Биомаркеры при болезни альцгеймера
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной причиной деменции (приобретенное слабоумие). Эта болезнь разрушительна для тех, кто пострадал, и представляет собой серьезное бремя как для ухаживающих за больными, так и для общества.
Задержка в постановке диагноза в 1 год в начале заболевания и прогрессировании может сократить количество случаев на 9 миллионов, что делает постановку раннего диагноза первостепенной.
За последние 30 лет нейропсихологическая оценка стала заметно отличаться от характеристики деменции, связанной с БА. Клинические нейропсихологические методы выявили самые ранние, наиболее выраженные когнитивные и поведенческие симптомы болезни, способствующие идентификации, постановке и отслеживанию болезни. С повышением осведомленности общественности о деменции выявление заболеваний перешло на более ранние стадии болезни. По причинам, которые не совсем понятны, ранняя патология БА часто нацелена на крупномасштабные нейроанатомические сети для эпизодической памяти перед другими сетями, которые поддерживают язык, внимание, исполнительные функции и визуальные способности.
Диагностика данного заболевания до последнего времени представляет собой сложную и до конца не решенную задачу [2]. Не существует единого теста на болезнь Альцгеймера, поэтому врачи будут смотреть на признаки и симптомы, брать историю болезни и исключать другие условия перед постановкой диагноза.
Были идентифицированы генетические факторы риска для БА. Однако для определения диагноза требуется гистологическое исследование ткани головного мозга. Для принятия решения о потенциальном лечении отдельных лиц требуется идентификация людей, находящихся в группе риска, еще на ранней стадии развития заболевания. Мягкое когнитивное снижение (МКС) является гетерогенным синдромом, который значительно увеличивает риск развития БА.
Однако не все объекты МКС преобразуются в БА. Поэтому основное внимание в поиске биомаркеров патологии типа БА уделяется предикторам прогрессирования заболевания среди субъектов МКС.
Методы, используемые в поиске биомаркеров для БА, для оценки возможности воздействия на человека деменции, можно разделить на две категории: (I) психологические тесты и (II) количественные измерения.
Психологические тесты, такие как экзамен по мини-психическому состоянию или рейтинг клинической деменции, используются в большинстве клиник для оценки когнитивного состояния памяти нового пациента. Обычно они включают в себя несколько вопросов, проверяющих кратковременную память пациента. Хотя в большинстве случаев может быть выявлено существующее ухудшение, необходима гораздо более ранняя идентификация людей, подвергающихся риску, для успешного лечения. БА вызвана нейро-бриллианными клубочками и бляшками. Дегенеративные изменения в системе нейротрансмиттеров человека приводят к атрофии в отдельных областях мозга.
Хотя БА является ведущей причиной деменции у пожилых людей, деменция может возникнуть из-за большого разнообразия этиологических и невропатологических различий, которые вызывают несколько иные закономерности когнитивных нарушений. Знание этих различий может привести к лучшему пониманию нейробиологической основы нормального и аномального познания и имеет важные последствия для дифференциальной диагностики. Все чаще БА-патология идентифицируется после распределения, отличного от канонической височно-лимбической траектории. Клинические критерии показали диагностическую точность для БА, но не имеют специфики в дифференцировке БА от других синдромов деменции. Отсутствие дифференциации объясняется, в частности, тем фактом, что, хотя нарушение памяти является отличительной чертой БА, это может также иметь место и при других нейродегенеративных заболеваниях.
Нейропсихология внесла важный вклад в характеристику деменции, связанной с невропатологией БА, ее дифференциацию от когнитивных изменений, сопровождающих нормальное старение, и ее отличие от деменций, связанных с другими типами невропатологии. Нейропсихологическое исследование БА продвинуло понимание других заболеваний, вызывающих деменцию, включая кортикальную болезнь Леви и цереброваскулярные заболевания. Самые ранние нейропсихологические симптомы деменции отражают нейроанатомические системы, несущие нагрузку связанной патологии, но связь между симптомами и основным заболеванием менее очевидна. Амнестическая деменция имеет наибольшую вероятность быть связанной с патологией БА, но ранняя афазия и изменения в личности также могут быть связаны с невропатологией БА. Поскольку деменция прогрессирует с ранней до поздней стадии, границы доменов симптомов становятся размытыми, а отличительные профили трудно различить. Таким образом, нейропсихологические профили наиболее информативны на ранних стадиях.
Перспективным подходом к выявлению заболевания на самой ранней стадии является изучение образования клубков и бляшек. Концентрация тау-белка и амилоида-бета-пептида в спинномозговой жидкости (СМЖ) обычно связаны с риском развития болезни Альцгеймера [5]. Хотя получение образца СМЖ является одновременно интрузивным и инвазивным для пациентов. Основная причина заключается в том, что СМЖ получают с помощью поясничных проколов, которые вызывают тошноту, сильную боль в спине и слабость у пожилых людей. Также очень сложно контролировать ход пациентов для регулярного диагноза. Таким образом, важно идентифицировать новые биомаркеры в других источниках, которые дешевле, менее инвазивны и легко собираются. Основные преимущества использования крови для диагностики – это легкодоступность, поэтому правильное наблюдение за пациентами может поддерживаться в течение определенного периода времени. Также анализ клеток крови (например, мононуклеарных клеток периферической крови, лимфоцитов, моноцитов или тромбоцитов) может быть более конкретно связан с патологией БА.
В циркулирующей микроРНК существует ряд генов, который может служить биомаркером для определения патологий, связанных с БА. Наличие белка бета-аминолоида также является специфическим биомаркером. Биомаркерами могут служить также различные воспалительные процессы в организме. Исследования показывают, что систематическое увеличение специфических микроРНК может помочь в подавлении различных клеточных функций: редокс-защита, механизмы репарации ДНК в мозге и периферических тканях, поддерживающих роль микроРНК в качестве потенциальных терапевтических биомаркеров для БА в будущем. Ученые во всем мире показали, что увеличение специфических микроРНК может регулировать важные клеточные функции в мозге и периферических тканях.
Окислительный (оксидативный) стресс – еще одно измерение, изучаемое для биомаркеров БА. Известно, что нейродегенерированные части мозга демонстрируют повышенные уровни реактивного кислорода (ROS). В таких условиях белки подвергаются пост трансляционным модификациям, что приводит к образованию смешанных дисульфидов, нитрованию тирозиновых остатков и образованию перекисей липидов. Протеиновое окисление, помимо причинения токсического повреждения клеток, также приводит к фрагментации и агрегации, что приводит к протеолизу. Были обнаружены пациенты с БА с повышенными уровнями агрегата белка в формах фибрилл наряду с увеличением уровня липидов [4]. Наиболее распространенными известными маркерами для окислительного стресса являются глутатионилирование белков, освобождение свободных жирных кислот, окисление ДНК, образование изо- и нейропростана, перекисное окисление липидов и определение конечных продуктов гликозилирования.
Различные методы, используемые в настоящее время для обнаружения биомаркеров, включают в себя визуализацию и профилирование масс-спектрометрии, в котором в основном исследуется идея о том, что информация, извлеченная из микроРНК, может не предоставлять полную информацию о состоянии пациента, а белки могут быть оценены с помощью масс-спектрометрии и использованы для диагностических целей путем комбинирования с математическими алгоритмами. Одной из наиболее широко используемых технологий является SELDI-TOF-MS, которая включает в себя анализ небольшого количества нерасщепленных образцов сыворотки. Эти образцы отражают протеом крови без фактической идентичности белков.
Хотя для выявления биомаркеров предлагаются различные стратегии, одной из основных задач в будущем является определение автоматизированного метода. Он должен содержать следующие действия:
- Сбор, обработка и хранение образцов
- Транспортировка образцов
- Анализ образцов
- Интерпретация полученных результатов и последующее исключение неподходящих значений
Проект ADNI связал географически распределенных исследователей с разнообразными научными возможностями, чтобы объединить усилия в изучении биомаркеров, которые означают прогрессирование болезни Альцгеймера. Количество полученных изображений, клинических, когнитивных, биохимических и генетических данных, полученных во время исследования, потребовало создания мощных механизмов для обработки, интеграции и распространения этих данных не только для поддержки исследовательских потребностей исследователей, составляющих ядра ADNI, но также обеспечения широко распространенного доступа к данным для большего научного сообщества, которому выгодно иметь доступ к этим ценным данным. На стыке этих совместных усилий Лаборатория Neuro Imaging предоставила инфраструктуру для облегчения интеграции, доступа и обмена данными в разнообразном и растущем сообществе. ADNI состоит из восьми ядер, ответственных за проведение исследования, а также расширенного семейства внешних исследователей ADNI, которые запросили и получили разрешение на использование данных ADNI.
Системы компьютерной диагностики (также CAD системы) оказывают неоценимую помощь рентгенологам, позволяя существенно упростить процесс прохождения обследования и дальнейшую постановку диагноза [1]. Структурные изображения, полученные с помощью МРТ, позволяют анализировать текущее состояние дегенерации мозга. Объем мозговых структур и их изменение во времени широко признаны в качестве биомаркеров для БА.
Биомаркеры болезни Альцгеймера
Около 35,6 миллионов человек во всем мире страдают деменцией, из которых 60% связано с болезнью Альцгеймера (БА), цифры, которые, удваиваются каждые 20 лет. До 65,7 миллионов в 2030 году и 115,4 млн в 2050 г. [1,2]. Хотя БА является одним из наиболее быстро растущих причин основного бремени болезней, в настоящее время не существует эффективных методов его диагностики и лечения. Патологические изменения в головном мозге при БА, как известно, начинаются по крайней мере, за два десятилетия до предполагаемого появления клинических симптомов [3, 4]. В настоящее время при разработке эффективной терапии включают отсутствие специальных биомаркеров для ранней идентификации заболевания до начала появления клинически очевидных когнитивных нарушений.
Важно отметить, что при исследовании, других нейродегенеративных расстройств (прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация и Frontotemporal деменция), ЦСЖ тау белки и тау ПЭТ оба показали высокую дифференциально диагностическую ценность [5]. Это говорит о том, что как важно разработать специфические биомаркеры не только для тау патологии при болезни Альцгеймера.
За последние 20 лет наблюдается огромное количество исследований по жидкостным биомаркерам для болезни Альцгеймера. Основные биомаркеры БА ЦСЖ T -тау, P -тау и Aβ 42 (и соотношение Aβ 42/40) были оценены в сотнях клинических нейрохимических исследований с высокими результатами, показывающими высокую диагностическую точность при болезни Альцгеймера. Эти биомаркеры прошли этап стандартизации, а новые версии анализов на полностью автоматизированных инструментах демонстрируют отличную аналитическую производительность. Основные биомаркеры БА сегодня являются частью диагностических критериев исследования, и мы предвидим более широкое использование этих диагностических тестов в обычной клинической практике. Набор биомаркеров БА в ЦСЖ был расширен новыми биомаркерами, отражающими дополнительные аспекты патологии БА, такие как синаптическая дисфункция. Мы предусматриваем дальнейшее развитие и проверку анализов, отражающих другие патологии, распространенных при возрастных нейродегенеративных расстройствах, включая деменцию с тельцами Леви, достигающих стадии клинического применения в ближайшие годы, так что ЦСЖ биомаркеры могут быть частью персонализированного подхода медицины для улучшения оценки пациентов с когнитивными нарушениями.
1. Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP (2013) The global prevalence of dementia: A systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement 9, 63-75.e62.
2. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, Hall K, Hasegawa K, Hendrie H, Huang Y, Jorm A, Mathers C, Menezes PR, Rimmer E, Scazufca M (2005).Global prevalence of dementia: A Delphi consensus study. Lancet 366, 2112-2117.
3. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM, Holtzman DM, Santacruz A, Buckles V, Oliver A, Moulder K, Aisen PS, Ghetti B, Klunk WE, McDade E, Martins RN, Masters CL, Mayeux R, Ringman JM, Rossor MN, Schofield PR, Sperling RA, Salloway S, Morris JC (2012) Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med 367, 795-804.
4. Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, Shaw LM, Aisen PS, Weiner MW, Petersen RC, Trojanowski JQ (2010) Hypo-thetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol 9, 119-128.
5. Sheinerman KS, Umansky SR (2013) Circulating cell-free microRNA as biomarkers for screening, diagnosis and mon-itoring of neurodegenerative diseases and other neurologic pathologies. Front Cell Neurosci 7, 150.
6. Bekris LM, Lutz F, Montine TJ, Yu CE, Tsuang D, Peskind ER, Leverenz JB (2013) MicroRNA in Alzheimer’s disease:An exploratory study in brain, cerebrospinal fluid and plasma. Biomarkers 18, 455-466.
7. Seubert P, Vigo-Pelfrey C, Esch F, Lee M, Dovey H, Davis D, et al. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids. Nature. 1992;359(6393):325-7.
8. Nakamura T, Shoji M, Harigaya Y, Watanabe M, Hosoda K, Cheung TT, et al. Amyloid beta protein levels in cerebrospinal fluid are elevated in early-onset Alzheimer's disease. Ann Neurol. 1994;36(6):903-11.
9. Iwatsubo T, Odaka A, Suzuki N, Mizusawa H, Nukina N, Ihara Y. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43). Neuron. 1994;13(1):45-53.
10.Motter R, Vigo-Pelfrey C, Kholodenko D, Barbour R, Johnson-Wood K, Galasko D,et al. Reduction of beta-amyloid peptide42 in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease. Annals of neurology. 1995;38(4):643-8.
11. Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Ohrfelt A, Portelius E, Bjerke M, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet neurology. 2016;15(7):673-84.
12. D, Blennow K, White LR, Launer LJ. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. Neurology. 2003;60(4):652-6.
13. Fagan AM, Mintun MA, Mach RH, Lee SY, Dence CS, Shah AR, et al. Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Abeta42 in humans. Annals of neurology. 2006;59(3):512-9.
14. Palmqvist S, Zetterberg H, Blennow K, Vestberg S, Andreasson U, Brooks DJ, et al. Accuracy of brain amyloid detection in clinical practice using cerebrospinal fluid beta-amyloid 42: a cross-validation study against amyloid positron emission tomography. JAMA Neurol. 2014;71(10):1282-9.
15. Blennow K, Mattsson N, Scholl M, Hansson O, Zetterberg H. Amyloid biomarkers in Alzheimer's disease. Trends in pharmacological sciences. 2015;36(5):297-309
16. Palmqvist S, Mattsson N, Hansson O, Alzheimer's Disease Neuroimaging I. Cerebrospinal fluid analysis detects cerebral amyloid-beta accumulation earlier than positron emission tomography. Brain. 2016;139(Pt 4):1226-36.
17. Shoji M, Matsubara E, Kanai M, Watanabe M, Nakamura T, Tomidokoro Y, et al. Combination assay of CSF tau, A beta 1-40 and A beta 1-42(43) as a biochemical marker of Alzheimer's disease. J Neurol Sci. 1998;158(2):134-40.
Выявление болезни Альцгеймера на ранней стадии облегчает планирование адекватного ухода и позволяет начать терапию как можно раньше, чтобы облегчить симптомы и улучшить качество жизни пациента. Кроме этого, такая диагностика позволит сильно продвинуть разработку профилактических средств. Авторам нового исследования, опубликованного в журнале Frontires in Aging Neuroscience, удалось идентифицировать изменения в нейрохимии и анатомии мозга, которые происходят за десятилетия до появления первых симптомов болезни Альцгеймера.
Чтобы отследить процесс развития биохимических и анатомических изменений, команда исследователей изучила медицинские карты 290 человек, которым на момент включения в исследование было не менее 40 лет и у которых не наблюдалось признаков когнитивных расстройств. Ученые получили доступ к данным национального проекта BIOCARD, целью которого стояло выявить предикторы снижения когнитивных функций.
В исследовании анализировались данные образцов цереброспинальной жидкости, МРТ-сканы, полученные в период с 1995 по 2005 год (все участники проекта проходил повторное обследование каждые два года), а также результаты нейропсихологических тестов (участники проходили их ежегодно) за период с 1995 по 2013 год. К моменту окончания проекта BIOCARD у 81 участника диагностировали легкие когнитивные нарушения или деменцию, связанные с болезнью Альцгеймера.
Результаты оказались любопытными: уровень общего тау-белка (totaltau) в цереброспинальной жидкости начинает изменяться за 34 года до появления первых симптомов БА. Признаки нарушения памяти появляются за 15 лет, затем диагностируются другие когнитивные нарушения. Уровень фосфорилированного тау-белка (p-tau) начинает повышаться за 13 лет до первых клинических симптомов, а пептид Abeta 42 дает о себе знать почти на 10 лет раньше.
Позже обнаруживаются первые анатомические отклонения, затрагивающие энторинальную кору, гиппокамп, миндалину, которые можно различить с помощью МРТ. Деградация нейронов медиальной зоны правой височной доли начинается за 8,8 лет, в левом же полушарии эти изменения наблюдались на 6 лет позже.
Однако, пока авторы остерегаются делать громкие заявления, подчеркивая, что динамика изменений головного мозга у людей значительно различается, выборка исследования была небольшой, и до сих пор не существует известных способов лечения болезни Альцгеймера на ранней стадии.
Тем не менее, полученные результаты можно использовать для улучшения диагностических тестов, что, в свою очередь, поможет выбрать наиболее подходящую схему лечения.
Текст: Диана Галимова
Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте, Яндекс-Дзен, Одноклассниках и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.
Идея о том, что болезнь Альцгеймера связана с микроорганизмами, попавшими в мозг человека и вызвавшими нейровоспаление, не нова. Время от времени выходят статьи на эту…
О попытках ранней диагностики болезнь Альцгеймера говорят очень много: это нейродегенеративное заболевание уверенно лидирует в списке подобных недугов. Только вчера мы писали про нарушения памяти как средство…
Исследователи выяснили, что люди с ранней стадией болезни Альцгеймера (в возрасте до 65 лет) не получают улучшений от глубокой стимуляции мозга – терапии, которая показала…
Перед вами — снимок бактерии Porphyromonas gingivalis в нейронах умершего от болезни Альцгеймера пациента. В новой работе ученые заявляют об установлении связи между этими бактериями, обитающими в…
Болезнь Альцгеймера, пожалуй, самое известное неврологическое заболевание. Сегодня – день информирования об этом недуге, и наш ресурс совместно с Центром экстрапирамидных заболеваний ФМБА России не…
Несмотря на широкую распространённость болезни Альцгеймера, причины её возникновения и развития до сих пор остаются не до конца ясными. Очередной шаг в сторону понимания этих…
Нет, в этой статье речь пойдет не о самом Алоисе Альцгеймере, о котором мы написали уже достаточно много, а о заболевании, названном в его честь –…
Перед вами — один из лучших снимков на тему нейронаук, сделанных сотрудниками Института мозга Университета Квинсленда, конкурс 2016 года. На этом снимке мозга показано, что…
Актинии вида Heteractis magnifica способны помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера. Эти морские организмы содержат нейропротекторные вещества — пептиды, замедляющие воспалительный процесс и разрушение клеточных…
По мнению исследователей из Вашингтонского Университета в Сент-Луисе ранние симптомы болезни Альцгеймера могут быть определены с помощью специального метода обследования – оптической когерентной томографии.
Однако, на настоящий момент нет четких данных о том, что подобные изменения сетчатки присутствуют в том числе у пациентов начальной стадии, когда клинических проявлений болезни еще нет. Для того, чтобы изучить этот факт ученые из исследовательского центра болезни Альцгеймера из Университета Вашингтона обратились к историям болезни пациентов без нарушений когнитивных функций (памяти, концентрации внимания и др .) с данными позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или исследования спинномозговой жидкости, полученными с целью диагностики болезни Альцгеймера в течении последнего года. Пациенты с различными травмами, заболеваниями органа зрения, повышенным внутриглазным давлением, диабетом и гипертонией были исключены из исследования.
Каждый пациент должен был пройти полное нейроофтальмологическое обследование и оптическую когерентную томографию (технику визуализации, которая позволяет оценить состояние сосудов сетчатки). С помощью этого метода исследователи определяли толщину нервных волокон сетчатки глаза, ее кровоснабжение, бессосудистую зону желтого пятна (центр наиболее резкого зрения сетчатки) у каждого пациента.
У 16 из 30 пациентов, включенных в исследование, биомаркеры болезни Альцгеймера не определялись, в то время как у 14 пациентов биомаркеры были обнаружены. Этим 14 пациентам был поставлен диагноз ранней стадии болезни Альгеймера без ее клинических проявлений.
Средний возраст биомаркер–негативных участников составил 74 года, 63 % из них были женского пола и 100% принадлежали к европеоидной расе. Средний возраст биомаркер-позитивной группы составил 75 лет, 42% участников группы были женщины и 92% - европеоидной расы. Внутриглазное давление в обеих группах было примерно равным.
Исследователи обнаружили утоньшение зоны желтого пятна в группе биомаркер-позитивных пациентов (75.4 в сравнении с 66 нм), что соответствовало показателям оптической когерентной томографии пациентов с болезнью Альцгеймера. Также у этих у этой группы пациентов было обнаружено увеличение бессосудистой зоны желтого пятна (0.30 мм2 в сравнении с 0.40 мм2).
"Механизм развития этих изменений до конца не понятен",- отметил доктор Ван Ставерн. Это может быть следствием отложения коллагена и особого белка амилоида в стенках сосудов сетчатки, что приводит к гибели клеток и снижает кровоснабжение пораженных участков.
«В настоящее время нами ведутся соответствующие клинические исследования с участием пациентов на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Ограничением нашего наблюдения является небольшое количество включенных пациентов и наличие у них только одного доступного метода исследования. Для лучшего понимания перспективности данного метода диагностики необходимо проведение наблюдений с большим количеством участников.
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Толибов Д.С., Рахимбаева Г.С.
Для проведения исследований было отобрано 147 больных с верифицированными диагнозами: болезнь Альцгеймера (n=17), ранняя форма болезни Альцгеймера (n=30) и хроническая ишемия мозга с сосудистой деменций (n=100). Установлена высокая диагностическая эффективность комплекса биомаркеров, включающего определение дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЕА-с), аполипопротеина Е4 (Аро-Е4) и бета-амилоида белка (Аβ1-42), для ранней диагностики и выявления групп риска при болезни Альцгеймера . Увеличение уровня маркеров Аβ1-42 и Аро-Е4 у больных в пределах 25-50% и снижение ДГЕА-с на 40-50% свидетельствовало о развитии у пациента хронической ишемии мозга; увеличение концентрации маркеров Аβ1-42 и Аро-Е4 у больных в пределах 50-100% и снижение ДГЕА-с более чем в 10 раз позволило установить развитие ранней формы заболевания; при уже развившейся болезни Альцгеймера концентрации маркеров Аβ1-42 и Аро-Е4 возрастали в разы и происходило снижение ДГЕА-с более чем в 10 раз.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Толибов Д.С., Рахимбаева Г.С.
Validation of the new diagnostic complex of biomarkers for differential diagnosis of Alzheimer’s disease
For studies were selected 147 patients with verified diagnosis of Alzheimer’s disease (n=17), early form of Alzheimer’s disease (n=30) and chronic ischemia with vascular dementia (n=100). Established the high efficiency of diagnostic complex of biomarkers, including a definition degidroepiandrosteron sulfate (DHEA-S), apolipoprotein E4 (Apo-E4) and the amyloid beta protein (Aβ1-42), for the early diagnosis and to identify risk groups of Alzheimer’s disease: increase in markers of Aβ1-42 and Apo-E4 at patients within the 25-50% and decreased DHEA-S on 40-50% indicated the development in a patient the chronic cerebral ischemia; increasing the concentration of markers Aβ1-42 and Apo-E4 at patients within 50-100% and decrease DHEA-S more than 10 times established the early forms of AD; in developed AD the markers of Aβ1-42 and Apo-E4 increased many times and a decrease DHEA-S with more than 10 times.
цию к улучшению параметров ротовой жидкости у дошкольников при применении фторированной соли в течение четырех лет. Автором, в частности, было выявлено увеличение скорости саливации на 22,6%, снижение вязкости слюны в 1,12 раза, повышение минерализующего потенциала слюны на 21,5%.
Представленные данные параметров ротовой жидкости могут быть использованы для оценки эффективности кариес-профилактических мер.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Боровский Е.В., Леус П.А., Кузьмина Э.М. Состав и свойства слюны в норме и при кариесе. - М.: Наука, 1980. - 38 с.
2. Кузьмина Э.М. // Стоматология. - 1980. - №3. -С.28-29.
3. Леонтьев В.К. // Стоматология. - 1993. - Т.62, №6. - С.5-8.
4. Петрович Ю.А., Подорожная Р.П., Дмитриева Л.А. // Стоматология. - 1995. - Т.74, №2. -С.26-28.
5. Поздеев А.Р. Некоторые физические свойства слюны и интенсивность кариеса зубов у детей. Кариес зубов и его осложнения. Тез. докл. - Ижевск, 1988. - С.18-19.
6. Рединова Т.Л., Поздеев А.Р. Клинические методы исследования слюны при кариесе зубов: метод. рекомендации. - Ижевск, 1994. - 24 с.
7. Терехова Т.Н. Профилактика кариеса зубов у детей дошкольного возраста с применением фторированной соли: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Минск, 1999. - 38 с.
8. Шаковец Н.В., Кремко Л.М., Безкровная В.Г. // Соврем. стоматология. - 1998. - №4. - С.11-12.
9. BaiJ, Zhou Q, BaoZYet al. // Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2007. - Vol.42, N1. - P.21-23.
10. Biswas S. // Atch. Oral Biol. - 1982. -Vol.27, N9.-P.683-691.
11. Coogan M.M., Mackeown J.M., Galpin J.S., Fatti L.P. // J. Dent. - 2008. -Vol.36, N11. - P.892-899.
12. De Farias D.G., Bererra AC. // Clin. Oral Investig. -2003. -Vol.7, N3. - P.154-157.
13. Oliveby A., Ekstrand I., Dawes C. // Caries Res. -1989. -Vol.29, N4. - P.243-246.
14. Peterson L, Arvidson I, Lynch E. // Caries Res. -2002. -Vol.36. - P.40-43.
15. WhitfordG.M., Thomas J.E., AdairS.M. // Arch. Oral Biol. - 1999.-Vol.44. - P.785-788.
Поступила 17.02.2016 г.
Апробация нового диагностического комплекса биомаркеров для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера
Толибов Д.С., Рахимбаева Г.С.
Ташкентская медицинская академия, Узбекистан
Tolibov D.S., Rakhimbaeva G.S.
Tashkent Medical Academy, Uzbekistan Validation of the new diagnostic complex of biomarkers for differential diagnosis of Alzheimer's disease
Резюме. Для проведения исследований было отобрано 147 больных с верифицированными диагнозами: болезнь Альцгеймера (n=17), ранняя форма болезни Альцгеймера (n=30) и хроническая ишемия мозга с сосудистой деменций (n=100). Установлена высокая диагностическая эффективность комплекса биомаркеров, включающего определение дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЕА-с), аполипопротеина Е4 (Аро-Е4) и бета-амилоида белка (Ар 1-42), для ранней диагностики и выявления групп риска при болезни Альцгеймера. Увеличение уровня маркеров А$1-42 и Аро-Е4 у больных в пределах25-50% и снижение ДГЕА-с на 40-50% свидетельствовало о развитии у пациента хронической ишемии мозга; увеличение концентрации маркеров А$1-42 и Аро-Е4 у больных в пределах 50-100% и снижение ДГЕА-с более чем в 10 раз позволило установить развитие ранней формы заболевания; при уже развившейся болезни Альцгеймера концентрации маркеров Ар 1-42 и Аро-Е4 возрастали в разы и происходило снижение ДГЕА-с более чем в 10 раз.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, бета-амилоид белок Ар 1-42, аполипопротеин Е4, дегидроэпиандростерон сульфат.
Медицинские новости. — 2016. — №4. — С. 63—65. Summary. For studies were selected 147 patients with verified diagnosis of Alzheimer's disease (n=17), early form of Alzheimer's disease (n=30) and chronic ischemia with vascular dementia (n=100). Established the high efficiency of diagnostic complex of biomarkers, including a definition degidroepiandrosteron sulfate (DHEA-S), apolipoprotein E4 (Apo-E4) and the amyloid beta protein (Aft 1-42), for the early diagnosis and to identify risk groups of Alzheimer's disease: increase in markers of Ap 1-42 and Apo-E4 at patients within the 25-50% and decreased DHEA-S on 40-50% indicated the development in a patient the chronic cerebral ischemia; increasing the concentration of markers Aft 1-42 and Apo-E4 at patients within 50-100% and decrease DHEA-S more than 10 times established the early forms of AD; in developed AD the markers of Ap 1-42 and Apo-E4 increased many times and a decrease DHEA-S with more than 10 times.
Keywords: Alzheimer's disease, beta-amyloid protein Ap 1-42, apolipoprotein E4, dehydroepiandrosteron sulfate. Meditsinskie novosti. - 2016. - N4. - P. 63-65.
Болезнь Альцгеймера (БА) - широко распространенное заболевание во всем мире. По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения, БА является наиболее частой причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте. Глобальная распространенность деменции в мире (с преимущественным удельным весом БА), по данным 2010 г., со-
ставляет 35,6 млн лиц и будет практически удваиваться каждые 20 лет - до 65,7 млн в 2030 г. и 115,4 млн в 2050 г. Особенно резкое увеличение ожидается в странах со средним и низким уровнем дохода. Заболеваемость БА увеличивается с возрастом. Так, в группе лиц старше 65 лет количество больных удваивается каждые пять лет. В условиях демографической
ситуации с прогнозируемым старением населения во всем мире проблема БА приобретает особую актуальность и социально-экономическую значимость [3].
Ни один известный на сегодняшний день биомаркер при самостоятельном использовании в клинике не может выполнить роль решающего фактора при установлении диагноза БА. Это прежде всего
связано с перекрестным определением известных биомаркеров, соотносимых с течением БА, при других патологиях нервной системы. В связи с этим нами была выдвинута гипотеза о комплексном использовании важнейших биомаркеров для ранней диагностики, мониторинга эффективности терапии и выявления групп риска БА. Суть выдвинутой гипотезы состоит в одномоментном определении у больных ряда биомаркеров (дегидроэпиандросте-рон сульфат (ДГЕА-с), аполипопротеин Е4 (Аро-Е4) и бета-амилоид белок (Aß 1-42) и при установлении дискриминационных уровней данных соединений - выработка соответствующего диагноза или отнесение пациента к группе риска развития БА. При создании настоящей гипотезы мы исходили из данных современных исследований, описывающих модель патогенеза БА, которая может быть использована и для потенциальных терапевтических подходов. Выбор биомаркеров, входящих в выбранный нами диагностический комплекс, продиктован участием определенных белков в патогенезе БА, в том числе на ранних бессимптомных стадиях БА.
Цель исследования - апробация нового диагностического комплекса биомаркеров для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера с хронической ишемией мозга и сосудистой деменцией.
Материалы и методы
Для проведения исследований было отобрано 147 больных с верифицированными диагнозами: болезнь Альцгеймера (n=17), ранняя болезнь Альцгеймера (n=30) и хроническая ишемия мозга с сосудистой деменций (n=100).
Исследуемые биомаркеры определяли в сыворотке крови больных. Определение бета-амилоида белка 1-42 ^ßl-42) осуществляли с помощью диагностических наборов для иммуноферментного исследования Human amyloid beta 1-42 (Ар1-42) ELISA Kit (Eastbiopharm), определение аполипопротеина Е4 осуществляли с помощью наборов Human Apolipoprotein E4 (Apo-E4) ELISA Kit (Eastbiopharm), определение дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЕА-с) осуществляли с помощью диагностических наборов ImmunoFA-DGEA-S (Immunotex, Россия).
Результаты и обсуждение
Распределение пациентов по установленному диагнозу и возрастным категориям приведено на рис. 1. Среди обследованных пациентов с БА женщины составили 47,1±12,1%, с ранней БА - 50,0±9,1%, с хронической ишемией мозга - 61,0±4,9%.
Средний возраст больных с БА составил 71,05±1,15 года, с ранней БА -57,2±0,92, с хронической ишемией мозга - 67,18±1,06 года. Пациентов с БА младше 60 лет не было, распределение больных в возрастных категориях 61-70 лет и старше 70 лет было приблизительно равным. Большинство пациентов с ранней стадией БА (73,3±8,1%) были младше 60 лет (40-60 лет), не наблюдалось больных старше 70 лет. Большинство больных с хронической ишемией мозга были старше 70 лет (40,0±4,9%), однако доля пациентов в возрастных группах 40-60 лет и 61-70 лет также была значительной (25,0±4,3 и 35,0±4,8% соответственно).
Раннее развитие БА также провоцируют наследственные формы данного за-
болевания. Так, мутации в генах PS1 и PS2, как и в гене АРР являются аутосом-но-доминантными. При этом мутации в PS1 в основном вызывают более тяжелые формы заболевания и в более раннем возрасте. Некоторые мутации в PS1 рассматриваются как причина возникновения симптомов в возрасте 20-30 лет. Описано около 180 мутаций в гене PS1, большинство из которых патогенные [2]. Эти мутации приводят к увеличению соотношения Ар1-42:Ар1-40. Мутаций в гене PS2 описано немногим более 20, не все из них патогенны, и симптомы заболевания, как правило, не манифестируют до 40-50 лет. Хотя семейные формы наблюдаются сравнительно редко при БА, именно на их долю чаще всего приходятся случаи развития болезни в возрасте 40-50 лет. В нашем исследовании значительная доля больных с хронической ишемией мозга и ранней БА в возрасте до 60 лет также может быть объяснена наследственными факторами, которые индуцировали раннее развитие заболевания.
В таблице представлены результаты определения комплекса биомаркеров у больных ранней БА, БА, хронической ишемией мозга и здоровых пациентов.
Наименьшие показатели среди исследованных групп больных при определении дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЕА-с), белков Аро-Е4 и Ар1-42 наблюдались в группе с хронической ишемией мозга: уровень Ар 1-42 был повышен на 25,4% по сравнению с его содержанием в сыворотке крови здоровых людей (концентрация в норме - 250 пг/мл); уровень Аро-Е4 - на 41,3% (концентрация в норме - 15 нг/мл); уровень ДГЕА-с снижался на 43,8% (концентрация в норме - 2,6 мкмоль/л). У пациентов с ранней БА уровень Ар1-42 был повышен на 57,2%
Распределение больных (n=147) по установленному диагнозу (n) и возрастным категориям (%)
Хроническая ишемия мозга с сосудистой деменций (п=100)
Читайте также:
