболевания;
• фармакотерапия болевого синдрома;
• немедикаментозные методы лечения боли; малоинвазивные и хирургические методы терапии боли;
• терапия сопутствующих боли расстройств.

Фармакотерапия является базисом лечения больных с НБ и должна учитывать следующие положения:

• формирование адекватных ожиданий пациента от лечения;
• старт терапии следует начинать с более низких доз с плавной титрацией до средних и максимальных с учетом переносимости;
• прогнозирование и мониторинг нежелательных явлений терапии;
• достаточная длительность терапии;
• непрерывность и комплексность лечения.

При диагностике и выборе терапии НБ следует учитывать многокомпонентность болевого синдрома (наличие у одного и того же больного сочетания невропатической и ноцицептивной, а иногда и дисфункциональной боли). НБ нередко может существовать одновременно с ноцицептивной болью, наиболее известные примеры таких сочетаний:

• хроническая боль в спине с радикулопатией;
• боль при онкологических заболеваниях с поражением нервных стволов и сплетений;
• боль при травмах конечностей с повреждением периферических нервов;
• поражения нервов на фоне ревматоидного артрита и др.

В подобных клинических ситуациях стратегии фармакотерапии должны иметь два направления, одно из них — купирование ноцицептивного болевого синдрома, другое — невропатического. Принимая во внимание, что лечение ноцицептивной боли, например при хронической боли в спине с радикулопатией, потребует с высокой вероятностью длительного назначения НПВП, выбор препарата должен осуществляться с особой тщательностью и учитывать все возможные риски от такого назначения.

Другой важный момент, который следует учитывать при выборе терапии у пациентов с сочетанием невропатической и ноцицептивной боли, — наличие или отсутствие выраженного болезненного напряжения мышц в пораженной анатомической области. В этой ситуации в комплекс терапии могут быть включены миорелаксанты. К препаратам этой группы, зарегистрированным в России, относятся толперизон (Мидокалм®), тизанидин и баклофен.

Однако включение миорелаксантов в комплекс терапии сочетанной боли должно быть тщательно взвешено. С одной стороны, миорелаксанты усиливают эффект НПВП, с другой — у тизанидина и баклофена высокий риск лекарственных взаимодействий с другими средствами, влияющими на ЦНС.

Мидокалм® (толперизон) — препарат, не вызывающий седацию и имеющий низкий риск взаимодействий. Более того, в недавнем РКИ толперизон в комбинации с НПВП показал свое преимущество над монотерапией НПВП в отношении уменьшения боли и улучшения функциональных возможностей.

Еще один значимый аспект ведения пациентов с НБ в практике — подбор дозы препаратов и оценка эффективности обезболивающей терапии. Необходимо отметить, что оценивать эффективность препаратов первой линии терапии НБ следует только по достижении среднетерапевтической, а в ряде случаев максимальной дозы этих лекарственных средств.

Например, для габапентина (Тебантин®) эта доза, достигаемая путем титрации в течение 14 дней, равна 1800 мг в сутки. Зачастую по достижении меньшей дозы препараты первой линии отменяются как неэффективные и делается вывод о нечувствительности пациента к терапии.

Таким образом, эффективное лечение НБ в реальной практике — сложная задача, которая требует от врача специальных знаний и навыков. Прежде всего индивидуализированная и всесторонняя оценка качественных характеристик болевого синдрома позволяет более точно понять как причину болевого синдрома, так и патофизиологические механизмы его развития и поддержания, являющиеся потенциальной мишенью для фармакотерапии.

Лечение невропатической боли — длительный процесс, требующий регулярного врачебного контроля и выполнения пациентом назначений. Как уже было сказано выше, фармакотерапия является важным, но не единственным методом лечения; необходим комплексный, мультимодальный подход в лечении пациентов с НБ.

Анализ совокупности специфических вербальных дескрипторов, результатов неврологического осмотра и достоверность связи между выявленными нарушениями и поражением нервной системы позволяет выделить характерный паттерн для нейропатической боли

Внимание! Все материалы размещенные на странице не являются рекламой,
а есть не что иное как мнение самого автора,
которое может не совпадать с мнением других людей и юридических лиц!

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Общие принципы и подходы к терапии

к терапии
Нейропатическая боль – это болевой синдром, обусловленный поражением соматосенсорной нервной системы вследствие самых разных причин (табл. 1). Частота встречаемости в популяции составляет 6–7%, а на неврологических приемах пациенты с нейропатической болью составляют 10–12%. Клинически этот тип боли характеризуется комплексом специфических чувствительных расстройств, которые можно разделить на две группы. С одной стороны, это позитивные симптомы (спонтанная боль, аллодиния, гипералгезия, дизестезии, парестезии), с другой – негативные симптомы (гипестезия, гипалгезия). Этот тип болевого синдрома бывает трудно лечить, и не всегда удается полностью купировать болевой синдром. Нередко у таких пациентов нарушается сон, развивается депрессия и тревога, снижается качество жизни. Многие из них долго мучаются, прежде чем получают адекватную помощь. Большин­ство пациентов (около 80%) более года испытывают боль до своего первого обращения к спе­циа­листу. Ле­че­ние основного заболевания (что естественно является безусловным) не всегда приводит к редукции боли. Нередко мы наблюдаем диссоциацию между выраженностью боли и степенью поражения нервной системы. Увы, многие пациенты с нейропатической болью ошибочно принимают НПВП, которые при этом типе боли неэффективны. Это обусловлено тем, что при нейропатической боли главными патогенетическими механизмами являются не процессы активации периферических ноцицепторов, а нейрональные и рецепторные нарушения, периферическая и центральная сенситизация.
В терапии нейропатической боли лучше всего ис­поль­зовать комплексный подход. Даже в рамках амбулаторной помощи может быть начато лечение несколькими разными методами. Сегодня отсутствует достаточное количество доказательных данных о пользе применения консервативных немедикаментозных методов лечения (например, физиотерапии, физических упражнений, чрескожной электронейростимуляции). Однако, учитывая относительную безопасность этих методов, при отсутствии противопоказаний не следует исключать возможность их применения.
Наиболее признанной в лечении нейропатической боли на сегодняшний день является фармакотерапия. Основные препараты и их характеристики приведены в таблице 2.
При постгерпетической невралгии сначала может быть назначено местное лечение лидокаином. Счи­та­ется, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Следует иметь в виду, что уменьшение боли при местном применении обезболивающих средств не распространяется за пределы площади и продолжительности контакта с пораженной областью тела. Это может быть удобным для пациентов с небольшой зоной распространения боли. Лидокаин 5% в виде пластыря или пластин показан для снятия боли при постгерпетической невралгии (ПГН). Побочные реакции в виде жжения и эритемы могут наблюдаться в месте наклеивания при длительном применении.
При нейропатических болях другого происхождения, а также в случае безуспешности лечения лидокаином рекомендуется начать пероральную монотерапию прегабалином или габапентином, трициклическим антидепрессантом или смешанным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Из перечисленных препаратов наилучшей переносимостью обладают прегабалин и габапентин. Эти препараты характеризуются практически полным отсутствием лекарственных взаимодействий и невысокой частотой развития нежелательных явлений. Оба препарата показали свою эффективность в лечении различных нейропатических болей. Однако по сравнению с габапентином прегабалин, обладая линейной фармакокинетикой и значительно более высокой биодоступностью (90%), оказывает быстрый положительный дозозависимый эффект: в проведенных исследованиях достоверное снижение боли более 60% от исходного уровня было достигнуто в течение 1–3 дней лечения и сохранялось на протяжении всего курса лечения. Быстрота редукции боли напрямую коррелирует с улучшением сна и настроения у этих больных, удобный режим дозирования прегабалина повышает также комплаентность при лечении этих пациентов и способствует более быстрому улучшению качества жизни. Дозировка прегабалина от 300 до 600 мг/сут. показала себя наиболее эффективной по сравнению с плацебо, значительно уменьшая боль и нарушения сна. Препарат можно принимать до, во время или после еды. При лечении нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. в 2 приема. Для получения ++оптимального терапевтического эффекта дозу прегабалина необходимо увеличить до 300 мг/сут. начиная с 4 дня терапии. При необходимости дозу повышают до максимальной (600 мг/сут.) через 7–дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата при необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами. Прегабалин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями являются головокружение и сонливость.
Трициклические антидепрессанты также эффективны, но более дешевы; однако при их применении более высока вероятность развития побочных эффектов. Более того, они относительно противопоказаны при сердечно–сосудистой патологии (перед назначением трициклических антидепрессантов рекомендуется проведение ЭКГ), ортостатической гипотензии, задержке мочи и закрытоугольной глаукоме, а также их необходимо назначать с осторожностью пожилым пациентам. Из имеющихся трициклических антидепрессантов в Европе предпочтение отдают нортриптилину и дезипрамину, так как их применение сопровождается меньшим количеством побочных эффектов. Считается, что более современные смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венлафаксин и дулоксетин) менее эффективны по сравнению с трициклическими антидепрессантами, но в то же время они характеризуются лучшей переносимостью.
На сегодняшний день неизвестно, является ли неэффективность одного препарата предиктором неэффективности другого или всей последующей медикаментозной терапии. В том случае, если первый назначенный препарат оказался малоэффективным или плохо переносился пациентом, следует переключаться на альтернативную монотерапию препаратом первого ряда (рис. 1). Если все препараты первого ряда оказались неэффективными или плохо переносимыми, то рекомендуется начать монотерапию трамадолом или его комбинацией с парацетамолом либо опиоидным анальгетиком. К сожалению, это не всегда возможно, так как назначение опиоидных препаратов ограничено специальными требованиями, предъявляемыми к выписке этих препаратов.
В связи с разнообразием механизмов возникновения боли, лечение каждого пациента должно быть индивидуализировано с учетом заболевания, явившегося причиной боли, а также клинических особенностей самого болевого синдрома. Кроме того, следует принимать во внимание множество факторов, таких как: общее состояние пациента, наличие сопутствующих заболеваний (например, сопутствующей депрессии или наркомании/токсикомании, за­бо­леваний печени и почек и т.д.), безуспешность/ус­пешность предшествующей терапии, а также доступность препаратов в аптеке или больнице. При разработке индивидуального подхода к лекарственному лечению, помимо непосредственного анальгетического эффекта, должны быть учтены другие положительные эффекты выбранного препарата (например, уменьшение тревоги, улучшение сна, настроения и качества жизни), а также такие факторы, как его переносимость и возможность развития серьезных побочных эффектов. Пациенты с нейропатической болью нуждаются в постоянной психологической поддержке. Рациональная психотерапия в этом случае может играть ключевую роль. Информация о причинах заболевания, о реальных прогнозах лечения и планируемых терапевтических мероприятиях также крайне важна для пациентов.
Лечение нейропатической боли – длительный процесс, который требует регулярного контроля состояния здоровья пациента и выполнения врачебных назначений. В начале терапии особое внимание следует обращать на правильное титрование дозы препаратов и от­слеживать возможность развития лекарственных взаимодействий. В процессе лечения требуется регулярно интересоваться, как пациент соблюдает схемы лечения, решать вопрос о необходимости продолжения приема препарата и оценивать его эффективность. Учитывая долгосрочность терапии, следует мониторировать и, по возможности, предотвращать развитие отдаленных не­желательных явлений (таких, например, как гепато– и гастро­ток­сичность, изменения со стороны системы крови и др.), возникающих на фоне приема некоторых лекарственных средств.
Перед началом терапии следует провести разъяснительную беседу с больным и его родственниками о том, что лечение может быть длительным, и уменьшение боли будет происходить постепенно. При нейропатической боли даже при правильной программе лечения редко удается достичь 100%–го обезболивания. Таким образом, врач должен определенным образом формировать адекватные ожидания пациента и его близких по поводу лечения. В специальной работе было показано, что снижение интенсивности боли на 30% от исходного уровня по ВАШ оценивается самими больными как удовлетворительный результат. Эту цифру следует иметь в виду при оценке эффективности проводимого лечения и решении вопросов о переходе на другой препарат или присоединении нового лекарства к уже принимаемому (рациональная полифармакотерапия).
В таблице 3 приведены рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по терапии некоторых состояний, сопровождающихся нейропатической болью. Эксперты этой федерации провели анализ всех клинических исследований по нейропатической боли, зарегистрированных в Кокрановской библиотеке (база данных доказательных клинических исследований), начиная с 1966 года. В результате были отобраны исследования с высоким уровнем доказательности, и на их основании построены европейские рекомендации по фармакотерапии.
Рациональная полифармакотерапия
Фармакотерапия при лечении нейропатической боли является основным методом лечения. Однако если на фоне монотерапии препаратами первого ряда не удается полностью купировать болевой синдром, то назначение комбинированной фармакотерапии позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозировках препаратов и снизить риск развития побочных явлений. Этот принцип получил название рациональной полифармакотерапии. Многие пациенты с нейропатической болью вынуждены принимать одновременно несколько лекарственных препаратов, несмотря на отсутствие доказательных исследований, подтверждающих пользу таких сочетаний. В последнее время в литературе стали появляться сведения об эффективности различных комбинаций уже известных лекарств. В одном рандомизированном плацебо–кон­тро­лируемом исследовании, было показано, что сочетание морфина и габапентина превосходит каждый из этих препаратов в отдельности по силе анальгетического эффекта. В другой работе, где участвовали 11 пациентов с нейропатической болью, рефрактерных к габапентину, было продемонстрировано превосходство сочетания габапентина и венлафаксина над монотерапией габапентином. Сегодня очевидна необходимость проведения дальнейших исследований с целью выявления оптимально эффективных сочетаний лекарственных препаратов, подбора доз и наиболее безопасных комбинаций, а также для оценки фармакоэкономических аспектов терапии.
Некоторые аспекты фармакотерапии
Перед назначением любого нового препарата по поводу лечения нейропатической боли необходим тщательный анализ препаратов, уже принимаемых пациентом, с целью исключения лекарственного взаимодействия. В случае полифармакотерапии необходимо отдавать предпочтение препаратам, не имеющим известных лекарственных взаимодействий (например, прегабалину).
В настоящее время описана потенциальная возможность взаимодействия опиоидных анальгетиков и трициклических антидепрессантов, вызывающих серь­ез­­ные нежелательные явления при передозировке. В случае применения такой комбинации необходимо тщательно взвешивать пользу и риск данного назначения. Нельзя одновременно назначать препараты СИОЗС (например, флуоксетин или пароксетин) и СИОЗСН (например, дулоксетин), поскольку они метаболизируются при участии цитохрома P450, что повышает риск побочных реакций.
Большинство трициклических антидепрессантов, противосудорожных препаратов и опиоидных анальгетиков обладает угнетающим действием на центральную нервную систему. С целью уменьшения выраженности этих и других побочных эффектов в процессе достижения эффективной дозы необходимо использовать постепенное титрование, начиная с минимальной (например,1/4 таблетки амитриптилина, содержащей 25 мг) до максимальной переносимой дозы на протяжении нескольких недель. В этом случае врач и пациент должны осознавать, что облегчение боли будет постепенным. Поскольку трициклические антидепрессанты и карбамазепин у некоторых пациентов быстро метаболизируются, требуется мониторинг уровня препарата в плазме крови, прежде чем безопасно осуществлять дальнейшее повышение дозы в случае отсутствия обезболивающего эффекта на минимальной дозе.
Дифференцированная терапия
болевых синдромов
Анализ болевого синдрома с точки зрения его патофизиологических механизмов (ноцицептивная, нейропатическая, смешанная) оказался очень важным прежде всего с точки зрения лечения. Если врач оценивает боль как ноцицептивную, то наилучшими средствами для ее лечения будут простые анальгетики и НПВП. Если боль является нейропатической или имеется нейропатический компонент, то препаратами выбора являются антиконвульсанты (прегабалин), антидепрессанты, опиоидные анальгетики и лидокаин, особенности которых обсуждались выше (рис. 2). В случае смешанных болевых синдромов, возможна комбинированная терапия с выбором средств в зависимости от представленности ноцицептивного и нейропатического компонентов (рис. 3).
Таким образом, лечение нейропатической боли в настоящее время остается сложной задачей. Пред­став­ленные выше принципы и алгоритмы лечения могут помочь врачу проводить наиболее эффективное и безопасное лечение пациентов с нейропатическим болевым синдромом. В будущем успех и перспективы лечения связывают с разработкой препаратов, воздействующих на конкретные патофизиологические механизмы данного синдрома.