Патофизиологические механизмы печеночной энцефалопатии

Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен, прежде всего, выпадением обезвреживающей функции печени и воздействием токсических веществ на мозг. Они проникают из портального кровотока в мозг вследствие гибели паренхимы печени или существования анастомозов между воротной и полой венами. Нарушение обменных процессов при печеночной коме чрезвычайно сложно и не до конца изучено. Большинство гипотез основано на токсическом воздействии на мозг аммиака и фенолов.

Основу для формирования этих взглядов заложили классические работы Н. В. Экка и И. П. Павлова. Известно, что при заболеваниях печени с развитием комы состояние сознания прямо зависит от повышения уровня аммиака в крови. Аммиак является продуктом белкового обмена, он образуется во всех тканях, но наибольшее его количество поступает из кишечника и происходит из азотсодержащих веществ под действием ферментов кишечной палочки и протея. В печень аммиак поступает по воротной вене, 80% его захватывается и путем включения в орнитиновый цикл превращается в мочевину, четвертая часть образующейся мочевины экскретируется в кишечник, а остальное выводится почками. При острой гепатоцеребральной недостаточности, вызванной острым вирусным гепатитом, содержание аммиака в крови повышается только при развитии массивных некрозов с выключением более 80% ее паренхимы. У больных циррозами аммиак поступает в кровь преимущественно по портокавальным анастомозам. Аммиак, не включившийся в орнитиновый цикл, в присутствии глутаминсинтетазы и АТФ превращается в глутаминовую кислоту, затем в глутамин. Последний переносится кровью в печень и почки, где гидролизизуется до свободного аммиака, который превращается в мочевину или выделяется с мочой.

Активация глутаминового цикла происходит при мышечной деятельности, повышенном образовании аммиака в тканях, метаболическом ацидозе, приводящем к увеличению образованиям аммиака в почках, гипокалиемии любого происхождения с увеличением содержания аммиака в почечной вене. Нарушение метаболизма аммиака, осуществляемого почками, играет непосредственную роль в развитии печеночной комы. В частности, этим механизмом объясняется возможность развития комы при назначении диамокса, а также дефиците калия, вызванном диуретиками.

Корреляцию между уровнем аммиака в венозной крови и выраженностью энцефалопатии удается выявить не всегда, поскольку аммиак поступает в мозг с артериальной кровью. Другая причина заключается в том, что у больных циррозом нередко возникает гипокалиемический алкалоз. Согласно теории "неионной диффузии аммиака", аммиак диффундирует из пространства с более высоким рН в пространство с менее высоким рН, и это может способствовать его проникновению внутрь мозговых клеток.

Наряду с аммиаком при печеночной коме в крови увеличивается содержание других веществ, возникающих в процессе белкового обмена - фенолов, производных индола, аминов. Наиболее постоянно при печеночной коме повышается уровень ароматических (триптофан, фенилаланин, тирозин) и содержащих серу (тауриновая кислота, метионин, цистеин) аминокислот, причем их уровень значительно выше в спинномозговой жидкости, чем в крови. Особое значение придается продуктам окисления метионина - метионинсульфону и метионинсульфоксиду.

Церебротоксическим действием обладают также низкомолекулярные жирные кислоты - масляная, валериановая, капроновая, производные пировиноградной кислоты. Принято считать, что накопление этих веществ в крови связано с дефицитом коэнзима А. Каждое из них выявляется в сравнительно небольшой концентрации, но их совместное действие оказывает отчетливое токсическое действие на мозг.

Печёночная энцефалопатия (ПЭ) – потенциально обратимое нейропсихическое расстройство, возникающее при различных поражениях печени (острой печёночной недостаточности, хронических заболеваний печени, в результате портосистемного шунтирования). Печёночная кома является наиболее тяжёлой стадией ПЭ.

Симптомы ПЭ встречаются примерно у 30-45% больных с циррозом печени (ЦП) и у 30-50% больных после трансъюгулярного внутрипечёночного портосистемного шунтирования (ТВПШ). По данным литературы, начальные проявления ПЭ можно обнаружить только при проведении психометрических тестов и регистрируются у 30-84% больных с хронической печёночной недостаточностью (ХПечН).

Согласно статистическим данным, представленным Clinical Practice Research Datalink, ПЭ значительно повышает смертность у госпитализированных больных с ЦП. Анализ данных 1348 госпитализированных больных показал, что у 460 (34%) больных имелась ПЭ разной степени тяжести: 43% больных умерли в течение 1 года, а смертность больных с тяжёлой ПЭ была существенно выше. Наибольшая смертность отмечалась в ранний срок и была связана с острой декомпенсацией ХПечН.

ПЭ существенно снижает качество жизни больных с ЦП и является прогностически неблагоприятным признаком в плане выживания больного. По литературным данным 5-ти летняя выживаемость у больных ЦП без клинических проявлений ПЭ составляет 55-70%, а у больных ЦП с клиническими проявлениями ПЭ 5-ти летняя выживаемость снижается до 16-22%, летальность в течение 1-го года после возникновения ПЭ достигает 50%.

Основными причинами развития ПЭ является:

1. Острая (фульминантная) печёночная недостаточность.
2. Цирроз печени с портосистемным шунтированием или без него.
3. Портосистемное шунтирование при отсутствии цирроза печени.
4. Предрасполагающие факторы у больных циррозом печени:

● нарушение электролитного баланса

● приём лекарственных препаратов, алкоголя

● избыточное потребление пищевых белков

В настоящее время в основе классификации ПЭ лежат основные заболевания печени и их клинические проявления (табл. 1).

Классификация печёночной энцефалопатии

Внутрипечёночное портосистемное шунтирование

От острого психоза до комы

Обычно связано с провоцирующими факторами

От острого психоза до комы

Часто осложняется отёком головного мозга и внутричерепной гипертензией

Хроническая печёночная энцефалопатия

Рецидивирующие эпизоды энцефалопатии

Обычно без провоцирующих факторов

Постоянные когнитивные или моторные нарушения

Обычно связана с хирургическим шунтированием

Нарушения выявляют посредством нейропсихологии-ческих или нейрофизиологи-ческих тестов

Портосистемное шунтирование без заболевания печени

Нет признаков паренхиматоз-ного заболевания

Рецидивирующие эпизоды и постоянные нарушения

Редкая патология, обусловленная аномалиями развития или хирургическим шунтированием

Примечание: ЦП – цирроз печени, ПЭ – печёночная энцефалопатия, ОПечН – острая печёночная недостаточность.

В основе патогенеза ПЭ лежат те или иные метаболические нарушения, подразумевающие обратимость энцефалопатии даже при выраженных её проявлениях. До настоящего времени ни одна из теорий не может в полной мере объяснить причины возникновения ПЭ. Очевидно, данный факт связан как с наличием нескольких механизмов возникновения интоксикации (снижение клиренса токсичных веществ, порто-системное шунтирование), так и с существованием большого количества нейротоксинов и нейромедиаторов.

Патогенез ПЭ и печёночной комы, к настоящему времени, изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития ПЭ и комы наибольшее распространение получили теории, основанные на оценке дисфункции нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов.

В результате нарушения функции гепатоцитов шунтирование крови происходит в самой печени. Повреждённые клетки печени не в состоянии адекватно метаболизировать токсичные вещества, поступающие из воротной вены, вследствие чего они попадают непосредственно в печёночную вену, а далее в системный кровоток необезвреженными. При ЦП и возникновении портальной гипертензии кровь минует печень по естественным коллатералям. Аналогичное состояние наблюдается после операций порто-кавального шунтирования. При большом объёме шунтирования ПЭ может возникать и в отсутствии выраженного повреждения печени (внепечёночная гипертензия). Не следует забывать и об уменьшении интенсивности метаболизма глюкозы при дисфункции печени, возникновении гипоксии и, как следствие, снижении активности нейронов.

Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. Снижение концентрации в крови аминокислот с разветвленной боковой цепью приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана. Соотношение аминокислот отражает, так называемый, коэффициент Фишера:

В норме коэффициент Фишера составляет 3, 0-4, 5, а при развитии ПЭ равен 1 или имеет меньшее значение.

Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных систем. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведёт к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмиттеров – фенилэтаноламина и октопамина, в результате чего происходит угнетение ЦНС и развиваются признаки ПЭ.

Третья теория, объясняющая поражение ЦНС у больных с печёночной патологией, основана на факте усиления ГАМК (g-аминомасляная кислота) – эргической передачи. В настоящее время известно, что в организме ГАМК (основной тормозной нейромедиатр в головном мозге) образуется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата, а также синтезируется кишечными бактериями. При ХПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии. Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, на них существуют также локусы для связывания и бензодиазепинов. В последнее время были получены данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при ПЭ. Причем тяжесть энцефалопатии коррелировала с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых больных применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) вызывало регресс энцефалопатии.

Таким образом, при ХПечН в ЦНС происходит выраженное нарушение метаболических процессов, приводящие к развитию ПЭ. Печёночная энцефалопатия в IV стадии может сопровождаться возникновением отёка мозга и повышением внутричерепного давления с последующим вклинением ствола головного мозга. Патогенез отёка сложен, ведущими считаются сосудистый и цитотоксический механизмы. Сосудистый механизм связан с нарушением гематоэнцефалического барьера и церебральной вазодилатацией. Цитотоксический – с изменением проницаемости клеточных мембран, накоплением глутамата в астроцитах.

Профессор Г.В. Цодиков, П.О. Богомолов
МОНИКИ

Печеночная энцефалопатия (портосистемная энцефалопатия, ПЭ) – это синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых психических и неврологических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночно–клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Расстройства психики проявляются в изменении сознания, поведения, снижении интеллекта, нарушении речи, а неврологические – в патологических нервно–мышечных и нейрофизиологических сдвигах.

Потенциально обратимые нарушения варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в разных комбинациях, что позволяет выделить 5 стадий ПЭ – от латентной (0) до комы (IV).

Пристальное внимание к изучению патогенеза, разработке новых методов диагностики и ведению пациентов с ПЭ обусловлено весомой ролью этого нарушения в формировании фатальных исходов больных циррозом печени.

Традиционно развитие ПЭ тесно связано с изучением нейротоксических метаболитов. Исходя из этого, увеличение их концентраций в системном кровотоке связывают с двумя аспектами – нарастающей печеночно–клеточной недостаточностью и формированием портосистемных шунтов.

В роли токсических метаболитов рассматриваются эндогенные нейротоксины и ложные нейротрансмиттеры, способные проникать через гемато–энцефалический барьер. Среди нейрогенных токсинов наиболее значительную роль отводят аммиаку. Его уровень в крови повышен у 90% больных с ПЭ, содержание его в головном мозге также увеличено.

В головном мозге цикл мочевины не функционирует. Поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью ПЭ. Участие других механизмов в патогенезе ПЭ доказывается тем, что у 10% больных вне зависимости от глубины комы в крови сохраняется нормальный уровень аммиака. Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают ПЭ так же, как эндогенные бензодиазепины, ГАМК – подобные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, фенолы. В астроцитах нарушается экспрессия моноаминоксидазы В, глутаминсинтетазы, синтез нейрональных мессенджеров (моноаминоксидазы А, NO–синтетазы).

Продукция токсических веществ в желудке, кишечнике, нарушения моторики ЖКТ, портосистемное шунтирование, печеночно–клеточная недостаточность, уменьшение нейтрализации аммиака мышцами и другими органами – очевидные патогенетические пути увеличения концентрации нейротоксических метаболитов в системном кровотоке. Развивающееся вследствие этого повреждение ЦНС реализуется через осмотические расстройства астроцитов, нарушение астроцитарно–нейрональных, астроцитарно–эндотелиальных взаимосвязей.

Внедрение в практику новых прижизненных методов исследования головного мозга (магнитно–резонансной спектроскопии (МРС), позитронно–эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно–резонансной венографии (МРВ)) позволило верифицировать морфологический субстрат повреждения ЦНС при ПЭ. Это феномен отека астроглии, приводящий к серьезным функциональным последствиям. Несмотря на отсутствие клинических признаков повышения внутричерепного давления, четко зафиксированы нарушения системы, поддерживающей осмотическое равновесие системы астроцит–нейрон и проницаемости гемато–энцефалического барьера.

Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоино–зитола, глицерофосфохолина и таурина, увеличение глутамина – продукта детоксикации аммиака, аквапорина–4 – специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидратации астроцитов, то есть отеку мозга – центральному звену патогенеза ПЭ. Гипергидратации астроцитов также способствуют гипонатриемия, бензодиазепины, ГАМК–подобные молекулы, диуретики, некоторые цитокины (TNF-a).

Действие известных факторов, провоцирующих развитие ПЭ (кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс), также реализуется через отек астроцитов, и именно степень гидратации астроцитов обусловливает клиническую тяжесть, обратимость или необратимость церебральных нарушений.

Развитие и прогрессия ПЭ обусловлены развивающимися вследствие повреждения астроцитарно–нейрональных и астроцитарно–эндотелиальных взаимосвязей у больных атрофией головного мозга, нарушением регионарного кровообращения и нейротрансмиссии.

Аммиак. Исторически доминирующую роль среди факторов формирования ПЭ занимает аммиак. Газообразный аммиак в астроцитах под действием глутамин–синтетазы способствует увеличению пула глутамина – осмотически активного вещества, изменение концентрации которого приводит к формированию отека глии и, в конечном счете, головного мозга и развитию симптомокомплекса ПЭ.

Среди большого списка кандидатов на роль нейротоксических метаболитов наибольший интерес в последние годы вызывают ложные нейротрансмиттеры и эндогенные бензодиазепины.

Ложные нейротрансмиттеры. При прогрессирующем поражении печени происходит нарушение переаминирования: изменяется баланс ароматических и разветвленных аминокислот. Принципиальное значение увеличения содержания в ЦНС ароматических аминоксилот (фенилаланин, тирозин, триптофан) заключается в стимуляции продукции ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина, октопамина, тирамина, которые замещают собой истинные нейромедиаторы и тем самым препятствуют нормальной нейропередаче. Снижение синтеза физиологичных допамина и норадреналина приводит к неадекватной нейротрансмиссии и развитию ПЭ.

Полагают, что ложные нейротрансмиттеры могут синтезироваться не только в ЦНС. Их источником также является микрофлора кишечника, и при печеночно–клеточной недостаточности или порто–системных анастомозах они могут попадать в ЦНС, становясь причиной ПЭ.

ГАМК–бензодиазепины. g-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной тормозной нейромедиатор в головном мозге. Медиатор связывается со специфическим ГАМК–рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. Эндогенные ГАМК–бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно–нейрональных взаимосвязях.

Источники токсичных нейромедиаторов

Итак, изменение содержания аммиака в крови является ключевым звеном в формировании ПЭ. По–видимому, ведущим механизмом гипераммониемии у больных циррозом печени является увеличение его продукции микрофлорой, обладающей уреазной активностью. В связи с этим, помимо кишечной микрофлоры, рассматривается ряд инфекционных состояний, в том числе спонтанный бактериальный перитонит, инфекции мочевыводящих путей, H. рylori–ассоциированный хронический гастрит.

H. pylori–ассоциированный гастрит. Вызывают интерес данные, свидетельствующие о более высокой частоте и выраженности ПЭ у больных циррозом печени с сопутствующим хеликобактерным гастритом. В связи с этим привлекательна возможная позитивная роль антихеликобактерной терапии на течение ПЭ у больных циррозом печени.

Дисмоторика тонкой кишки. Любопытным патогенетическим звеном развития ПЭ является снижение моторики тонкой кишки у больных ПЭ и повышение при этом активности глутаминазы слизистой оболочки. Это, в конечном счете, приводит к увеличению продукции аммиака в кишечнике и возможной прогрессии степени ПЭ. Коррекция нарушений моторики тонкой кишки, в частности, лактулозой (дюфалак, лактусан, лактитол) улучшает течение ПЭ, однако подобные моторные расстройства описаны у больных и без церебральной дистрофии.

Избыточный бактериальный рост в кишечнике. Очевидна роль избыточной бактериальной пролиферации в кишечнике в развитии ПЭ.

Порто–системное шунтирование. Эра широкого применения TIPS в борьбе с тяжелой портальной гипертензией предопределила пристальное исследование этого аспекта формирования церебральной дистрофии у больных ЦП. Формирование ПЭ у больных после наложения им TIPS увеличивается на 20%, что обусловлено сбросом в системный кровоток до 60–70% объема крови из системы воротной вены. Применение МР–венографии позволяет верифицировать функционирующие порто–системные анастомозы практически у всех больных ЦП с ПЭ. Использование неинвазивных методов (радиологической) окклюзии крупных порто–системных анастомозов приводит к снижению темпов развития ПЭ, значительному регрессу симптомокомплекса церебральной дистрофии, однако определение четких показаний и противопоказаний для подобного рода манипуляций требует проведения серьезных исследований.

Печеночно–клеточная недостаточность. Нарастающая при диффузных заболеваниях печени печеночная недостаточность ассоциируется с развитием ПЭ. Среди метаболических путей, ответственных за нейтрализацию избыточного количества аммиака, поступающего в печень из системы воротной вены, наибольшую роль играют образование мочевины и цикл Кребса. Наряду с длительно и эффективно используемым орнитин–аспартатом перспективным является изучение терапевтических возможностей цинка и карнитина. Цинк является кофактором всех ферментов цикла образования мочевины.

Угнетение детоксикации аммиака мышцами. Увеличение содержания аммиака в крови связано также с развивающимся на фоне ЦП уменьшением мышечной массы, что коррелирует с развитием ПЭ. Уменьшение синтеза глутамата из аммиака в мышцах корригируется назначением орнитин–аспартата, что сопровождается достоверной редукцией симптомокомплекса ПЭ.

Перспективным является изучение почечного пути метаболизма аммиака в организме человека. Показано увеличение экскреции аммиака на фоне гипераммониемии.

Клинические прявления ПЭ

Клиническая картина ПЭ складывается из изменений психики и двигательных расстройств. Выраженность ПЭ варьирует от латентной и легкой степени (0–I ст) до комы (IV ст). Клинически это определяется по изменениям сознания, поведения, интеллекта, а также нейромышечным изменениям. Стадии ПЭ – это характеристика динамическая, то есть возможны как прогрессия, так и редукция церебральных нарушений.

Двигательные нарушения представлены экстрапирамидными симптомами. Наиболее частым является дрожание, сходное с дрожанием у больных гепатоцеребральной дистрофией. Дрожание распространяется на мышцы рук – астериксис.

Классификация ПЭ (Herber, 2000)

Аналогично, при эвакуации большого объема жидкости из брюшной полости без коррекции белковыми растворами или назначении высоких доз салуретиков вследствие гиповолемии развивается тканевая гипоксия с угнетением обезвреживания аммиака в печени.

Нарастание эндотоксемии – основной механизм развития и нарастания ПЭ у больных с инфекционными заболеваниями. Показательно, что нередко основным и единственным симптомом спонтанного бактериального перитонита является нарастание ПЭ. Замедленная биотрансформация психотропных препаратов у больных ЦП обусловливает значительное усиление и пролонгацию их нейротоксического действия, что предопределяет нарастание тяжести церебральных расстройств.

Адекватная терапия этих состояний нередко приводит к значительному регрессу или даже полному купированию симптоматики ПЭ.

Диагностика ПЭ осуществляется на основании соответствующих симптомов и клинико–лабораторных признаков поражения печени. Наиболее простым и распространенным в клинической практике является использование психометрических тестов (тест связи чисел –ТСЧ, тест цифра–символ–ТЦС, тест повторения линий – ТЛ) , позволяющих диагностировать в том числе латентную ПЭ. Применение современных инструментальных методов диагностики, в первую очередь магнитно – резонансная спектроскопия и позитронно–эмиссионная томография позволяют верифицировать и уточнять стадию ПЭ – на сегодняшний день это самые чувствительные методы прижизненной диагностики ПЭ.

Лечение ПЭ III–IV стадий характеризуется высокой стоимостью и относительно малой эффективностью. Это предопределяет необходимость ранней профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с развитием ПЭ.

1. Диетические мероприятия.

3. Снижение образования, абсорбции нейротоксических метаболитов, улучшение их обезвреживания.

4. Воздействие на активность ингибиторных нейротрансмиттеров в ЦНС или на их соотношение.

Большую роль в предупреждении прогрессии ПЭ играет адекватная диетотерапия – преобладание в диете белков растительного происхождения, увеличение потребления пищевых волокон. Рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг веса, при развитии ПЭ 3–4 ст. – до 20–30 г/сутки. Адекватное восполнение энергетических затрат осуществляется за счет легкоусвояемых углеводов.

Ведение больных ЦП подразумевает рациональную фармакокоррекцию и профилактику возможных осложнений, инициирующих развитие ПЭ. Подавление протеолитической флоры кишечника проводится с помощью антибиотиков широкого спектра действия. Предпочтение отдается препаратам с минимальным побочным действием – фтор–содержащим хинолонам (норфлоксацин, ципрофлоксацин), назначаемым в течение 5 суток.

Коррекция нарушений моторики тонкой кишки, избыточного бактериального роста (как основных причин в развитии гипераммониемии) осуществляется неадсорбируемым дисахаридом лактулозой. Применение лактулозы не только достоверно улучшает течение ПЭ, но и успешно предотвращает ее развитие.

Применение промежуточных метаболитов цикла мочевины. Назначение L–орнитина–L–аспартата приводит к активизации орнитинового цикла детоксикации аммиака. Внутривенное капельное введение 20–30 г препарата ежедневно в течение 7–15 дней, затем пероральный прием по 9 –18 г в сутки.

Гипотеза нарушения аминокислотного баланса при ЦП нашла отражение в применении разветвленных аминокислот (Гепасол А) у больных с ПЭ. В состав Гепасола А входят L–аргинин и L–аспарагиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, рибофлавин. Гепасол А оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действие. Эффект препарата основан на влиянии L–аргинина на процессы метаболизма. Он способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. Яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией.

Гепасол А вводят внутривенно капельно в средней дозе около 500 мл со скоростью 40 капель в минуту 2 раза в сутки. Препарат хорошо переносится пациентами.

Применение селективного антагониста ГАМК–бензодиазепиновых рецепторов флумазенила продемонстрировало эффективность его применения при ПЭ – отмечено достоверное снижение выраженности церебральной дисфункции у больных ЦП. Однако назначение флумазенила не приводит к полному регрессу симптомокомплекса ПЭ, что ограничивает спектр его терапевтического применения.

Итак, очевидное значение токсического воздействия нейрометаболитов, в первую очередь гипераммониемии и эндогенных бензодиазепинов, в развитии ПЭ нашло отражение в существующих патогенетических способах коррекции. Это диетические ограничения (растительный белок, пищевые волокна) и лекарственные препараты: орнитин–аспартат, лактулоза. Продолжается поиск инструментальных (неинвазивная окклюзия порто–системных анастомозов) и фармакологических (флумазенил, цинка ацетат, карнитин) путей лечения и профилактики развития печеночной энцефалопатии.

1. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М–Вести, 2002. – 416 с.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ: Под ред. З.Д.Апросиной, Н.А.Мухина.– М.: Геотар Медицина, 1999. – 864 с.

5. Blei A.T. Helicobacter: adverse effects on the brain? Gut 2001; 48:590–1.

6. P.Bogomolov, V. Isakov. Abnormal hydrogen breath test in patients with NASH. AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis – NASH. P. 131.

7. Lebrec D., Ginily N. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patient with cirrhosis and refractory ascites. J. Hepatol. 1996; 25:135–44.

8. Chesta J. Abnormalities in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis. Hepatology 1993; 17:828–52.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Патогенез печеночной энцефалопатии до конца не ясен. В исследованиях показана дисфункция нескольких нейромедиаторных систем. При печёночной энцефалопатии наблюдается сложный комплекс нарушений, ни одно из которых не обеспечивает исчерпывающего объяснения. В результате нарушения печёночного клиренса или периферического метаболизма у больных циррозом печени повышается уровень аммиака, нейротрансмиттеров и их предшественников, которые воздействуют на головной мозг.

Печёночная энцефалопатия может наблюдаться при ряде синдромов. Так, при фульминантной печёночной недостаточности (ФПН) энцефалопатия сочетается с признаками фактической гепатэктомии. Энцефалопатия при циррозе печени частично обусловлена портосистемным шунтированием, важную роль играют печёночно-клеточная (паренхиматозная) недостаточность и различные провоцирующие факторы. Хронические нейропсихические нарушения наблюдаются у больных с наличием портосистемного шунтирования, при этом могут развиться необратимое изменения головного мозга. В таких случаях печёночно-клеточная недостаточность выражена относительно мало.

В развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы у больных с острыми заболеваниями и поражениями печени основную роль играет паренхиматозная (гепатоцеллюлярная) недостаточность (эндогенная печеночная энцефалопатия и печеночная кома). У больных циррозом печени решающую роль может играть фактор портокавального шунтирования; шунты могут быть спонтанными, т.е. развивающимися в ходе заболевания или созданными в результате хирургического лечения (портосистемная энцефалопатия и кома). В ряде случаев имеет значение сочетание некроза паренхимы печени и портокавальных анастомозов (смешанная печеночная энцефалопатия и кома).

Основные патогенетические факторы печеночной энцефалопатии и комы:

• Выпадение обезвреживающей функции печени и воздействие на мозг токсических веществ

Нарушение обезвреживающей функции печени имеет важнейшее значение в развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы. Основными токсинами считаются аммиак и меркаптаны.

В норме за сутки в кишечнике образуется около 4 г аммиака, всасывается и поступает с кровью в печень 3.5 г. В печени около 80% аммиака обезвреживается и превращается в мочевину, основная часть которой выводится с мочой, а небольшое количество экскретируется в кишечник. Оставшийся аммиак, не превратившийся в мочевину, трансформируется в печени в глютаминовую кислоту, затем в глютамин. Последний переносится кровью в печень и почки, где гидролизуется в аммиак, который превращается в мочевину или выделяется с мочой.

При печеночно-клеточной недостаточности (острые и подострые массивные некрозы печени) метаболизм аммиака нарушен, количество его в крови резко возрастает, проявляется его церебротоксическое действие. При циррозе печени аммиак попадает в общий кровоток по портокавальным анастомозам и, таким образом, выключается из печеночного метаболизма и не обезвреживается, развивается портосистемная печеночная энцефалопатия.

Механизм церебротоксического действия аммиака заключается в следующем:

• уменьшается образование и использование клетками головного мозга АТФ;
• уменьшается содержания у-аминомасляной кислоты - главного нейромедиатора головного мозга;
• увеличивается концентрация в головном мозге y-аминобутирата, обладающего свойствами нейроингибитора;
• проявляется прямое токсическое действие аммиака на клетки головного мозга.

Наибольшее значение интоксикация аммиаком имеет при портокавальной печеночной энцефалопатии и коме.

В развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы большое значение имеет также накопление в крови других церебротоксических веществ: серосодержащих аминокислот (тауриновая кислота, метионин, цистеин); продуктов окисления метионина (метионинсульфон и метионинсульфоксид); продуктов метаболизма триптофана (индол, индолил), образующихся в толстом кишечнике; короткоцепочечных жирных кислот (масляная, валериановая, капроновая), производных пировиноградной кислоты.

Существует мнение, что церебротоксические вещества могут также образовываться в процессе аутолиза гепатоцитов (при эндогенной печеночной коме). Природа аутолитических печеночных церебротоксинов пока не установлена.

• Появление в крови ложных нейромеднаторов

При печеночной недостаточности наблюдается усиленный катаболизм белка и повышенное использование в качестве энергетического источника аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина. Эти процессы сопровождаются поступлением в кровь значительных количеств ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых в норме происходит в печени.

Соотношение валин + лейцин + изолейцин / фенилаланин + тирозин + триптофан, в норме составляет 3-3.5, а при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1.5 и менее.

Ароматические аминокислоты являются предшественниками ложных нейромедиаторов (нейротрансмитгеров) - октоплазмина, бета-фенилэтиламина, тирамина. Ложные нейромедиаторы конкурируют с нормальными медиаторами головного мозга - норадреналином, дофамином, адреналином и приводят к угнетению нервной системы и развитию энцефалопатии. Подобным эффектом обладает также и продукт метаболизма триптофана - серотонин.

• Нарушения кислотно-щелочного равновесия

При эндогенной печеночной коме развивается метаболический ацидоз, обусловленный накоплением в крови пировиноградной и молочной кислот. В условиях ацидоза усиливается проникновение токсических веществ в клетки головного мозга. Метаболический ацидоз ведет к гипервентиляции, и в дальнейшем может развиться респираторный алкалоз, который способствует проникновению аммиака в головной мозг.

• Электролитные нарушения

Электролитные нарушения при печеночной энцефалопатии и печеночной коме наиболее часто проявляются гипокалиемией. Дефицит внеклеточного калия приводит к выходу калия из клетки и развитию внеклеточного алкалоза, внутрь клетки поступают натрий и ионы водорода - развивается внутриклеточный ацидоз. В условиях метаболического внеклеточного алкалоза аммиак легко проникает в клетки головного мозга и оказывает токсическое воздействие. Накопление аммиака приводит к гипервентиляции вследствие его возбуждающего влияния на дыхательный центр.

• Гипоксемия и гипоксия органов и тканей

Нарушение всех видов обмена веществ и образования энергии приводит к развитию гипоксемии и гипоксии органов и тканей, в первую очередь, центральной нервной системы и способствует развитию печеночной энцефалопатии и комы.

При массивных некрозах печени нарушается образование в ней глюкозы, в крови циркулирует большое количество инсулина (деградация его в печени нарушена). В связи с этим развивается гипогликемия, что способствует развитию и затем усугублению печеночной энцефалопатии и комы. При циррозах печени, сопровождающихся печеночной недостаточностью, чаще наблюдается гипергликемия вследствие гиперпродукции глюкагона и периферической инсулинорезистентности. Отмечается также накопление в крови и ликворе пировиноградной, молочной, лимонной, а-кетоглютаровой кислот, оказывающих выраженное токсическое действие.

• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Пусковыми факторами развития ДВС-синдрома при заболеваниях печени являются: выделение тромбопластина из поврежденной печени, кишечная эндотоксемия, дефицит антитромбина III в связи со снижением его образования в печени; гиперергическое повреждение сосудов и нарушения микроциркуляции.

ДВС-синдром способствует дальнейшему нарушению функциональной способности печени и центральной нервной системы.

• Нарушение функции почек

В прогрессировании печеночной энцефалопатии и развитии печеночной комы определенную роль играет нарушение функции почек, обусловленное интоксикацией, ДВС-синдромом, снижением перфузии в корковом веществе почек.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]