Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике

Противосудорожные препараты широко применяются в современной неврологической и психиатрической практике для лечения эпилепсии, биполярного расстройства, хронических болевых синдромов. Во всех случаях предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения.

Препаратами будущего при различных видах эпилепсии должны стать потенциально эффективные средства, купирующие судорожные состояния различного генеза и являющиеся средством их профилактики. Они отличаются от противосудорожных препаратов первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении. Соли вальпроевой кислоты в полной мере отвечают этим требованиям.

О принципах дифференцированного использования тимоизолептических средств рассказал в своем докладе заведующий отделом медико-социальной реабилитации детей и подростков с психическими и поведенческими расстройствами Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии Игорь Анатольевич Марценковский.

Вальпроаты — признанный, наряду с литием, класс препаратов для лечения и профилактики маниакальной фазы при биполярном расстройстве. В США и странах Европейского сообщества вальпроаты прошли полную регистрацию не только как антиконвульсанты, но и как тимоизолептики, эффективные для купирования и профилактики маний.

Частота формирования средней и выраженной терапевтической реакции на вальпроаты по CGI (Clinical Global Impression) варьирует от 48 до 61%, на литий — от 40 до 58%. Терапевтический эффект вальпроатов сопоставим у больных с быстрой сменой фаз и у больных с обычной периодичностью болезненных состояний и в одинаковой степени проявляется как у больных с маниями, ранее устойчивыми к терапии литием, так и у больных, положительно реагировавших на литий. Соли вальпроевой кислоты могут эффективно купировать мании при биполярном расстройстве, манифестировавшем в детском и подростковом возрасте; эффективны и хорошо переносятся лицами пожилого возраста, больными с сопутствующей алкогольной зависимостью или токсикоманией, а также с аффективными расстройствами органического происхождения.

Поддерживающая и профилактическая терапия солями вальпроевой кислоты благоприятно влияет на течение биполярного расстройства. В 1996 году опубликованы данные обширного двойного слепого контролированного плацебо рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность вальпроатов и лития в профилактике приступов биполярного расстройства. Результаты исследования подтвердили распространенное среди практикующих врачей мнение о лучшей переносимости солей вальпроевой кислоты по сравнению с литием. Решающим преимуществом вальпроатов перед литием в плане эффективности, которая оценивалась по времени появления фазового маниакального или депрессивного приступа, являлась его большая эффективность при профилактическом и поддерживающем лечении больных с быстрой сменой фаз, со смешанными состояниями, с аффективными фазами на фоне энцефалопатической симптоматики.

В Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии изучалась клиническая эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты (Конвульсофина) у больных с биполярным и шизоаффективным расстройствами. Была показана высокая эффективность при переключении с лития на Конвульсофин резистентных к солям лития больных.

В ходе исследования на фоне отмены лития к терапии нейролептиком добавляли Конвульсофин, начальная доза которого составляла 750 мг в сутки в 2-3 приема.

Дозу постепенно повышали через каждые несколько дней до достижения уровня концентрации в крови 50-125 мкг/мл. У всех пациентов конечная доза варьировала в пределах от 1500 до 2400 мг/сут. Результаты исследования продемонстрировали существенную редукцию аффективных расстройств у всех пациентов. Это позволяет сделать вывод, что Конвульсофин является приемлемой альтернативой существующим стабилизаторам настроения при комплексном лечении или монотерапии у пациентов с биполярным и шизоаффективным расстройствами.

Клинический опыт свидетельствует, что при использовании Конвульсофина для профилактики маниакальных эпизодов наличие психотической симптоматики в их структуре указывает на менее благоприятный прогноз. В этом случае целесообразно применение альтернативного решения: добавление к терапии типичных или атипичных антипсихотиков.

По мнению И. А. Марценковского, в психиатрической практике возможно использование приведенного алгоритма лечения острых маниакальных состояний, которое предполагает более широкое применение Конвульсофина и ограничение показаний для применения солей лития (рис.). Подобный подход особенно уместен в Украине в связи с отсутствием во многих больницах возможности организовать мониторинг содержания лития в сыворотке крови.

У 60% больных с быстрой сменой фаз наблюдаются явления гипотиреоидизма. После добавления к проводимой терапии тироксина риск аффективных приступов существенно снижается. Если лечение солями вальпроевой кислоты в течение года оказалось неэффективным, возможно совместное применение вальпроатов с карбамазепином, литием, ламотриджином или топироматом. Такая терапия может быть обоснованна у больных со смешанными состояниями, дисфорическими (гневливыми) маниями, быстрой сменой фаз, а также при биполярных расстройствах с тяжелыми психотическими, остро возникшими фазами.

Выраженная агрессивность в поведении пациента с биполярным расстройством является показанием для назначения в качестве препарата первого ряда карбамазепина (Финлепсина). Еще в 60-х годах ХХ столетия проведены исследования, выявившие одно из тимоизолептических свойств Финлепсина — способность воздействовать на маниакально-депрессивные состояния, которые сопровождаются агрессией. Позднее была доказана эффективность Финлепсина в отношении эпилепсии, органического слабоумия, психопатий и психозов.

При биполярном расстройстве Финлепсин назначают в начальной дозе 400-600 мг/сут в несколько приемов в течение дня с обязательным мониторингом гематологических и функциональных печеночных показателей. Дозу постепенно повышают каждые несколько дней на 200 мг до достижения терапевтического эффекта (терапевтическая концентрация Финлепсина в крови 4-12 мкг/мл).

Психические и поведенческие расстройства в детском и подростковом возрасте возникают в результате взаимодействия биологических и социальных факторов. При этом в 80-90% случаев нейрофизиологическое исследование выявляет ирритативно-пароксизмальную или эпилептиформную активность головного мозга.

В 1978-1980 годах Берингер и Фостер предложили теорию амигдалоидного киндлинга. Согласно этой теории у лиц с резидуально-органической патологией при длительном воздействии неспецифических социально-стрессовых, экзогенно-органических астенизирующих факторов происходит избыточная стимуляция лимбической системы с истощением энергетического потенциала ГАМК-эргических нейронов и формированием либо ирритативно-пароксизмального, либо эпилептиформного очага. Это можно корригировать, назначая тимоизолептические и противоэпилептические препараты при следующих состояниях.

1. Органическое расстройство личности:
   • лабильный;
   • расторможенный;
   • агрессивный тип.
2. Органическое аффективное расстройство:
   • маниакальное;
   • депрессивное;
   • дистимическое.
3. Органическое тревожное расстройство.
4. Тревожно-фобическое расстройство:
   • агорафобия;
   • паническое расстройство;
   • генерализованное тревожное расстройство.
5. Симптоматические расстройства у лиц с признаками органического дизонтогенеза:
   • энурез;
   • энкопрез;
   • стереотипные расстройства движений;
   • заикание;
   • транзиторное тикозное расстройство.
6. Пароксизмальные патологические влечения с эпилептиформной активностью:
   • алкоголизм;
   • пиромания;
   • дромомания;
   • клептомания.
7. Биполярное аффективное расстройство.
8. Рекуррентное депрессивное расстройство.
9. Циклотимия.

Антиконвульсанты обладают не только тимоизолептическим действием, но и антиноцицептивным. Карбамазепин показан при хроническом соматоформном болевом расстройстве (психогенная боль в спине, психогенная головная боль и другие) и невралгиях (невралгия тройничного нерва, идиопатическая языкоглоточная невралгия, болевой синдром при диабетической нейропатии, пароксизмальная парестезия и приступы боли).

По механизму действия все известные противосудорожные препараты могут быть отнесены к четырем основным группам:

• действующие преимущественно посредством ингибирования высвобождения возбуждающих медиаторов путем блокады натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин);
• действующие преимущественно посредством усиления ГАМК-эргической передачи (бензодиазепины, барбитураты, вигабатрин, габапентин, тиагабин);
• стабилизирующие таламические нейроны посредством ингибирования кальциевых каналов Т-типа (этосуксимид);
• оказывающие действие посредством сочетания упомянутых механизмов (вальпроевая кислота, фелбамат, топиромат, зонизамид).

Фармакологические свойства различных антиконвульсантов обусловлены степенью их биодоступности, связывания с белками плазмы (клинический эффект оказывает свободная фракция препарата, проникающая через гематоэнцефалический барьер), характером взаимодействия с ферментными системами печени, периодом полувыведения. Связывание Финлепсина с белками плазмы крови осуществляется на 75%, активная фракция препарата составляет 25%. Интенсивно связываются с белками вальпроаты (90%) и при уровне концентрации в плазме крови ниже 45-50 мкг/мл не позволяют обеспечить эффект насыщения активной фракции в месте действия. Пик концентрации в сыворотке крови при пероральном приеме Финлепсина достигается через 4-10 часов, Конвульсофина — через 1-4 часа, что позволяет применять препарат для купирования острого маниакального состояния. Терапевтический интервал тимоизолептического действия для Финлепсина составляет 400-600 мг, для Конвульсофина — 600-1000 мг.

Побочные эффекты противосудорожных препаратов можно разделить на две группы: идиосинкразические (дозонезависимые) и относительно предсказуемые (дозозависимые), возникающие при введении чрезмерно высоких доз препарата или применении его в течение чрезмерно продолжительного времени.

К основным идиосинкразическим реакциям на противоэпилептические препараты относятся: апластическая анемия, синдром Стивенса-Джонсона, аллергический дерматит, сывороточная болезнь, волчаночноподобный синдром, печеночная недостаточность, панкреатит, агранулоцитоз.

Дозозависимые побочные эффекты противосудорожных препаратов также имеют большое клиническое значение. Многие противоэпилептические препараты даже в терапевтических концентрациях могут вызывать угнетение функций центральной нервной системы.

Когнитивная дисфункция нередко наблюдается у детей, получающих фенобарбитал. Фенитоин и карбамазепин могут вызывать нарушения функции ствола и мозжечка, сопровождающиеся атаксией, дизартрией, нистагмом, иногда диплопией. Тремор может быть дозозависимым стигматизирующим последствием применения вальпроатов. Парадоксальное психомоторное возбуждение возможно у детей, принимающих бензодиазепины или барбитураты.

Риск развития побочных эффектов, связанных с лекарственным взаимодействием противосудорожных препаратов, прежде всего определяется их влиянием на ферментные системы печени.

Индукторами ферментов являются карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал. Вальпроаты являются мощными ингибиторами ферментов (цитохрома Р450 2 D6). В последние несколько лет описаны взаимодействия, связанные с селективным ингибированием метаболизма карбамазепина в его активный эпоксидный метаболит. Это взаимодействие может иметь существенное клиническое значение, поскольку имеется немало свидетельств тому, что эпоксид может влиять не только на эффективность карбамазепина, но и на его токсические эффекты. Плазменная концентрация метаболита карбамазепина под воздействием вальпроата может возрастать четырехкратно и, соответственно, увеличивается связанная с ним токсичность. Эти взаимодействия могут оказаться нераспознанными, поскольку мониторинг эпоксида обычно не проводится. С точки зрения безопасности применения комбинированная терапия карбамазепином и вальпроатом нежелательна.

Сочетание вальпроата с антипсихотическими препаратами в комплексной терапии больных с биполярным расстройством может повышать концентрацию в крови активных фракций и, следовательно, клиническую эффективность антипсихотиков — клозапина, рисперидона.

Директор Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическими поражениями нервной системы, главный детский невролог МЗ Украины Владимир Юрьевич Мартынюк изложил аудитории принципы лечения эпилепсии у детей. К ним относятся: индивидуальность, комплексность, длительность и преемственность терапии.

Докладчик подчеркнул, что выбор препаратов, адекватность доз и обоснованность лекарственных комбинаций во многом определяют успех терапии и социальный прогноз у больных эпилепсией.

Еще в 1881 году была предложена в качестве противоэпилептического средства комбинация брома, опиума и боракса. На сегодняшний день выделяют три генерации антиконвульсантов: барбитураты, гидантоины, бензиламиды (используются для купирования эпистатуса); карбамазепин, вальпроаты, сукцинимиды, бензодиазепины; ламотриджин, фелбамат, зонизамид. Стандарты лечения эпилепсии, которые используются во всем мире, разработаны Всемирной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE, 2001). В 95% случаев успешно лечится фокальная эпилепсия (парциальные припадки), как правило, карбамазепином. При генерализованных судорожных припадках назначают в первую очередь вальпроаты, при простом абсансе отдают предпочтение этосуксимиду.

Детские энцефалопатические формы судорожных припадков (при WEST-синдроме, LENNOX-GASTO-синдроме) нуждаются в политерапии:

• карбамазепин — 10-20 мг/кг/сут;
• вальпроаты — 20-30 мг/кг/сут;
• сукцинимиды — 15-20 мг/кг сут;
• бензодиазепины — 0,03-0,1 мг/кг/сут;
• барбитураты — 2-4 мг/кг/сут;
• гидантоины — 5-7 мг/кг/сут.

Карбамазепин и вальпроаты признаны золотым стандартом противоэпилептической терапии. Например, Финлепсин-ретард может быть использован для профилактики формирования эпилепсии, при осложненных фибрильных судорогах. Вальпроаты эффективны как при парциальных, так и при генерализованных формах эпилепсий. В комплексном лечении эпилепсии у детей имеют значение соблюдение диеты, благоприятный психологический климат в семье.

В. Я. Пишель охарактеризовал спектр психофармакологической активности карбамазепина и вальпроатов.

Применение вальпроатов в психиатрической и наркологической практике показано в следующих случаях:

• маниакальные эпизоды при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
• депрессивные эпизоды при реккурентном и биполярном расстройствах;
• профилактика при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
• паническое расстройство;
• поведенческие (агрессивные) расстройства у больных деменцией;
• купирование синдрома отмены ПАВ;
• подавление патологического влечения к ПАВ;
• синдромы и симптомы-мишени:
• эпилептиформные реакции;
• эпилептиформный синдром;
• аффективные расстройства (тревожно-депрессивные, дисфорические);
• вегетативные нарушения (тремор, инсомния, вазомоторные и секреторные реакции);
• поведенческие (психопатоподобные) расстройства.

Противопоказаниями к назначению вальпроатов являются выраженные нарушения функции печени и поджелудочной железы, гиперчувствительность к вальпроевой кислоте. Возможны побочные эффекты: увеличение массы тела, тошнота, рвота, тремор, алопеция, аллергические реакции, тромбоцитопения.

Финлепсин обладает антиконвульсивным, нормотимическим, антиагрессивным, антифобическим, транквилизирующим и седативным действием. Наиболее патогномоничны для аффективных расстройств у наркологических больных тревожные и дисфорические расстройства, которые можно уменьшить за счет антифобического и антиагрессивного действия данного препарата. Транквилизирующий и седативный эффекты оправдывают назначение Финлепсина при купировании синдрома отмены.

Применение Финлепсина в психиатрической и наркологической практике преследует следующие цели:

• профилактика при биполярном аффективном расстройстве;
• профилактика при шизоаффективном расстройстве;
• неотложная терапия маниакального эпизода;
• неотложная терапия депрессивного эпизода;
• комбинированная терапия при шизоаффективном расстройстве;
• комбинированная терапия при шизофренических психозах;
• терапия агрессивных поведенческих расстройств;
• терапия алкогольного синдрома отмены (абсолютного);
• профилактика судорожных припадков при алкогольном абстинентном синдроме.

В области наркологии накоплен большой опыт по применению карбамазепина. Исследования, проведенные в Харьковском институте неврологии, психиатрии и наркологии подтвердили эффективность, рациональность и безопасность применения Финлепсина в лечении алкогольной зависимости. В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования оценивалась эффективность препарата в купировании первичного патологического влечения к алкоголю, по продолжительности ремиссии (период до возникновения первого запоя). Продолжительность ремиссии при назначении Финлепсина достоверно увеличивалась.

В Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии изучали эффективность карбамазепина и вальпроата в комплексной терапии опийной зависимости (купирование абстинентного синдрома и постабстинентных расстройств). Финлепсин достоверно уменьшал выраженность аффективных расстройств при купировании абстинентного синдрома (к 20-30-му дню отмечалась существенная разница по этому показателю в группах сравнения). Препарат уменьшал поведенческие нарушения и алгический компонент синдрома отмены при опийной зависимости, быстрота купирования которого определяет возможность удержания пациента в терапевтической программе. В меньшей степени назначение Финлепсина влияло на вегетативные и астенические расстройства, нарушения сна. По результатам проведенных исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности Финлепсина при лечении опийной зависимости. Конвульсофин не уступал по своей эффективности Финлепсину при купировании влечения к наркотику, устраняя дисфории и фазные колебания аффекта в структуре абстинентного синдрома.

В ходе заседания круглого стола практикующие врачи имели возможность не только прослушать доклады, но и вступить в открытую полемику, обсудить наиболее сложные спорные клинические ситуации, получить дополнительную информацию по интересующим вопросам.

Оглавление.

Как найти правильное сочетание? Подбор правильного препарата требует знания профиля эффективности и безопасности каждого из них.

Не смотря на то, что антиконвульсанты (АК) применяются в психиатрии для терапии целого ряда заболевания, в некоторых случаях они назначаются без каких-либо доказательств клинического преимущества или безопасности. Обдумывая следующее назначения АК спросите себя:

• Существуют ли доказательства того, что препарат эффективен при данных симптомах либо нарушениях моего пациента?
• Какие побочные реакции связаны с приемом данного препарата?
• Какие преимущества дает контроль концентрации препарата в крови?

В данной статье собраны основанные на принципах доказательной медицины рекомендации по эффективности и безопасности антиконвульсантов у психиатрических пациентов.

При каких расстройствах эффективны АК?

Биполярное аффективное расстройство. Многочисленные исследования доказали эффективность АК для лечения БАР. Карбамазепин, вальпроат и ламотриджин имеют наибольшую доказательную базу в пользу своей эффективности. Карбамазепин и вальпроат были разрешены FDA для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов у взрослых пациентов с БАР 1-го типа и могут быть полезны для поддерживающего лечения. FDA разрешило применение ламотриджина как поддерживающего лечения БАР 1-го типа у взрослых; однако, он недостаточно эффективен для терапии острой мании и острой биполярной депрессии. Использование новых АК, таких как габапентин, леветирацетам, оксцербазепин, тиагабин, топирамат, и зонизомид не рекомендовано, так как доказательства их эффективности ограничены и неубедительны.

Рекуррентное Депрессивное Расстройство. Большинство исследования по использования. АК при депрессии имели дизайн открытых с небольшим количеством пациентов. АК возможно могут быть полезными, в качестве усиления терапии, в случае наличия у пациента ажитации и раздражительности, либо при недостаточном ответе на терапию антидепрессантами.

Шизофрения. Не смотря на ограниченное количество фактов в поддержку практики, АК часто комбинируют с нейролептиками для лечения пациентов с шизофренией. Клиницистам, назначающим карбамазепин, следует не забывать про потенциальные взаимодействие его с антипсихотиками (например, повышение метаболизма нейролептиков, путем стимуляции цитохрома P-450 печени).

Тревожные расстройства. АК имеют ограниченное применение в лечении тревожных расстройств. Эта группа препаратов может использоваться в случае недостаточного ответа на рекомендованную при тревоге терапию, например селективными ингибиторами обратного захвата серотонина ( СИОЗы) или бензодиазепинами. А для пациентов с плохой переносимостью данных групп препаратов могут стать их альтернативой.

Другие расстройства. АК могут применяться для лечения других расстройств и нарушений в психиатрии, включая алкогольный абстинентный синдром и профилактику последующих злоупотреблений, синдром отмены бензодиазепинов, наркотической зависимости и пищевых нарушений. Список используемых с этой целью препаратов приведен в таблице. Однако, эти рекомендации основаны на данных небольшого числа рандоминизированных контролируемых исследований, открытых исследований и описании единичных случаев.

Алкогольный абстинентный синдром и профилактика повторных алкогольных абузусов

Карбамазепин, топиромат, вальпроаты

Синдром отмены бензодиазепинов

Генерализованное тревожное расстройство

Как на счет побочных эффектов?

Четкое понимания профиля побочных эффектов каждого АК имеет решающее значение в выборе наиболее подходящего лекарства для вашего пациента. Факторы, определяющие риск развития побочных эффектов следующие:

• скорость наращивания дозировки;
• время привыкания к препарату;
• максимальная сывороточная концентрация препарата;
• частота приема препарата;
• фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия;
• фармакогенетика.

Сердечно-сосудистые эффекты. Не смотря не то, что большинство клинических испытаний обнаружили отек периферических тканей как побочное действие АК, в особенности это характерно для габапентина, ламотриджина, тиагабина и вальпрокома. Периферические отеки на фоне приема данных медикаментов в основном не связаны с патологией сердечно-сосудистой системы у здоровых людей. Карбамазепин и прегабалин могут вызывать нарушения проводимости и должны с осторожностью использоваться у пациентов с патологией на кардиограмме.

Длительное применение карбамазепина вызывает повышение уровня гомоцистеина и липопротеина плазмы крови, которые являются биомаркерами кардиоваскулярных заболеваний. Если возможно без ущерба для клинической эффективности осуществить переход с карбамазепина на ламотриджин, то это дает возможность устранить данный эффект. Длительное применение вальпроатов также связано с повышение уровня гомоцистеина плазмы; повышение липопротеина в плазме может соотноситься с индуцированным вальпроатами повышение веса.

Центральная нервная система: Частые острые неврологические эффекты включают сонливость, головокружение и атаксию. Частота данных явлений разниться в зависимость то препарата; принято считать, что габапентин и зонизамид имеют наиболее седативный эффект. Но обычно данные эффекты возникают в начале лечения и проходят за несколько дней при продолжении лечения либо снижения дозировки. Начало терапии с низких дозировок и медленная титрация в последующем могут предупредить развитие неврологических побочных эффектов. Периферические неврологические эффекты- особенно парастезии - чаще всего связанные с применением топирамата и зонизамида и могут быть отнесены к ингибированию карбоангидразы.

Основные когнитивные побочные эффекты АК включают: ухудшение внимания, снижение скорости психомоторных реакций, и вторичное вовлечение других когнитивных функций (в том числе памяти). В то время как карбамазепин и вальпроаты имеют сходные когнитивные побочные эффекты (ухудшение внимания, способности к обучению, памяти и замедления скорости реакций), новые АК, за исключением топиромата, вызывают меньше когнитивных побочных эффектов. Топиромат чаще вызывает когнитивные нарушения, в особенности часто жалобы на снижение концентрационных способностей и внимания, проблемы с подыскиванием слов и/или нарушения памяти.

Недавно FDA объявила о возможной опасности развития асептического менингита в результате приема ламотриджина. В 40 описанных случаях, симптомы – головная боль, температура, тошнота, рвота, ригидность затылка, высыпания, фотофобия и миалгия - появляющиеся с 1 по 42 день лечения и обычно проходит при отмене препарата. У 15 пациентов, которые возобновили прием ламотриджина, симптоматика возобновилась с еще большей интенсивностью.

Дерматологические эффекты. Появление кожных высыпаний возможно при приеме любого из АК, однако самый высокий риск их развития у карбамазепина и ламотриджина. Предвестниками появления сыпи при приеме ламотриджина служат:

• высокая начальная доза и скорость титрации;
• дополнительное назначение вальпроатов, без соответствующей коррекции дозы ламотриджина;
• молодой возраст.

Сведения о появлении сыпи в прошлом, при приеме другого АК также повышают риск развития высыпаний. Например, у пациента, в анамнезе у которого наблюдалась сыпь на фоне приема карбамазепина повышен риск развития высыпаний от оксарбазепина, из-за их перекрестного реагировании.

Любые высыпания индуцированные АК могут иметь потенциально фатальные последствия, например, развитие токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивена-Джонсона. Чаще всего развитие этих реакций связано с приемом карбамазепина и ламотриджина. Пациенты, у которых появляются болезненные высыпания, в особенности на слизистых, высокая температура, увеличение лимфатических узлов, общее недомогание входят в группу риска по развитию тяжелых осложнений. В случае развития у пациента, принимающего АК высыпаний, необходимо немедленно прекратить прием медикаментов и провести тщательный анализ на наличие факторов риска перед повторным назначением препарата.

Гематологические эффекты. Тромбоцитопения была описана при приеме карбамазепина, ламотриджина, прегабалина и вальпроатов. Риск наиболее высокий для вальпроатов в дозе >50 мг/кг/сут либо при концентрации их в сыворотке крови >110 мг/мл для женщин и >135 мг/мл для мужчин. Снижение общего числа тромбоцитов часто встречается на фоне приема вальпроатов, но патология свертывания может не проявляться, пока число тромбоцитарных пластинок не опускается ниже 50.000/мл. Развитие лейкопении связывают с приемом карбамазепина, особенно в начале лечения и самостоятельно проходит без коррекции дозировки, но этот препарат также может быть опасен в плане развития агранулоцитоза и апластической анемии. Похожие эффекты были обнаружены и для ламотриждина. Так что при применении данных препаратов желательно проводить гематологические тесты перед началом и мониторинг в процессе лечения.

Гепатотоксичность. Транзиторное повышение активности ферментов печени, что может свидетельствовать о некотором нарушении ее функций, чаще всего связано с приемом карбамазепина,вальпроатов и зонизамида. Вальпроаты имеют самый высокий риск гепатотоксичности, симптомы которой обычно развиваются в первые 6 месяцев терапии и не коррелируются с концентрацией препарата в плазме. Вызванные вальпроатами нарушения функции печени могут иметь острое начало и прогрессировать не смотря на отмену приема препарата. Лабораторный контроль активности ферментов печени рекомендовано проводить до начала лечение и в последующем с регулярным интервалом.

Метаболические нарушения. АК могут усиливать аппетит и приводить к прибавке массы. Увеличение массы тела типичны для вальпроатов и прегабалина, однако могут встречать при приеме карбамезепина и габапентика так же. Повышение массы не связано с дозой препарата и может сдерживаться диетой и физическими упражнениями. Ламотриждин и левитирацетам ни оказывают никаких эффектов на массу тела, в то время как снижение массы тела и анорексия могут быть спровоцированы топироматом и зонизамидом.

Гипонартиемия и не адекватная секреция АДГ описаны при приеме карбамазепина и оксарбазепина, но дня последнего риск развития данных осложнений выше. В то же время для обоих препаратов риск появления метаболических нарушений увеличивается у пожилых пациентов. Вальпроаты, сами по себе и в сочетании с топироматом, способны повышать уровень азота крови, но контроль данного параметра необходим только у пациентов при появлении симптоматики. Топирамат и зонизамид повышают риск развития гиперхлоремии , ацидоза, гипогидроза, а уровень бикарбоната должен оцениваться в начале лечения и в последующем как клинический показатель.

Психиатрические эффекты. Левирацетам способен вызывать вспышки агрессивного поведения, раздражительность, и повышения уровня тревожности либо депрессию, эти побочные действия чаще всего возникают в начале терапии. Топирамат способен провоцировать аффективные либо психотические симптомы. Среди всех АК, карбамазепин, габапентин, ламотриждин, оксарбазепин и вальпроаты имеют более низкий уровень развития психиатрических побочных эффектов среди всех описанных случаев.

FDA провела анализ пациентов принимавших АК и обнаружила у них повышенный риск суицидальных мыслей или тенденций, не зависимо от показаний для назначения АК. Однако факты свидетельствуют о том, что суицидальный риск выше среди пациентов принимающих АК для лечения эпилепсии, чем среди психиатрических пациентов. Суицидальный риск обнаруживался с первой недели терапии и сохранялся на протяжении 6-ти месяцев лечения. Эти находки распределялись равномерно среди всех демографических подгрупп и всех АК. Однако, последние исследования обнаружили, что риск суицидальных попыток и случаев насильственной смерти ниже у топиромата по сравнению с габапином, ламотриждином и оксарбазепином и тиагабином. У пациентов с биполярным аффективным расстройством, прием АК не связан с повышенным суицидальным риском, и может быть полезным. Все пациенты, принимающие АК, должны быть тщательно обследованы на предмет развития либо утяжеления депрессивной симптоматики, суицидальных тенденция и других нарушения поведения.

Другие эффекты. Спровоцированный вальпроатами панкреатит, очень редкое, но потенциально опасное для жизни осложнение , которое обычно возникает в первые 12 месяцев лечения и в связи с повышением дозы. Уровень амилазы не всегда точно указывает на возможность развития индуцированного вальпроатами панкреатита, так как повышение ее уровня может возникать и в случаях отсутствия симптоматики, а нормальный ее уровень обнаруживают у пораженных пациентов. Вальпроаты также связывают с развитием поликистоза яичников, однако более веские доказательства существуют для женщин страдающих эпилепсией, чем у пациенток с патологией настроения.

Топиромат и зонизамид, вызывая метаболический ацидоз, опосредованно повышают риск образования фосфатных конкрементов в почках при длительной применении (более 1 года). Чаще подвержены риску мужчины, в пожилом возрасте, имеющие семейную отягощенность по мочекаменной болезни. Необходимо рекомендовать пациентам, длительно принимающих топиромат и зонизамид, потреблять большое количество жидкости, это существенно снижает риск развития нефролитиаза.

На фоне приема оксарбазепина и прегабалина, редко, но было описано потенциально фатальное осложнение - ангионевротический отек. Сведения про развитие этого осложнения в анамнезе либо сопутствующий прием медикаментов, способных спровоцировать ангионевротический отек (например ингибиторы АПФ) могут повышать риск его развития.

Беременность и лактация. Карбамазепин и вальпроаты могут вызывать краниофациальные и сердечные дефекты и патологию развития нервной трубки плода. По возможности во время беременности нужно избегать применения данных медикаментов. Не смотря на то, что карбамазепин и вальпроаты считаются тератогенными, они безопасны для применения у женщин кормящих грудью. Принято считать, что ламотриждин способен вызывать патологию формирования лицевого черепа у плода при приме его в первом триместре, однако он все еще считается относительно безопасным препаратом на фоне беременности. Так как клиренс ламотриджина увеличивается в процессе развития беременности, может потребоваться увеличение дозировки на протяжении беременности и снижение ее после родов для поддержания стабильного терапевтического уровня. На данный момент существует недостаточно данных, что бы оценить безопасность применения габапентина, левитирацетама, оксарбазепина, тиагабина, топирамата и зонизамида на фоне беременности и лактации.

Терапевтический контроль

Карбамазепин и вальпроаты требуют контроля за тем, что бы концентрация не превышала терапевтическую, во избежание побочных эффектов. Рамки терапевтического диапазона для данных препаратов устанавливались невропатологами, однако, эти концентрации скорее всего подходят и для психиатрических пациентов.

Обычно при лечении карбамазепином требуется более частый терапевтический контроль, так как он имеет узкий терапевтический диапазон и относительно высокую вероятность взаимодействия с другими медикаментами. Для карбамазепина дозировки выше 12 мг/мл более часто оказываются токсичными. Карбамазепин имеет свойство индуцировать собственный метаболизм, этот процесс начинается на 3-5 день лечения и достигает максимуму к 3-4 неделе лечения. В связи с этим снижение концентрации карбамазепина между 1-й и 4-й неделей не является свидетельством нарушения приема медикаментов, а скорее показателем нормальной его фармакокинетики.

Для лечения острой мании и как поддерживающее терапия вальпроаты чаще всего эффективны в концентрации от 50 до 125 мг/мл. Однако у некоторых пациентов симптоматика сохраняется пока концентрация не начинает превышать терапевтический уровень, что увеличивает вероятность появления побочных эффектов.

Так как концентрация новых АК, включая габапентин, дамотриджин, левитирацетам, оксарбазепин, тиагабапин, топирамат и зонизимид, как показали исследования , часто не коррелируется с терапевтическим ответом, мониторинг сывороточной концентрации в случае их применения не обязателен. Но обычные лабораторные тесты для оценки побочных эффектов рекомендованы.