Патогенетическое лечение болезни паркинсона

Болезнь Паркинсона (синонимы: идиопатический синдром паркинсонизма, дрожательный паралич) — медленно прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы. Относится к дегенеративным заболеваниям экстрапирамидной моторной системы. Вызвано прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин, — прежде всего в чёрной субстанции, а также и в других отделах центральной нервной системы. Недостаточная выработка дофамина ведет к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга.

Ведущими симптомами (иначе: основные или кардинальные симптомы) являются:

Современная медицина пока не может излечить заболевание или замедлить его прогрессирование (этиологическая или патогенетическая терапия), однако существующие методы консервативного и оперативного лечения позволяют значительно улучшить качество жизни больных.

Болезнь Паркинсона составляет 70—80 % случаев синдрома паркинсонизма. Она является наиболее частым нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Заболевание встречается повсеместно. Его частота колеблется от 60 до 140 человек на 100 тысяч населения, число больных значительно увеличивается среди представителей старшей возрастной группы. Удельный вес людей с болезнью Паркинсона в возрастной группе старше 60 лет составляет 1 %, а старше 85 лет — от 2,6 % до 4 %. Чаще всего первые симптомы заболевания появляются в 55—60 лет. Однако в ряде случаев болезнь может развиться и в возрасте до 40 (болезнь Паркинсона с ранним началом) или до 20 лет (ювенильная форма заболевания).

Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины . Существенных расовых различий в структуре заболеваемости не выявлено.

Этиология болезни Паркинсона на вторую половину 2011 года окончательно не выяснена. Этиологическими факторами риска считаются старение, генетическая предрасположенность, воздействие факторов окружающей среды. Патоморфологически нормальное старение сопровождается уменьшением числа нейронов чёрной субстанции и наличием в них телец Леви. Старению также сопутствуют нейрохимические изменения в стриатуме — снижение содержания дофамина и фермента тирозингидроксилазы, а также уменьшение числа дофаминовых рецепторов. С помощью позитронно-эмиссионной томографии доказано, что темпы дегенерации нейронов чёрной субстанции при болезни Паркинсона намного выше, чем при нормальном старении.

Около 15 % людей с болезнью Паркинсона имеют семейный анамнез данного заболевания. Однако гены, ответственные за развитие болезни Паркинсона, не идентифицированы.

Причинами паркинсоноподобных проявлений также могут быть воздействие факторов окружающей среды (пестициды, гербициды, соли тяжёлых металлов), хроническая цереброваскулярная недостаточность или употребление лекарств, вызывающих экстрапирамидные побочные эффекты.

Установлено, что после инъекции вещества 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) развивается паркинсонизм. МФТП проникает через ГЭБ и под действием МАО-B окисляется до 1-метил-4-фенилпиридина (МФП+). МФП+ проникает в митохондрии и ингибирует комплекс I дыхательной цепи. Сходство химического строения МФТП и некоторых пестицидов (например, ротенон, паракват) и гербицидов (например, Агент Оранж) позволило предположить, что МФТП-подобные токсины окружающей среды способствуют развитию болезни Паркинсона. К факторам риска относят также проживание в сельской местности и близость промышленных предприятий и карьеров.

Риск развития болезни Паркинсона у курильщиков в 3 раза ниже, чем у некурильщиков. Предполагают, что это связано с дофамин-стимулирующим эффектом никотина. Кроме того, это можно объяснить наличием в дыме табака соединений, действие которых подобно ингибиторам МАО. От развития болезни Паркинсона защищает также употребление кофеина.

Окислительная гипотеза предполагает, что свободные радикалы, образующиеся при окислительном метаболизме дофамина, играют важную роль в развитии и прогрессировании болезни Паркинсона. Содержание веществ, которые могут служить донором электронов, в чёрном веществе увеличивается, что способствует образованию свободных радикалов[2]. Кроме того, при окислении дофамина под действием МАО образуется пероксид водорода. Если пероксид водорода не связывается с глутатионом, то происходит накопление весьма реактивных гидроксильных радикалов, которые вступают в реакцию с липидами клеточных мембран, вызывая перекисное окисление липидов и гибель клеток.

При болезни Паркинсона поражаются структуры экстрапирамидной системы — базальные ядра и чёрное вещество, голубое пятно и другие. Наиболее выраженные изменения отмечают в передних отделах чёрной субстанции. Характерные для болезни Паркинсона симптомы возникают при гибели 60—80 % нейронов данного анатомического образования.

Макроскопические изменения характеризуются депигментацией содержащих меланин областей чёрного вещества и голубого пятна. При микроскопическом исследовании поражённых областей выявляют уменьшение числа нервных клеток. В них определяется наличие телец Леви. Также происходит гибель астроцитов (разновидности глиальных клеток) и активация микроглии. Тельца Леви образуются вследствие скопления в цитоплазме белка ?-синуклеина. Наличие телец Леви — один из признаков болезни Паркинсона.

Тесная взаимосвязь между составляющими экстрапирамидной системы — паллидумом и стриатумом — обеспечивается многочисленными пучками нервных волокон. Благодаря связям между таламусом и стриопаллидарной системой образуются рефлекторные дуги, обеспечивающие выполнение многочисленных стереотипных и автоматизированных движений (например, ходьба, бег, плаванье, езда на велосипеде и др.). Тесная связь стриопаллидарной системы с ядрами гипоталамуса определяет её роль в механизмах эмоциональных реакций. В норме экстрапирамидная система посылает импульсы к периферическим двигательным нейронам. Эти сигналы играют важную роль в обеспечении миостатики путём готовности мышц к произвольным движениям. От деятельности данного отдела центральной нервной системы зависит способность человека принимать оптимальную для намеченного действия позу, достигается необходимое соотношение тонуса мышц-агонистов и мышц-антагонистов, а также плавность и соразмерность произвольных движений во времени и пространстве.

Открытие роли нейромедиаторов позволило объяснить функции экстрапирамидной системы, а также причины возникновения клинических проявлений болезни Паркинсона и паркинсонизма. В мозге существует несколько дофаминергических систем. Одна из них начинается в нейронах чёрной субстанции, аксоны которых через ножку мозга, внутреннюю капсулу, бледный шар доходят до полосатого тела (лат. corpus striatum). Терминальные отделы этих аксонов содержат большое количество дофамина и его производных. Дегенерация данного нигростриарного дофаминергического пути является основным причинным фактором развития болезни Паркинсона. Вторая восходящая дофаминергическая система — мезолимбический путь. Он начинается от клеток интерпедункулярного ядра среднего мозга и заканчивается в гипоталамусе и лобных долях головного мозга. Этот путь принимает участие в контроле настроения, поведении и контролирует начало двигательного акта и движений аффективной реакции (движений, которые сопровождают эмоции).

Почерк при болезни Паркинсона .

На рисунке видны рваные движения там, где предполагаются плавные линии

Гипокинезия — снижение спонтанной двигательной активности. Больной может застывать, часами сохраняя неподвижность. Характерна общая скованность. Активные движения возникают после некоторого промедления, темп их замедлен — брадикинезия. Больной ходит мелкими шагами, ступни при этом располагаются параллельно друг другу — кукольная походка. Лицо маскообразное (амимия), взгляд застывший, мигания редкие. Улыбка, гримаса плача возникают с запозданием и так же медленно исчезают.

Речь лишена выразительности, монотонна и имеет тенденцию к затуханию. В результате характерного для болезни Паркинсона уменьшения амплитуды движений почерк становится мелким — микрография.

Одним из проявлений олигокинезии (уменьшение количества движений) является отсутствие физиологических синкинезий (содружественных движений). При ходьбе руки не совершают обычных размашистых движений, они остаются прижатыми к туловищу (ахейрокинез). При взгляде вверх не отмечается наморщивания лба. Сжатие пальцев в кулак не сопровождается разгибанием кисти. Больной не может выполнять несколько целенаправленных движений одновременно. Все действия напоминают автоматические.

Вегетативные и психические расстройства.

Кроме нарушений двигательной сферы, при болезни Паркинсона отмечаются вегетативные расстройства, а также нарушения обмена веществ. Следствием может быть либо истощение (кахексия), либо ожирение. Секреторные расстройства проявляются сальностью кожных покровов, особенно лица, повышенным слюноотделением, избыточной потливостью.

Психические расстройства при болезни Паркинсона могут быть обусловлены как самим заболеванием, так и антипаркинсоническими препаратами. Начальные признаки психоза (страх, растерянность, бессонница, галлюцинаторно-параноидное состояние с нарушением ориентировки) отмечают у 20 % амбулаторных и двух третей больных с тяжёлой формой паркинсонизма. Слабоумие выражено слабее, чем при сенильной деменции. У 47 % наблюдают депрессии, у 40 % — расстройства сна и патологическую утомляемость. Больные безынициативны, вялы, а также назойливы, склонны к повторению одних и тех же вопросов.

Различают несколько клинических форм заболевания — ригидно-брадикинетическую, дрожательно-ригидную и дрожательную:

Наиболее часто применяемой в медицине является классификация стадий паркинсонизма по Хён и Яру. Впервые она была опубликована в 1967 году в журнале Neurology Маргарет Хён (англ. Hoehn) и Мелвином Яром (англ. Yahr). Изначально она описывала 5 стадий прогрессирования болезни Паркинсона (1 — 5). Впоследствии шкалу модифицировали, дополнив её стадиями 0, 1,5 и 2,5.

Стадия 0 — нет признаков заболевания.
Стадия 1 — симптомы проявляются на одной из конечностей.
Стадия 1,5 — симптоматика проявляется на одной из конечностей и туловище.
Стадия 2 — двусторонние проявления без постуральной неустойчивости.
Стадия 2,5 — двусторонние проявления с постуральной неустойчивостью. Больной способен преодолевать инерцию движения, вызванную толчком.
Стадия 3 — двусторонние проявления. Постуральная неустойчивость. Больной способен к самообслуживанию.
Стадия 4 — обездвиженность, потребность в посторонней помощи. При этом больной способен ходить и/или стоять без поддержки.
Стадия 5 — больной прикован к креслу или кровати. Тяжёлая инвалидизация.

Консервативное лечение.

В настоящее время болезнь Паркинсона является неизлечимой, все существующие методы лечения направлены на облегчение её симптомов (симптоматическое лечение).

Основные препараты, устраняющие двигательные нарушения: леводопа (чаще в комбинации с периферическими ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы или реже с ингибиторами КОМТ), агонисты дофаминовых рецепторов[en] и ингибиторы МАО-Б.

Дофаминергические препараты.

Диоксифенилаланин (сокращённо допа, или дофа) — биогенное вещество, которое образуется в организме из тирозина и является предшественником дофамина, в свою очередь являющегося предшественником норадреналина. В связи с тем, что при болезни Паркинсона содержание дофамина в головном мозге значительно снижено, для лечения заболевания целесообразно применение веществ, повышающих его содержание в ЦНС. Сам дофамин не может быть использован для этой цели, так как он плохо проникает через гемато-энцефалический барьер.

Леводопа.

В качестве лекарственного препарата широко применяют синтетический левовращающий изомер диоксифенилаланина (сокращённо L-дофа), который значительно активнее правовращающего. Леводопа хорошо всасывается при приёме внутрь. Бо?льшая часть препарата попадает в печень и превращается в дофамин, который не проникает через гемато-энцефалический барьер. Для уменьшения декарбоксилирования препарат рекомендуют применять с ингибиторами дофа-декарбоксилазы (бенсеразидом, карбидопой).

Препарат эффективен при болезни Паркинсона и паркинсонизме. Он уменьшает гипокинезию и ригидность. При треморе, дисфагии и слюнотечении лечебный эффект достигается у 50—60 %.

Препарат можно назначать с центральными холиноблокаторами и не следует применять с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

При применении возможны побочные эффекты: диспепсические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита), гипотензия, аритмии, гиперкинезы и др.

У пациентов младше 60—70 лет назначение леводопы из-за развития побочных явлений и снижения эффективности при длительной терапии стараются отложить и применяют другие лекарственные средства. Лечение пациентов старше 70 лет даже в начальных стадиях рекомендуют начинать с леводопы, что объясняют меньшей эффективностью препаратов других групп и более частыми соматическими и психическими побочными эффектами в этом возрасте.

Агонисты дофамина.

В качестве основного лечения также используются агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин, лизурид). Препараты данной группы являются специфическими центральными агонистами дофаминовых рецепторов. Имитируя действие дофамина, они вызывают те же фармакологические эффекты, что и леводопа.

По сравнению с леводопой они реже вызывают дискинезии и другие двигательные расстройства, но чаще оказывают иные побочные эффекты: отёки, сонливость, запоры, головокружение, галлюцинации, тошноту. Ингибиторы МАО типа Б и катехол-О-метилтрансферазы.

Данная группа препаратов избирательно подавляет активность ферментов, которые расщепляют дофамин: моноаминоксидаза (МАО типа Б) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). ингибиторы МАО-Б (например, селегилин, разагилин] и ингибиторы КОМТ (например, энтакапон и толкапон) замедляют неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона. Фармакологические эффекты аналогичны леводопе, хотя их выраженность значительно меньше. Они позволяют усилить эффекты леводопы, не повышая и даже снижая её суммарную дозу.

Ингибиторы обратного нейронального захвата дофамина

Непрямые дофаминомиметики (амантадин, глудантан) повышают чувствительность рецепторов к соответствующему медиатору. Данные препараты усиливают выделение дофамина из пресинаптических окончаний и тормозят его обратный нейрональный захват. Лекарственные средства данной группы вызывают те же фармакологические эффекты, что и леводопа, то есть они преимущественно подавляют гипокинезию и мышечную ригидность, значительно меньше влияя на тремор.

Центральные холиноблокаторы

Тригексифенидил — основной препарат группы центральных холиноблокаторов, применяемых для лечения болезни Паркинсона

Применяемые ранее препараты белладонны действуют преимущественно на периферические ацетилхолиновые рецепторы и меньше — на холинорецепторы мозга. В связи с этим терапевтическое действие данных препаратов относительно невелико. Вместе с этим они вызывают ряд побочных явлений: сухость во рту, нарушение аккомодации, задержку мочи, общую слабость, головокружение и др. Современные синтетические противопаркинсонические центральные холиноблокаторы характеризуются более избирательным действием. Они широко применяются при лечении экстрапирамидных заболеваний, а также неврологических осложнений, вызываемых нейролептиками. Отличительным свойством центральных холиноблокаторов является то, что они в большей степени воздействуют на тремор; в меньшей мере влияют на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим действием уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи.

Хирургические методы лечения можно разделить на два типа : деструктивные операции и стимуляцию глубинных мозговых структур.

Деструктивные операции

К деструктивным операциям, применяемым при болезни Паркинсона, относятся таломо- и паллидотомия.

Таламотомия показана лишь в тех случаях, когда основным симптомом заболевания является тремор. Для получения положительного результата от операции больные должны соответствовать нескольким критериям: болезнь Паркинсона проявляется односторонним тремором, консервативное лечение неэффективно. Показано, что разрушение вентрального промежуточного ядра таламуса (лат. nucleus ventralis intramedius) приводит к снижению тремора у больных паркинсонизмом. Согласно литературным данным, эффективность операции по устранению тремора при болезни Паркинсона достигает 96 %. При этом те же авторы отмечают высокий риск осложнений (до 1/6 - стойких и примерно 1/2 - преходящих).

К осложнениям, возникающим после таламотомии, относят дизартрию, абулию, дисфазию, диспраксию.

Паллидотомия может быть показана больным с преобладанием двигательных расстройств, для которых консервативное лечение неэффективно. Процедура заключается во введении иглы в бледный шар (лат. globus pallidus) с последующим его частичным разрушением.

Паллидотомия является относительно безопасной процедурой. При анализе 85 статей, посвящённых паллидотомии, и соответственно результатов лечения 1510 больных выделены такие осложнения данной операции: Эффективность паллидотомии при болезни Паркинсона достаточно высока. Гипокинезия в противоположных стороне операции конечностях снижается в 82 % случаев.

С развитием радиохирургии появилась новая возможность производить разрушение соответствующих нервных структур без травматизации окружающих структур и тканей.

Для получения информации о записи на прием к специалистам просим обращаться по телефонам:
8 499 324-93-39; 8 499 324-44-97, +7 906 749-98-00
или по электронной почте Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript. / Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.

Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с дегенерацией нигростриатных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев

По данным ВОЗ в мире насчитывается около 3,7 млн (0,06% населения) людей с БП. С возрастом (после 50 лет) наблюдается рост заболеваемости, который достигает максимума в возрасте 70–79 лет, средний возраст начала заболевания составляет 55 ± 10 лет. В большинстве исследований соотношение числа мужчин и женщин с БП колеблется от 1,1 до 1,6 (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999). Распространенность БП в структуре общей популяции колеблется по данным разных авторов от 60 до 187 человек на 100 000 населения. В последнее время в развитых странах отмечается некоторый рост заболеваемости БП, что связывают с увеличением средней продолжительности жизни населения, а также с улучшением диагностических возможностей современной медицины (Шток В. Н. с соавт., 2002).

Несмотря на большое число исследований, направленных на поиск основного фактора развития БП, этиология данного заболевания до настоящего времени не известна. Проведено множество исследований, в которых показана роль различных факторов в развитии данного заболевания. В частности, показано влияние наследственного фактора. Молекулярные исследования показали, что аутосомно-доминантное наследование БП может быть связано с хромосомой 4q21-q23 (локус ПАРК1), картирован ген, кодирующий альфа-синуклеин — основной структурный компонент так называемых телец Леви, встречающихся в ряде заболеваний (в том числе болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), что позволяет использовать альфа-синуклеин в качестве гистохимического маркера в том числе и БП. По распространенности мутаций гена альфа-синуклеина было показано, что вероятность заболеть БП у ближайших родственников пациента с БП в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Также обнаружены мутации в генах хромосомы 6q25-27 (локус ПАРК2, кодирующий белок паркин), 2 p (локус ПАРК3, аутосомно-доминантное наследование), 4q15 (ПАРК4).

В патогенезе БП ключевую роль играет дегенерация значительной части пула дофаминергических нигростриатных нейронов (Brooks D. J., 1998, 2000). Считают, что на нейропатохимическом уровне дегенерация указанных нейронов обусловлена процессами оксидантного стресса и апоптоза.

К ключевым нейрохимическим механизмам патогенеза гибели дофаминергических нейронов в настоящее время относят:

1) оксидативный стресс дофаминергических нейронов;
2) снижение активности митохондриального комплекса I, что приводит к нарушению энергетического обеспечения нейрона;
3) накопление ионов кальция и железа, которые активизируют ферменты катаболизма и свободнорадикальные механизмы окисления на фоне недостаточной активности антиоксидантных систем глутатиона и супероксиддисмутазы-Cu₂-Zn₂, что может быть связано с дефицитом цинка.

Причем необходимо сочетание различных патогенетических каскадов (Крыжановский Г. Н. с соавт., 2002). Данные процессы, вероятно, непосредственно предшествуют и являются составной частью процесса апоптоза, который наблюдается на структурном уровне (Крыжановский Г. Н., 1997).

На ранних стадиях БП гибель части дофаминергических нейронов компенсируется усиленным синтезом дофамина оставшимися клетками. Клиническая симптоматика может появляться при гибели 50–80% дофаминергических нейронов, что соответствует снижению уровня дофамина в стриатуме по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) на 60–80% (Brooks D. J., 2000).

Следует отметить, что при БП изменяется не только синтез дофамина, но и меняется состояние дофаминовых рецепторов. В настоящее время на основе методов молекулярного клонирования выделяют шесть подтипов дофаминовых рецепторов, которые по своим свойствам подразделяются на D1-подобные (D1 и D5) и D2-подобные (D2 shot, D2 long, D3, и D4). У большинства пациентов, еще не получавших препараты леводопы, отмечается увеличение плотности D2-дофаминовых рецепторов на 50%, по сравнению с нормой. Уменьшение плотности дофаминовых рецепторов на поздних стадиях БП связывают с общей дегенерацией дофаминергических структур.

Диагностика БП

В настоящее время диагноз БП ставится на основе характерной клинической симптоматики заболевания, т. е. является клиническим. В частности, достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb, Lees, 1988; Hughes A. J. et al., 1992).

1. Синдром паркинсонизма:

наличие гипокинезии (замедленность инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды повторных движений);
наличие по меньшей мере одного из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя 4–6 Гц, постуральная неустойчивость, не связанная со зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией.

2. Критерии исключения БП:

наличие в анамнезе повторных инсультов со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркинсонизма;
повторные черепно-мозговые травмы или достоверный энцефалит;
окулогирные кризы;
лечение нейролептиками перед дебютом болезни;
длительная ремиссия;
строго односторонние проявления в течение более трех лет;
супрануклеарный паралич взора;
мозжечковые знаки;
раннее появление симптомов выраженной вегетативной недостаточности;
раннее появление выраженной деменции;
симптом Бабинского;
наличие церебральной опухоли или открытой (сообщающейся гидроцефалии);
негативная реакция на большие дозы левовращающего изомера дезоксифенилаланина (Л-ДОФА) (если исключена мальабсорбция);
интоксикация МФТП.

3. Критерии, подтверждающие БП (для достоверного диагноза необходимо наличие трех и более симптомов):

одностороннее начало проявлений болезни;
наличие тремора покоя;
постоянная асимметрия с более выраженными симптомами на стороне тела, с которой началась болезнь;
хорошая реакция (70–100%) на Л-ДОФА;
прогрессирующее течение заболевания;
наличие выраженной дискинезии, индуцированной Л-ДОФА;
откликаемость на Л-ДОФА в течение 5 лет и более;
длительное течение заболевания (10 лет и более).

В клинически развернутой стадии постановка диагноза БП не вызывает особых сложностей у грамотного специалиста.

Принципы лечения БП

К основным направлениям лечения болезни Паркинсона относятся (Федорова Н. В., 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002):

1) фармакотерапия;
2) медико-социальная реабилитация;
3) лечебная физкультура;
4) нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия БП. Так как при БП этиология заболевания окончательно не определена, в фармакотерапии возможны только методы патогенетического и симптоматического лечения.

Патогенетическая терапия. В группе средств патогенетической терапии принято выделять препараты с предполагаемыми нейропротективными свойствами. К ним относят препараты антиоксидантного действия (токоферол, глутатион, тиоктовая кислота, дефероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В — селегилин (Юмекс, Депренил), лазабемид), агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы транспорта дофамина (Мазиндол), антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин — антагонист NMDA-рецепторов, рилузол, рамацемид, будипин), противовоспалительные средства (ингибиторы NO-синтазы, иммунофилины, талидомид), трофические факторы (глиальные нейротрофические факторы (GDNF, BDNF), мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста, Gm1 ганглиозид), блокаторы кальциевых каналов (Нифедипин, Коринфар), антиапоптозные агенты (ингибиторы капсазы, десметилселегилин) (Федорова Н. В., 1997, 2002; Jankovic J., 2004).

В настоящее время из данной группы в клинической практике преимущественно применяют ингибиторы МАО типа В — селегилин, антагонист NMDA-рецепторов — амантадин (ПК-Мерц, Мидантан, Симметрел) и агонисты дофаминовых рецепторов (Федорова Н. В., 1997, 2002).

К средствам патогенетического лечения также можно отнести холинолитики тригексифенидил (Циклодол, Паркопан), бензтропин (Когентин), бипериден (Акинетон), которые, снижая активность холинергической системы в условиях относительного ее преобладания над дофаминергической при БП, восстанавливают баланс между этими системами регуляции.

Симптоматическая терапия. К симптоматическим средствам условно относят препараты, непосредственно влияющие на обмен дофамина. Основываясь на современных представлениях функционирования нейротрансмиттерной передачи (синапса), основные направления активации дофаминергической передачи при БП можно представить следующим образом:

1) повышение синтеза дофамина (препараты Л-ДОФА);
2) cтимуляция высвобождения дофамина из везикул пресинаптического окончания (амантадин);
3) торможение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО типа В (селегилин), ингибиторы катехолортометилтрансферазы (КОМТ) (толкапон, энтакапон));
4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическим окончанием (амантадин, трициклические антидепрессанты (амитриптилин));
5) прямая стимуляция дофаминергических рецепторов (агонисты дофаминовых рецепторов).

Заместительная терапия (первое направление) при БП в настоящее время является основной при развернутой стадии БП. В связи с тем, что дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), был синтезирован его предшественник Л-ДОФА, который проходит через ГЭБ и метаболизируется в головном мозге под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в дофамин (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002). При этом концентрация дофамина повышется не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Исходя из фармакодинамики чистой леводопы (Л-ДОФА), когда, поступая в системный кровоток, она на 80–90% декарбоксилируется периферической ДДК и лишь около 10% проникает через ГЭБ, современные препараты в своем составе содержат ингибитор периферической ДДК корбидопу (Наком, Синимет) или бенсеразид (Мадопар), что уменьшает периферические побочные эффекты и увеличивает биодоступность леводопы.

В частности, если для препаратов леводопы обсуждается наличие нейротоксического эффекта, то для ряда лекарственных средств обсуждается наличие нейропротекторного эффекта. Так, селегилин, ингибируя MAO типа В, снижает влияние свободнорадикального окисления на дофаминергические нейроны, также препятствуя аутоокислению дофамина и стимулируя ферменты антиоксидантной системы (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997). Обсуждается возможное нейропротекторное действие амантадина, за счет блокады NMDA-рецепторов, а следовательно, уменьшения эксайтотоксичности избытка глутамата. Достаточно широко обсуждается возможность нейропротекторного действия агонистов дофаминовых рецепторов. Так, с помощью функциональной нейровизуализации было показано, что на фоне терапии прамипексолом темпы прогрессирования заболевания меньше, чем при лечении препаратами леводопы. Рассмотрим лечение БП на ранних стадиях. В настоящее время рядом авторов предложены принципы фармакотерапии при БП (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).

Лечение рекомендуется назначать не позднее первого года болезни, когда есть уверенность в диагнозе БП. Лечение начинается с монотерапии. При этом препаратами первого ряда могут быть ингибиторы МАО типа В, амантадин, холинолитики или агонисты дофаминовых рецепторов. Однако следует отметить, что холинолитики имеют ряд побочных эффектов, среди которых особо отмечают нарушение когнитивных функций. Это послужило причиной появления тенденции к ограничению и отказу от длительной терапии холинолитиками, особенно у пожилых больных, с возможностью их применения в качестве монотерапии у молодых пациентов при условии хорошей эффективности (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999; Bhat V., Weiner W. J., 2005). Лечение начинают с субпороговых доз, с постепенным подбором оптимальной индивидуальной дозы в течение 3–4 недель. Комбинированная терапия назначается при неэффективности монотерапии по тем же принципам.

На выбор препарата при монотерапии влияет выраженность функциональных нарушений. Если качество жизни пациента существенно не нарушено, в начале терапии можно ограничиться назначением селегилина и нелекарственными методами (ЛФК, психотерапия). При наличии функциональных нарушений имеют значение возраст пациента и степень сохранности когнитивных функций (табл.)

В частности, пациентам без когнитивных расстройств моложе 50 лет выбирают один из препаратов первого ряда. В возрасте от 50 до 60 лет терапию начинают с агонистов дофаминовых рецепторов или амантадина. В возрасте старше 70 лет и особенно при наличии когнитивных нарушений терапию можно сразу начинать с препаратов леводопы (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).

Особенности фармакотерапии на поздних стадиях БП связаны с клиническим патоморфозом заболевания. В его основе лежит прогрессирование дегенерации дофаминергических нейронов и изменение состояния дофаминовых рецепторов.

Выделяют следующие клинические изменения.

Моторные флюктуации. Феномен истощения эффекта дозы — укорочение продолжительности действия разовой дозы леводопы (принято диагностировать, если продолжительность эффекта леводопы менее 3 часов).

Застывание — внезапная утрата двигательной активности на несколько секунд или минут.

Основные подходы к коррекции клинических проявлений патоморфоза БП:

увеличение кратности приема препаратов леводопы с уменьшением разовой дозы;
применение пролонгированных форм леводопы с интервалом не менее 4 часа;
оптимизация всасывания леводопы:
— прием за 30–45 мин до еды;
— модификация диеты (ограничение белка в рационе);
— применение препаратов, усиливающих моторику ЖКТ (Мотилиум);
добавление агониста дофаминовых рецепторов;
добавление ингибитора МАО типа В;
добавление ингибитора КОМТ;
применение комбинированных препаратов (леводопа + ингибитор ДДК + ингибитор КОМТ).

Медико-социальная реабилитация основана на диспансерном наблюдении пациентов с БП с целью подбора адекватной терапии, которая должна в достаточной мере обеспечивать адекватное качество жизни этих пациентов, в том числе сохранять способность к профессиональной деятельности. С целью нейропсихологической помощи применяется рациональная психотерапия как с пациентами, так и их родственниками.

Лечебная физкультура при начальных проявлениях заболевания может быть достаточно разнообразной. По мере прогрессирования заболевания основным направлением становятся упражнения, направленные на поддержание профессиональных и бытовых двигательных стереотипов. При выраженных проявлениях заболевания большое значение приобретают пассивные упражнения.

Достаточно эффективная форма организации медико-социальной реабилитации — это школы для пациентов с болезнью Паркинсона и их родственников.

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона. В настоящее время относительными показаниями к нейрохирургическому лечению являются (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002):

1) низкая эффективность проводимого комплекса медикаментозной терапии или индивидуально низкая чувствительность к ней;
2) выраженные побочные эффекты медикаментозного лечения, не позволяющие наращивать дозу противопаркинсонических препаратов или заставляющие отказаться от медикаментозного лечения;
3) резко выраженный тремор, ригидность и брадикинезия вне действия противопаркинсонических препаратов, грубо нарушающие бытовую адаптацию больного.

Выделяют деструктивные вмешательства (стереотаксическая деструкция вентро-оральной группы ядер таламуса — VL-таламотомия), хроническую электростимуляцию подкорковых структур и нейротрансплантацию при БП. При этом основной тенденцией развития функциональной нейрохирургии является переход от деструктивных вмешательств к недеструктивным (хроническая электростимуляция и нейротрансплантация) при условии неэффективности фармакотерапии.

Литература

Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн A. M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. 416 с.
Крыжановский Г. Н., Карабань И. Н., Магаева С. В., Кучеряну В. Г., Карабань Н. В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. 336 с.
Шток В. Н., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона // В кн.: Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. Под ред. Штока В. Н., Ивановой-Смоленской И. А., Левина О. С. М.: МЕДпресс-информ, 2002. С. 87–124.
Brooks D. J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease // J. Neurol. 2000. Vol. 247. Suppl. 2. P. II/11–II/18.
Brooks D. J. The early diagnosis of Parkinson’s disease // Ann Neurol. 1998. Vol. 44–Suppl. l. P. 10–18.
Jankovic J., Rajput A. H., McDermott M. P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2000. Vol. 57. P. 369–372.
Lees A. Alternatives to levodopa in the initial treatment of early Parkinson’s disease // Drugs Aging. 2005. Vol. 22 (9). P. 731–740.
Schapira A. H. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. Vol. 76 (11). P. 1472–1478.

Л. Г. Турбина, доктор медицинских наук, профессор
Р. Р. Богданов, кандидат медицинских наук, доцент

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Читайте также: