Гипераммониемией с энцефалопатией что это

Гипераммониемия – это тяжелое патологическое состояние, характеризующееся повышением концентрации аммиака (NH3) в сыворотке крови более 60 мкмоль/л. Причинами могут выступать генетически обусловленные дефекты ферментов орнитинового цикла в печени либо тяжелые заболевания печени (гепатит, цирроз). Основные клинические симптомы включают многократную рвоту, нарушение сознания, судороги. Состояние диагностируется на основании выявления в крови повышенного содержания аммиака. Лечение заключается в снижении потребления белка, стимуляции выведения аммиака из организма и терапии основного заболевания.

Причины гипераммониемии

Причины гипераммониемии

Повышение уровня аммиака может наблюдаться у здоровых людей (физиологическая или функциональная гипераммониемия). Она встречается у лиц, придерживающихся высокобелковой диеты, после интенсивных физических нагрузок, во время беременности. Транзиторная гипераммониемия присуща новорожденным детям в период адаптации к внеутробной жизни (на 2-3 сутки). Причины патологической гипераммониемии следующие:

Заболевания печени. Наиболее часто этиология гипераммониемии (около 90% случаев) связана с тяжелыми болезнями печени (алкогольные, вирусные гепатиты, цирроз), при которых происходит массивная гибель гепатоцитов, вследствие чего нарушается орнитиновый цикл – процесс обезвреживания токсичного аммиака и превращение его в мочевину.
Генетические дефекты синтеза мочевины. Основная причина гипераммониемии у детей неонатального и грудного возраста. Всего известно 5 ферментов, участвующих в орнитиновом цикле. Мутации генов, кодирующих синтез этих ферментов, приводят к накоплению в организме аммиака.
Урологическая патология. Увеличение концентрации аммиака возможно у пациентов с врожденными аномалиями нижних отделов мочевыводящей системы (мочеточников, мочевого пузыря), затрудняющими отток мочи, при присоединении инфекции, обусловленной уреазопродуцирующими бактериями (клебсиеллой, морганеллой, протеем). Образующийся аммиак всасывается в кровь.
Состояния, сопровождающиеся повышенным катаболизмом. Тяжелые состояния, при которых наблюдается ускоренный катаболизм белков (распад опухоли, синдром сдавления или размозжения тканей, гнойно-некротические процессы) также могут стать причиной гипераммониемии.
Инфекции. Некоторые вирус гриппа и вирусы, вызывающие острые респираторные заболевания, ингибируют карбамоилфосфатсинтетазу I ‒ один из ключевых ферментов цикла.
Прием лекарственных препаратов. Повышение содержания аммиака могут вызвать салицилаты, глюкокортикостероиды, тиазидные диуретики. Вальпроат-индуцированная гипераммониемическая энцефалопатия встречается у части больных с эпилепсией, принимающих вальпроевую кислоту или ее производные.
Генетические заболевания. Повышением концентрации в крови аммиака сопровождаются также наследственные болезни обмена веществ, такие как нарушение бета-окисления жирных кислот, транспорта органических кислот, метаболизма пирувата и пр.

Патогенез

Самые большие концентрации аммиака наблюдаются в органах с высоким потреблением аминокислот – в скелетных мышцах, нервной ткани и печени. Наиболее повреждающий эффект аммиак оказывает на центральную нервную систему. Его токсичность обусловлена несколькими механизмами. Проникновение большого количества аммиака в клетки головного мозга сдвигает процессы превращения аминокислот в кетокислоты, что значительно замедляет цикл Кребса.

Это значительно снижает выработку энергетических молекул АТФ. Угнетение синтеза практически всех нейромедиаторов – серотонина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты – и изменение трансмембранного потенциала неблагоприятно сказывается на передаче нервных импульсов. Гипераммониемия стимулирует образование глутамина – осмотически активного вещества.

В клетках задерживается жидкость, вызывая их отек и набухание. Аммиак связывает ионы водорода, тем самым смещая pH крови в щелочную сторону (алкалоз). Увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, из-за чего кислород хуже проникает в клетки, возникает гипоксия. Также гипераммониемия индуцирует перекисное окисление липидов, повреждающее клеточные мембраны.

Классификация

Различают физиологическую и патологическую гипераммониемию. По этиологии выделяют:

1. Первичные (наследственные) гипераммониемии. Увеличение уровня аммиака обусловлено генетическими дефектами энзимов орнитинового цикла. Всего существует 5 форм:

Гипераммониемия I типа: угнетение выработки карбамоилфосфат-синтетазы I. Характеризуется манифестацией на 1-2 году жизни и тяжелым течением.
Гипераммониемия II типа: дефект орнитин-карбамоил-трансферазы. Самая распространенная разновидность наследственной гипераммониемии. Симптоматика развивается в период новорожденности. Летальность у мальчиков достигает 100%.
Цитруллинемия: дефект аргинино-сукцинат-синтетазы. Отличается клиническим полиморфизмом от бессимптомных до фатальных форм.
Аргининосукцинатурия: недостаточность аргинино-сукцинат-лиазы. Может дебютировать в неонатальном или раннем детском возрасте.
Гипераргининемия: нарушение образования аргиназы. Чаще дебютирует в период новорожденности.

2. Вторичные гипераммониемии. Возрастание концентрации аммиака вследствие болезней печени, вирусных инфекций, приема лекарственных препаратов и т.д. Выраженность симптомов коррелирует с тяжестью основного заболевания.

По уровню аммиака в плазме крови гипераммониемию подразделяют на:

Легкую: до 100 мкмоль/л.
Умеренную: до 200 мкмоль/л.
Тяжелую: более 200 мкмоль/л.

Симптомы

Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения до яркой молниеносной симптоматики с летальным исходом. Для наследственных ферментопатий орнитинового цикла большое значение имеет возраст клинической манифестации. У новорожденных с полной потерей активности фермента с первых дней жизни отмечается отказ от груди, рвота, двигательное беспокойство.

При дальнейшем прогрессировании возникает нарушение деятельности центральной нервной системы – ребенок становится сонливым, плохо реагирует на внешние раздражители, появляются судороги, угнетается сознание вплоть до коматозного состояния. У таких больных очень высока вероятность летального исхода. В детском возрасте характерно снижение аппетита, нарушение координации движений, задержка в физическом и психомоторном развитии.

Возможны эпилептические припадки и угнетение сознания. У подростков и взрослых с незначительным дефектом энзимов и постепенно развивающейся легкой гипераммониемией наблюдаются такие симптомы как эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, когнитивные нарушения (ухудшение памяти и концентрации внимания).

Основным признаком является энцефалопатия, имеющая гетерогенную картину. На выраженность симптомов значительное влияние оказывает не только степень повышения аммиака в организме, но и скорость нарастания его концентрации, а также тяжесть основного заболевания. В клинике доминируют нервно-психические и двигательные нарушения. Замедляются психомоторные реакции, страдает зрительно-пространственная ориентация.

Возможны острые психозы со зрительными, слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями и высказываниями. Нарушается походка и координация движений. Типичными симптомами считаются астериксис – быстрые аритмичные размашистые колебательные подергивания дистальных отделов рук или ног и инверсия сна (сонливость днем, бессонница ночью). Астериксис может быть как односторонним, так и билатеральным.

Осложнения

Гипераммониемия является тяжелым состоянием с большим числом неблагоприятных последствий. При быстро нарастающей концентрации аммиака, достигающей высоких цифр, развивается отек головного мозга, больной впадает в коматозное состояние, которое в подавляющем большинстве случаев заканчивается летальным исходом.

Наиболее часто это наблюдается у пациентов с первичными гипераммониемиями (при полной недостаточности фермента), циррозом печени, при фульминантном течении гепатитов. Вследствие выраженного сдвига кислотно-щелочного равновесия в сторону алкалоза снижается сердечный выброс и тонус сосудов, что ухудшает перфузию жизненно важных органов, способствует развитию шокового состояния. Реже возникают внутричерепные и легочные кровоизлияния.

Диагностика

Ввиду широкого спектра этиологических факторов курацией пациентов с гипераммониемией занимаются врачи различных специальностей. Чаще всего такие больные находятся под наблюдением неонатологов, педиатров и гастроэнтерологов. При общем осмотре обращают внимание на печеночный (аммиачный) запах изо рта, гиперрефлексию, желтушность кожных покровов, увеличение печени. Дифференциальный диагноз проводится энцефалопатией Гайе-Вернике-Корсакова, синдромом Маркиафавы-Биньямини, алкогольной деменцией.

Для оценки когнитивных нарушений используются различные опросники, тест связывания чисел, психометрические тесты. Основным диагностическим методом является определение в плазме уровня аммиака методом ИФА или экспресс-методом. Для диагностики некоторых форм гипераммониемии в крови измеряют содержание метаболитов – глутамина, цитруллина. Для выяснения этиологии гипераммониемии назначают следующие исследования:

определение уровня печеночных трансаминаз, маркеров вирусных гепатитов.
определение активность ферментов синтеза мочевины.
УЗИ, КТ печени.
генетические исследования.

Лечение гипераммониемии

Пациентов необходимо госпитализировать стационар. Все методы терапии направлены на уменьшение аммониогенеза, связывание, стимуляцию выведения из организма аммиака и лечение основного заболевания (противовирусная, противоцирротическая, гепатопротекторная терапия). Наиболее радикальный метод – трансплантация печени. Основные консервативные способы коррекции гипераммониемии следующие:

Диета. Первый и обязательный этап лечения – ограничения в пищевом рационе потребления животного белка до 0,5-0,6 г/кг в сутки для обеспечения отрицательного азотистого баланса.
Антибиотики. Для воздействия на микрофлору толстого кишечника, продуцирующую аммиак, применяются невсасывающиеся антибактериальные средства – неомицин, рифаксимин.
Лактулоза. Данный препарат является синтетическим дисахаридом, повышающим осмолярность в просвете толстого кишечника, что значительно снижает абсорбцию аммиака.
L-орнитин-L-аспартат (LOLA). Являясь активатором ферментов образования мочевины в печени, LOLA способствует обезвреживанию амииака.
ЛС, связывающие аммиак. К таким медикаментам относятся фенилацетат, бензоат натрия.
Кетокислоты. При наследственных ферментопатиях назначаются промежуточные метаболиты различных этапов орнитинового цикла – цитруллин, аргинин, глутамин.

Прогноз и профилактика

Гипераммониемия относится к тяжелым патологическим состояниям с большим процентом летальности. Первичные формы имеют смертность от 33 до 100%. Более высокие показатели наблюдаются у новорожденных детей мужского пола. При вторичных печеночных гипераммониемиях умирает примерно 67% больных. Смертность при вторичных внепеченочных формах главным образом обусловлена этиологическим фактором.

Профилактика вторичных гипераммониемий заключается в своевременной диагностике и лечении основного заболевания. Единственным эффективным методом предупреждения возникновения первичных форм данной патологии является пренатальная диагностика (определение ферментативной активности а амниотической жидкости) и прерывание беременности.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Цель исследования: оценка частоты выявления гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени, проведение сравнительного исследования уровня аммиака в крови человека двумя различными методами, оценка эффективности пероральной формы L-орнитин-L-аспартата (LOLA) при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.
Материал и методы: обследованы 120 пациентов, из них у 85 уровень аммиака в крови был определен одновременно двумя методами: энзиматическим на биохимическом анализаторе SAT-450 и методом микродиффузии на аппарате PocketChem BA PA-4140. У 37 пациентов с хроническими заболеваниями печени с гипераммониемией и I–II стадией фиброза проведено лечение LOLA в суточной дозе 9 г в течение 4-х недель. У больных с вновь выявленной гипераммониемией проводили второй курс лечения LOLA в течение 3-х месяцев.
Результаты исследования: у 63 (52,5%) из 120 пациентов с хроническими заболеваниями печени, впервые сдавших кровь на этот анализ, была выявлена гипераммониемия. Сравнительный анализ полученных результатов определения уровня аммиака в крови при использовании двух разных методов (энзиматического и микродиффузии) показал высокую степень корреляции (коэффициент корреляции 0,97), что свидетельствует о сопоставимости и достоверности этих методов. После первого курса лечения LOLA уровень аммиака в крови снизился до 34,7±4,2 мкмоль/л (p₂ 1 , E.A. Ageeva 2 , О.P. Polkovnikova 2

1 Far-Eastern State Medical University, Khabarovsk
2 City clinical polyclinic № 3, Khabarovsk

Aim: to evaluate frequency of hyperammonemia detection in patients with chronic liver diseases, to conduct a comparative study of a blood ammonia level of a person by two different methods, to evaluate efficacy of an oral form of L-ornithine-L-aspartate (LOLA) in the hyperammonemia in the patients with the chronic liver diseases at a precirrhotic stage.
Patients and Methods: 120 patients were examined, in 85 of them the blood ammonia level was determined simultaneously by two methods — an enzymatic method on the biochemical analyzer SAT-450 and a microdiffusion method on the apparatus PocketChem BA PA-4140. In 37 patients with the chronic liver diseases with hyperammonemia, at a fibrosis stage I–II, the LOLA was used at a daily dose of 9g for 4 weeks (a first course). In patients with newly diagnosed hyperammonemia, a second course of the LOLA treatment was administered for 3 months.
Results and Discussion: 63 (52.5%) of 120 patients with the chronic liver diseases who had first donated blood for this analysis had the hyperammonemia. A comparative analysis of obtained results of the blood ammonia level using these two different methods (enzymatic and microdiffusion) showed a high degree of correlation (correlation coefficient 0.97), which indicates comparability and significance of these methods. After the first course of LOLA treatment, the blood ammonia level decreased to 34.7±4.2 μmol/l (p₂ Литература

Только для зарегистрированных пользователей

Гипераммониемия – это нарушение метаболизма соединений, которые содержат азот, с образованием нейротоксичного аммиака. Данное заболевание бывает как врожденным (первичным), так и приобретенным (вторичным).

• Первичная гипераммониемия – это результат наследственных нарушений обмена в цикле образования мочевины. В первые недели и месяцы жизни целый ряд наследственных заболеваний обмена аммиака, аминокислот и органических кислот может приводить к острой, угрожающей для жизни симптоматике.

Гипераммониемия характерна для следующих наследственных заболеваний: цитруллинемии — болезни, при которых моча имеет запах кленового сиропа; дефицита карбамилфосфатсинтетазы, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, метилмалоновой ацидемии, пропионовой ацидемии, изовалериановой ацидемии, множественного дефицита карбоксилаз, глутаровой ацидемии, дефицита длинно-, средне- и короткоцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы.

• Вторичная гипераммониемия наблюдается при синдроме Рейе, печеночной недостаточности. На выраженность клинических проявлений также влияют значительное поступление в организм белка с едой и усиление распада белка в результате действия патогенных микроорганизмов.

Причины возникновения

Гипераммониемия развивается в результате нарушения круговорота азота в организме. Большая часть азота в организме содержится в белках, которые составляют около 20% сухой массы тела. Для поддержки азотистого баланса необходимо постоянное поступление белков, потому что организм неспособен запасать белки (в отличие от углеводов и жиров, которые депонируются в виде гликогена, холестерина и триглицеридов). В организме происходит постоянный распад и ресинтез белков. Основная часть аминокислот принимает участие в синтезе структурных белков и ферментов. Небольшая фракция аминокислот используется для синтеза некоторых специфических соединений типа тироксина и катехоламинов. Избыточные аминокислоты подвергаются окислению. Первый этап окисления аминокислот – дезаминирование, в результате которого образуются кетоаналоги аминокислот и аммиак. Следующее окисление кетокислот приводит к образованию продуктов, поступающих в цикл лимонной кислоты, и дальнейшего расщепления их до двуокиси углерода и воды. Таким образом, основной путь метаболизма избыточного азота, поступающего с едой, – окисление аминокислот, а единственный специфический продукт окисления аминокислот — аммиак. Синтез мочевины – основной механизм удаления аммиака из организма.

Детоксикация аммиака может также осуществляться обратной реакцией образования глутамата из а-кетоглутарата и свободного NH3 под действием фермента глутаматдегидрогеназы. Следующий этап: из глутамата и аммиака образуется глутамин в реакции, которая катализируется ферментом глутаминсинтетазой. Таким образом, глутамин может быть временным депо NH3. Кроме этого, аминогруппы глутамата могут переноситься на другие аминокислоты путем переаминирования.

Высокие концентрации аммиака токсичны для живого организма. Мозг больше всего чувствительный к токсичному действию аммиака. При этом ткани мозга сами постоянно продуцируют аммиак, и его концентрация в мозге выше, чем в крови. При повышении уровня аммиака в крови замедляется его выведение из мозга, что приводит к нарушению функции центральной нервной системы. На начальных стадиях изменения в мозге обратимы, в дальнейшем прогрессирующие функциональные расстройства приводят к структурным изменениям в мозговой ткани.

Симптомы

Гипераммониемия развивается при нарушении любого этапа в цикле образования мочевины. Для новорожденных детей характерно острое катастрофическое течение патологического процесса. Быстро нарастает тяжесть состояния. Угнетение ЦНС и гипотония трансформируются в судороги, коматозное состояние. При этом у новорожденного ребенка могут быть отек мозга или внутричерепное кровоизлияние.

Бледно-серый оттенок кожи и рвота – частые симптомы гипераммониемии. Угнетение сосательного и глотательного рефлексов и рвота создают проблемы вскармливания ребенка. Из-за отсутствия адекватного парентерального введения жидкости у новорожденного ребенка наблюдается плохая прибавка массы тела. Дети с гипераммониемией склонны к гипотермии.

В результате гипераммониемии и метаболического ацидоза развивается респираторный дистресс, возможно легочное кровотечение. Интоксикация аммиаком приводит к увеличению печени. Тяжесть состояния и выраженность перечисленных выше симптомов чаще всего дают основание подозревать наличие сепсиса. Однако отсутствие очагов гнойной инфекции, воспалительных изменений в анализе крови и негативные результаты бактериологических исследований позволяют исключить септический процесс.

При обследовании ребенка в ряде случаев можно почувствовать необычный специфический запах, характерный для некоторых нарушений обмена аминокислот.

Катастрофическое течение гипераммониемии приводит к летальному исходу в неонатальном периоде.

Подострое течение характеризуется угнетением ЦНС, мышечной гипотонией, задержкой психического и физического развития, летаргией. Иногда отмечается ломкость волос. Рвота чаще наблюдается после еды. В некоторых случаях симптоматика развивается после перевода ребенка на искусственное вскармливание коровьим молоком, потому что содержание белка в нем в два раза выше, чем в грудном молоке или адаптированных молочных смесях. У некоторых детей грудного возраста с признаками задержки психофизического развития после избыточной нагрузки белком наряду с рвотой могут наблюдаться интермиттирующая атаксия и даже судороги. Симптомы заболевания могут выявляться либо усиливаться после вакцинации коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной либо при острых инфекционных заболеваниях. Ограничение белка в рационе ведет к уменьшению или исчезновению симптоматики.

Диагностика

Диагностика и дифференциальный диагноз должны основываться на анамнезе и клинической симптоматике гипераммониемии. Учитывая наследственный характер ряда нарушений метаболизма мочевины, в анамнезе можно выявить сведения о мертворождении или смерти детей в периоде новорожденности или грудного возраста, умственную отсталость у членов семьи, непереносимость белковой еды, появление у членов семьи симптомов, характерных для гипераммониемии после вакцинации или острых инфекционных заболеваний.

В клинической симптоматике особенное диагностическое значение имеют неврологические нарушения, рвота, интоксикация, гепатомегалия, которые невозможно объяснить рутинными причинами.

При наличии перечисленных выше анамнестических и клинических признаков необходимы исследования, направленные на выявление гипераммониемии, гипогликемии, повышения сывороточных трансаминаз, уровня мочевины в крови и метаболического ацидоза.

Определение аммиака в крови связано с некоторыми особенностями и сложностями. Исследование проводится в плазме, которую необходимо как можно быстрее отделить центрифугированием (кровь должна быть гепаринизированной), отобрать в пробирку, погруженную в лед. Исследование необходимо проводить как можно быстрее после взятия крови, поскольку впоследствии уровень аммиака в пробирке возрастает. Антикоагулянты цитрат или оксалат также приводят к повышению уровня аммиака в исследуемой плазме.

Выявление гипераммониемии вместе с гипогликемией, повышением сывороточных трансаминаз, наличием ацидоза, а также клиническая симптоматика позволяют установить диагноз гипераммониемия. Установление такого диагноза служит основанием для проведения синдромной патогенетической терапии.

Последующее уточнение генетического дефекта метаболизма требует времени и проводится в специализированных клиниках или медико-генетических центрах. С помощью специфических методов изучают аминокислотный спектр крови и мочи, исследуют ферменты в культуре клеток кожи (фибробластах), биоптатах печени, кишечнике, эритроцитах и лейкоцитах крови.

Гипераммониемия у новорожденных детей может возникать не только вследствие наследственно обусловленных нарушений цикла образования мочевины или как вторичная в результате печеночной недостаточности, но и быть транзиторной.

У недоношенных новорожденных детей транзиторная гипераммониемия представляет собой преходящее нарушение в цикле образования мочевины, наблюдающееся в первые двое суток жизни. В отличие от наследственных заболеваний и вторичной гипераммониемии, при этом состоянии уровень аммиака в крови снижается после проведения интенсивной терапии и в дальнейшем остается в нормальных пределах.

Лечение

Синдромную патогенетическую и симптоматическую терапию следует начинать в первые дни, недели и месяцы жизни до установления точного диагноза наследственного заболевания обмена веществ.

Общие принципы лечения гипераммониемии включают:

1) ограничение поступления белка в организм;

2) повышенное снабжение организма углеводами и липидами;

3) улучшение метаболизма аммиака благодаря использованию бензойной и фенилуксусной кислот, а также дополнительному введению аргинина;

4) стерилизацию и очищение кишечника для уменьшения образования аммиака под действием бактериального фермента уреазы, который производится микрофлорой кишечника;

5) адекватный баланс жидкости в организме;

6) удаление избыточного аммиака из организма с помощью гемодиализа или ЗПК.

При выявлении выраженной гипераммониемии у новорожденного ребенка, находящегося в тяжелом состоянии, энтеральное и парентеральное поступление белка прекращается полностью. По мере улучшения состояния ребенка поступление белка ограничивается минимальной физиологической потребностью.

Для снижения протеолиза и достаточного энергетического обеспечения осуществляется парентеральное введение глюкозы – 60 ккал/(кг-сутки) и липидов – 60 ккал/(кг-сутки).

Снижение продукции аммиака микроорганизмами кишечника достигается с помощью применения очистительной клизмы, орального введения аминогликозидов (гентамицин 3-5 мг/кг) и препарата дуфалак.

Для оптимизации метаболизма мочевины рекомендуется внутривенное введение 10%-го раствора глюкозы 35 мл/кг на протяжении 90 минут, в котором содержится натрия бензоат (250 мг/кг), натрия фенилацетат (250 мг/кг), аргинина хлорид (10%-й раствор 6 мл/кг). Через 2 часа после начала инфузии необходимо определить содержание аммиака в крови. Если уровень аммиака нормализовался, то начатую инфузионную терапию стоит продолжать на протяжении 24 часов. При сохраняющейся гипераммониемии показано проведение гемодиализа или ЗПК.

Показания к немедленному проведению гемодиализа или операции заменного переливания крови:

1) наличие комы II степени со снижением мышечного тонуса, уменьшением спонтанных движений при сохранении реакции на болевые раздражения;

2) пятикратное превышение нормального уровня аммиака;

3) сочетание гипераммониемии с прогрессирующей энцефалопатией.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Следующая лекция, профессор Буеверов Алексей Олегович. Алексей Олегович расскажет о гипераммониемии на доцирротической стадии заболевания печени и о возможностях диагностики и коррекции. Пожалуйста, Алексей Олегович.

Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:

Общий патогенетический механизм печеночной энцефалопатии включает два ключевых блока. Первый наблюдается при эндогенной печеночной энцефалопатии и, по сути, наиболее ярко проявляется при фульминантной печеночной недостаточности, хотя и при хроническом поражении печени тоже имеет место. Речь идет об остром или хроническом поражении, сопровождающемся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. То, с чем мы имеем дело у пациента с циррозом печени, представляет собой портосистемную печеночную энцефалопатию, характеризующую формированием функциональных или органических шунтов между системами общего и портального кровообращения, которое ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг. В последние годы внимание исследователей обращено на проблему латентной или, как ее еще называют в западной литературе, минимальной печеночной энцефалопатии.

Какой имеется международный опыт в отношении изучения печеночной энцефалопатии? Сразу следует отметить, что он касается только пациентов на стадии цирроза печени. В частности, исследование Вейна, включавшее 48 больных циррозом разделило этих больных на группу с латентной энцефалопатией и без нее. Такое же количество составила группа контроля. Применялись стандартные тесты по вождению автомобиля, и оценка вождения осуществлялась при помощи профессионального инструктора. Основной вывод этого исследования – способность к вождению автомобиля у пациентов с латентной печеночной энцефалопатией достоверно снижена. Снижена она была по таким параметрам, как умение правильной оценки дорожной ситуации, ухудшение навыков вождения, адаптация к сложной дорожной ситуации и снижение внимания на дороге. При этом необходимо отметить, что различия между пациентами без латентной печеночной энцефалопатии и группой контроля выявлено в данном исследовании не было. И у пяти из этих больных потребовалось вмешательство профессионального инструктора с целью предупреждения аварийной ситуации на дороге. Таким образом, Вейном и соавторами был сделан вывод, что латентная печеночная энцефалопатия достоверно затрудняет вождение автомобиля. Но это цирроз печени. Высокая частота латентной печеночной энцефалопатии на стадии цирроза, безусловно, доказана.

А вот теперь возникает вопрос. А возможна ли печеночная энцефалопатия на доцирротической стадии заболевания печени? И если мы на этот вопрос отвечаем утвердительно, второй вытекающий вопрос – имеет ли это какое-нибудь клиническое значение? В феврале 2013 года было инициировано открытое контролируемое сравнительное моноцентровое клиническое исследование по изучению влияния L-орнитина-L-аспартата на частоту совершения дорожно-транспортных происшествий. Исследование получило условное наименование СМАРТ РАДАР. Авторский коллектив вы здесь видите. И исследование проводилось на базе Гепатологического центра Московского областного научно-исследовательского клинического института. Цель исследования состояла в оценке влияния перорального приема L-орнитина-L-аспартата (это известный у нас препарат Гепа-Мерц, LOLA – это его международное обозначение, под такой аббревиатурой он и фигурирует в иностранных изданиях) на частоту дорожно-транспортных происшествий у лиц с заболеванием печени на доцирротической стадии. В соответствии с данной целью были сформулированы первичные и вторичные задачи. Первичная задача была в определении динамики концентрации иона аммония и показателей психометрических тестов на фоне терапии LOLA у исследуемой группы пациентов. Вторичные состояли в оценке наличия и выраженности психомоторных нарушений у водителей – виновников ДТП, выявление связи зарегистрированной латентной печеночной энцефалопатии с наличием заболевания печени на доцирротической стадии и определение связи наличия латентной печеночной энцефалопатии с частотой совершения ДТП. И как итог исследования – это выявление изменений в частоте совершения ДТП на фоне терапии L-орнитин-L-аспартат.

В исследовании было к настоящему времени, ко времени предварительной оценки результатов – все, что я дальше буду приводить, это результаты за первые пять месяцев исследования – было включено 42 пациента. Критерии включения. Мужчина – виновник трех, четырех ДТП за последние три года. Хочу сразу сказать, откуда у нас эти данные. Мы совместили базы Московского областного Гепатологического центра с базой областного ГИБДД. Возраст – от 20 до 45-ти лет. Это опытные водители, стаж вождения у них не менее трех лет. У всех пациентов был диагностирован хронический гепатит С, они все были пропунктированы, выявлен минимальный фиброз печени. Естественно, рассматривалось только удовлетворительное состояние транспортного средства в момент совершения всех ДТП и удовлетворительные дорожные условия. Критерии исключения – это совершение ДТП в первые два года активного вождения, то есть неопытными водителями, болезненное состояние в момент совершения всех дорожно-транспортных происшествий, конечно, это алкогольное или наркотическое опьянение в момент ДТП и наличие в анамнезе любых заболеваний, которые могли бы повлиять на реакцию водителя, в первую очередь это заболевания центральной нервной системы.

Этапы обследования и лечения включали письменное согласие пациента. Те, которые давали письменное согласие, у них проводилось предварительное тестирование и анкетирование с оценкой концентрации внимания, памяти, интеллекта, поведения, оценки координации движений. Проводился осмотр врачом на момент выполнения теста, и определялась критическая частота слияния мельканий, а также тест связи чисел, тесты на метаболическую энцефалопатию. Все пациенты получали или орнитин, или аспартат в дозе 9 граммов в день однократно утром. И такой режим приема выбрали исключительно для удобства активных людей, чтобы они не принимали его три раза, как положено по инструкции. Принимали на протяжении двух месяцев с последующим двухмесячным перерывом. Общая продолжительность исследования планируемая составляет 12 месяцев. Еще раз хочу напомнить, что мы оцениваем результаты в настоящее время за первые пять месяцев проведения исследования.

Скрининговое обследование включало жалобы, объективный осмотр, общий и биохимический анализы крови, определение маркеров вирусных гепатитов, определение синтетической функции печени по уровню альбумина и показателя протромбина в индексе международного нормализованного отношения. Определялись гормоны щитовидной железы, определялись маркеры обмена меди, железа, альфа 1-антитрипсина для исключения болезни накопления. Определялась концентрация иона аммония и выполнялись два психометрических теста. Первый – это тест критической частоты слияния мельканий на немецком аппарате HEPAtonorm. И второй – это хорошо известный, широко распространенный в клинической практике тест связи чисел.

И вот какие результаты были нами получены. В отношении динамики трансаминаз. Это пациенты с гепатитом С на начальной стадии с минимальным фиброзом. Естественно, мы у них оценивали в процессе контрольных визитов динамику трансаминаз и видим, что, в общем-то, динамика была статистически недостоверной. Хотя, обратите внимание, что уровень аланиновой трансаминазы все-таки к моменту подведения предварительных результатов имел тенденцию к понижению.

Динамика уровня общего билирубина была тоже статистически недостоверной – по не вполне понятным причинам был некий подъем почти не превышающий норму после первого месяца приема LOLA, который затем опускался до исходных значений.

Вот динамика концентрации иона аммония – одна из основных задач, поставленных в ходе планирования исследования. Мы видим, что уже через первый месяц приема орнитин-аспартата наблюдалось достоверное снижение концентрации иона аммония в крови. Нужно сказать, что пока в эти предварительные результаты не вошли данные контрольной группы, но у всех пациентов контрольной группы отмечались существенно более низкие концентрации иона аммония на уровне 50-80 микромолей на литр. И эта тенденция снижения концентрации аммиака в крови наблюдалась на протяжении всего пятимесячного периода наблюдения, в том числе и в промежутках, когда пациенты не получали L-орнитин-L-аспартат. И, как вы видите, разница между начальными и промежуточными, конечными результатами была также статистически достоверной.

Динамика результатов теста критической частоты слияния мельканий – это один из наиболее точных тестов на латентную печеночную энцефалопатию. Мы видим, что также, несмотря на визуально малые отличия между столбцами данной диаграммы, она была статистически достоверной. В данной ситуации, чем выше критическая частота слияния мельканий, тем лучше результаты реакции испытуемого. И мы видим, что эти результаты теста достоверно улучшились в среднем у всех пациентов к окончанию пятимесячного периода наблюдений.

Динамика результатов теста связи чисел. Из проводимых у пациентов психометрических тестов мы видим, что результаты прогрессивно улучшались на протяжении всего курса лечения, в том числе в периоды, когда пациенты не принимали L-орнитин-L-аспартат. И улучшение тестов к моменту окончания промежуточного периода наблюдений составило приблизительно полтора раза. И, наверное, самое интересное – за пятимесячный период наблюдения ДТП по вине включенных в исследование лиц по данным ГИБДД Московской области зафиксировано не было. Я напомню, что мы включали в исследование только тех водителей, у которых было не менее трех ДТП за предыдущий период.

Итак, предварительные выводы можно сформулировать следующим образом. Интермиттирующая терапия L-орнитин-L-аспартатом (Гепа-Мерцем) у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии, на стадии минимального фиброза печени обусловливает быстрое снижение концентрации иона аммония в крови. На фоне применения L-орнитина-L-аспартата отмечено статистически значимое улучшение показателей психометрических тестов, причем изменения наблюдались уже через один месяц приема препарата. И немаловажный аспект, что все пациенты хорошо переносили терапию LOLA, ни у кого не было отмечено каких-либо клинически значимых побочных эффектов.

Наше исследование продолжается. У нас, помимо контрольной группы, есть сейчас уже и группа с препаратом сравнения. В последующий анализ войдут результаты уже совершения всех зафиксированных нарушений правил дорожного движения этими водителями, а не только дорожно-транспортных происшествий. Предварительные результаты, на мой взгляд, уже интересны. Ждем результатов окончательных, которые, возможно, не то что перевернут, но несколько изменят наше представление о латентной печеночной энцефалопатии, о контингенте лиц, которые подвержены данному патологическому состоянию, и о методах ее коррекции. Спасибо.

Читайте также: