Патологическая физиология болезнь паркинсона

Этиология и патогенез.

Клинические проявления дрожательного паралича и синдрома паркинсонизма возникают в результате перенесенных острых и хронических инфекций нервной системы (эпидемический энцефалит Экономо, клещевой, вирусный и другие виды энцефалитов).

Причинами болезни могут служить церебральный атеросклероз, сосудистые заболевания головного мозга, опухоли, травмы нервной системы, длительное использование препаратов фенотиазинового ряда (аминазин, трифтазин), производных раувольфии, метилдофа – лекарственный паркинсонизм.

Паркинсонизм может развиваться при острой или хронической интоксикации окисью углерода и марганца.

В возникновении акинетико-ригидного синдрома может иметь значение наследственно обусловленное нарушение обмена катехоламинов в мозге или неполноценность ферментных систем, контролирующих этот обмен. Часто выявляется семейный характер заболевания при аутосомно-доминантном типе наследования.

Патогенез болезни Паркинсона

Основным патогенетическим звеном дрожательного паралича и синдрома паркинсонизма является нарушение обмена катехоламинов (дофамина, норадреналина) в экстрапирамидной системе. Дофамин выполняет самостоятельную медиаторную функцию в реализации двигательных актов. В норме концентрация дофамина в базальных узлах во много раз превышает его содержание в других структурах нервной системы. Ацетилхолин является медиатором возбуждения между полосатым телом, бледным шаром и черным веществом. Дофамин является его антагонистом, действуя тормозяще. При поражении черного вещества и бледного шара снижается уровень дофамина в хвостатом ядре и скорлупе, нарушается соотношение между дофамином и норадреналином, возникает расстройство функций экстрапирамидной системы. В норме импульсация модулируется в сторону подавления хвостатого ядра, скорлупы, черного вещества и стимулирования бледного шара. При выключении функции черного вещества возникает блокада импульсов, поступающих из экстрапирамидных зон коры большого мозга и полосатого тела к передним рогам спинного мозга. В то же время к клеткам передних рогов поступают патологические импульсы из бледного шара и черного вещества. В результате усиливается циркуляция импульсов в системе альфа– и гамма-мотонейронов спинного мозга с преобладанием альфа-активности, что приводит к возникновению паллидарно-нигральной ригидности мышечных волокон и тремора – основных признаков паркинсонизма.

Клинические проявления.

Основной клинический синдром – акинетико-ригидный (гипертонически-гипокинетический).

Появляется своеобразная сгибательная поза: голова и туловище наклонены вперед, руки полусогнуты в локтевых, лучезапястных и фаланговых суставах, нередко плотно приведены к боковым поверхностям грудной клетки, туловища, ноги полусогнуты в коленных суставах.

Отмечается бедность мимики. Темп произвольных движений с развитием заболевания постепенно замедляется, иногда довольно рано может наступить полная обездвиженность.

Психические нарушения проявляются утратой инициативы, активности, сужением кругозора и интересов, резким понижением различных эмоциональных реакций и аффектов, а также некоторой поверхностью и медлительностью мышления (брадифрения). Наблюдаются брадипсихия – трудное активное переключение с одной мысли на другую, акайрия – прилипчивость, вязкость, эгоцентризм. Иногда возникают пароксизмы психического возбуждения.

Вегетативные нарушения проявляются в виде сальности кожи лица и волосистой части головы, себореи, гиперсаливации, гипергидроза, трофических нарушений в дистальных отделах конечностей. Выявляется нарушение постуральных рефлексов.

Ригидно-брадикинетическая форма характеризуется повышением тонуса мышц по пластическому типу, прогрессирующим замедлением активных движений вплоть до обездвиженности; появляются мышечные контрактуры, флексорная поза больных. Эта форма паркинсонизма, наиболее неблагоприятная по течению, чаще наблюдается при атеросклеротическом и реже при постэнцефалитическом паркинсонизме.

Дрожательно-ригидная форма характеризуется тремором конечностей, преимущественно их дистальных отделов, к которому с развитием заболевания присоединяется скованность произвольных движений.

Для дрожательной формы паркинсонизма характерно наличие постоянного или почти постоянного средне– и крупноамплитудного тремора конечностей, языка, головы, нижней челюсти. Тонус мышц нормальный или несколько повышен. Темп произвольных движений сохранен. Эта форма чаще встречается при постэнцефалитическом и посттравматическом паркинсонизме.

Данные лабораторных и функциональных исследований.

Глобальная электромиография при дрожательном параличе и паркинсонизме выявляет нарушение электрогенеза мышц – повышение биоэлектрической активности мышц в покое и наличие ритмических групповых разрядов потенциалов. При электроэнцефалографии обнаруживаются преимущественно диффузные негрубые изменения биоэлектрической активности головного мозга.

Лечение.

Лечение больных с дрожательным параличом и синдромом паркинсонизма должно быть комплексным, длительным и включать специфические антипаркинсонические препараты, седативные средства, физиотерапевтические процедуры, лечебную физкультуру, психотерапию с учетом этиологического фактора, возраста больных, клинической формы и стадии болезни, а также наличия сопутствующих заболеваний. При легких формах вначале назначают амантадин (мидантан) и парасимпатолитики, так как они вызывают меньше побочных явлений. Применяют центральные парасимпатолитики (циклодол, наркопан), пиридоксин, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, лизурид).

При выраженных клинических проявлениях паркинсонизма в настоящее время базисным препаратом является леводопа, обычно в сочетании с ингибитором декарбоксилазы.

В арсенале симптоматических антипаркинсонических средств большое место занимают холинолитические препараты, которые, блокируя м– и н-холинорецепторы, способствуют расслаблению поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, уменьшают насильственные движения и явления брадикинезии. Это естественные и синтетические атропиноподобные препараты: беллазон (ромпаркин), норакин, комбипарк.

Рубрика: Медицина

Дата публикации: 10.12.2015 2015-12-10

Статья просмотрена: 10689 раз

Болезнь Паркинсона — это хроническое нейродегенеративное заболевание, неуклонно прогрессирующее, с широким диапазоном моторных и немоторных нарушений. БП неминуемо инвалидизирует пациентов, значительно снижая качество жизни не только самого больного, но и его близких. Через 10–20 лет 40–75 % больных с БП умирают, а около 50 % выживших требуют уже постоянного постороннего ухода [5]. Поэтому даже в условиях только симптоматической терапии БП обязательно подлежит достоверной диагностике, а значит и своевременному лечению [1, 2].

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, этиология, патогенез, клиника, клинические формы, диагностика, степени тяжести, стадии, темпы прогрессирования, принципы лечения.

Введение.

Болезнь Паркинсона — это заболевание с широким диапазоном моторных и немоторных нарушений, которое неминуемо инвалидизирует пациентов, значительно снижая качество жизни не только самого больного, но и его близких. Через 10–20 лет 40–75 % больных с БП умирают, а около 50 % выживших требуют уже постоянного постороннего ухода [5].

Этиология.

Причины возникновения БП неизвестны. Предполагается, что в основе развития заболевания лежат возрастные, генетические и факторы окружающей среды. БП носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск развития возрастает в 2 раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5–10 %). Также изучается роль факторов окружающей среды, таких как: инфекции, интоксикации, воздействия на организм металлов, пестицидов.

Патогенез.

Болезнь Паркинсона возникает, вследствие гибели дофаминергических нейронов, входящих в структуры стриопаллидарной системы — важнейшей составляющей экстрапирамидной системы, обеспечивающей организацию и построение движений. Наиболее выраженные повреждения дофаминергических нейронов наблюдаются в компактной части черной субстанции, голубого пятна и стриатуме. В дальнейшем, по мере развития болезни, гибнут дофаминергические нейроны миндалины, срединного ядра таламуса, ядер гипоталамуса, вентральной тегментальной области. На заключительном этапе развития патологии разрушение захватывает дофаминергические нейроны гиппокампа, лобной коры и некоторые другие корковые зоны.

Основные нейротрансмитерные нарушения при БП — дефицит синтеза дофамина, избыток нейромедиатора ацетилхолина и глутамата, а также недостаточный синтез норадреналина и сероотонина.

Клиника.

С помощью методов функциональной нейровизуализации (позиторно-эмиссонной томографии) было выявлено, что дебют моторных симптомов при БП наблюдается при снижении уровня дофамина в стриатуме на 60–80 % [7]. Это говорит о том, что моторные проявления возникают, когда уже более половины дофаминергических нейронов черной субстанции погибло.

Основу клинической картины составляет синдром паркинсонизма, который характеризуется гипокинезией, мышечной ригидностью и тремором покоя. По мере прогрессирования заболевания к ним присоединяются постуральные расстройства [2,3].

Клинический феномен БП не ограничивается синдромом паркинсонизма, он также включает в себя немоторные синдромы: когнитивные, эмоциональные, вегетативные расстройства, болевые синдромы, нарушения сна и бодрствования. Эти проявления могут предшествовать развитию двигательного дефицита на начальных стадиях, а на поздних стадиях являться основной причиной инвалидизации.

В зависимости от преобладания в клинической картине того или иного симптома выделяют несколько клинических форм БП [8]:

Дрожательно-ригидная форма (37 %). Типичным признаком является дрожание.

Акинетико-ригидная форма (33 %). Дрожание может отсутствовать или проявляться незначительно, например в период волнения.

Ригидно-дрожательная форма (21 %). Главным признаком являбтся общая замедленность движений и повышение тонуса мышц.

Дрожательная форма (7 %). В начале развития главным симптомом является дрожание. При этом мышечный тонус не повышается, а замедленность движений или бедность мимики проявляется незначительно.

Акинетическая форма (2 %). Для нее характерно отсутствие произвольных движений.

В настоящее время диагноз БП ставится на основе характерной клинической картины заболевания. Достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb, Lees, 1988; Hughes A. J. Et al., 1992).

3 этапа диагностики БП:

1 этап: установление Синдрома паркинсонизма:

1. Наличие гипокинезии
2. Наличие по меньшей мере одного из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя 4–6 Гц, постуральная неустойчивость, не связанная со зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией.

2 этап: установление нозологического диагноза — Болезнь Паркинсона.

 Критерии, подтверждающие БП (необходимо наличие трех и более симптомов):

1. Одностороннее начало проявлений болезни;
2. Наличие тремора покоя;
3. Постоянная асимметрия с более выраженными симптомами на стороне тела, с которой началась болезнь;
4. Реакция (70–100 %) на Л-ДОФА;
5. Прогрессирующее течение заболевания;
6. Наличие выраженной дискинезии, индуцированной Л-ДОФА;
7. Откликаемость на Л-ДОФА в течение 5 лет и более;
8. Длительное течение заболевания (10 лет и более).

 Критерии исключения БП:

1. Наличие в анамнезе повторных инсультов со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркинсонизма;
2. Повторные черепно-мозговые травмы или достоверный энцефалит;
3. Окулогирные кризы;
4. Лечение нейролептиками перед дебютом болезни;
5. Длительная ремиссия;
6. Строго односторонние проявления в течение более трех лет;
7. Супрануклеарный паралич взора;
8. Мозжечковые знаки;
9. Раннее появление симптомов выраженной вегетативной недостаточности;
10. Раннее появление выраженной деменции;
11. Симптом Бабинского;
12. Наличие церебральной опухоли или открытой (сообщающейся гидроцефалии);
13. Негативная реакция на большие дозы левовращающего изомера дезоксифенилаланина (Л-ДОФА) (если исключена мальабсорбция);
14. Интоксикация МФТП.

3 этап: окончательный — стадия заболевания.

Необходимо сформулировать окончательный диагноз с указанием стадии заболевания, скорости прогрессирования, степени развития клинического патоморфоза и коморбидных расстройств.

Классификация степеней тяжести, предложенная Л. С. Петелинным в 1970 г.:

Легкая степень: гипокинезия, ригидность, тремор выражены легко или умеренно, отдельные симптомы могут отсутствовать. Выраженность дрожания в определенной степени может уменьшаться при использовании больным компенсаторных приемов, кратковременно подавляться усилием воли. Возможность выполнять домашнюю работу и профессионально трудиться в большинстве случаев не утрачивается, хотя определенные затруднения имеются.

Умеренная степень: развернутая клиническая картина заболевания при отчетливых, хотя нередко в различной степени выраженных клинических симптомах. Присутствуют нарушения речи, письма, нередко отчетливы психические, вегетативные расстройства. Больные испытывают существенные трудности в профессиональной деятельности, а также при самообслуживании.

Выраженная степень: резкая замедленность движений, общая скованность, амимия, выраженное дрожание, нарушение функций ходьбы, речи, письма, отчетливые психические нарушения, в частности депрессия, возможна деменция. Резко ограничивается способность к самостоятельному передвижению, или оно становится невозможным, утрачивается способность к самообслуживанию.

Деление болезни на стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn M., Jahr M. D., 1967):

1 стадия. Односторонние проявления заболевания (только конечности).

1.5 стадия. Односторонний процесс (конечности и одноименная сторона туловища).

2 стадия. Двустороннее заболевание без постуральной неустойчивости.

2.5 стадия. Начальные проявления двустороннего процесса с возвращением к норме при исследовании.

3 стадия. Умеренно выраженная постуральная неустойчивость, возможно самостоятельное передвижение.

4 стадия. Значительная утрата двигательной активности, пациент не в состоянии передвигаться без посторонней помощи.

5 стадия. В отсутствии посторонней помощи пациент прикован к постели или инвалидному креслу.

Для более точной оценки степени вовлеченности пациента в нейродегенеративный процесс и для формирования динамического представления о течении заболевания удобно использовать шкалу UPDRS или Унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона, которая содержит 42 пункта.

Темпы прогрессирования БП зависят от многих факторов — возраста пациента к моменту начала болезни, клинической формы, своевременности и адекватности фармакотерапии, наличия сопутствующих заболеваний. Можно выделить следующие варианты темпа прогрессирования БП:

1) быстрый темп, при котором смена стадий происходит в течение 2 или менее лет;

2) умеренный темп, при котором смена стадий происходит в течение 3–5 лет;

3) медленный темп со сменой стадий в течение более 5 лет [9].

Клиническая диагностика.

Гипокинезию на практике выявляют с помощью тестов на быстрые повторяющиеся движения конечностями:

 кистями — сжимание и разжимание пальцев рук

 постукивание большим и указательным пальцами друг о друга

 постукиванием пяткой по полу

Ригидность при БП проявляется пластическим повышением мышечного тонуса с явным сопротивлением пассивным движениям, которое может быть:

Постуральная неустойчивость, возникающая на развернутых стадиях БП, характеризуется смещением головы вперед, наклоном туловища вперед, пошатыванием при ходьбе, частыми падениями, пропульсиями. У больных возникает необходимость в использовании опорных приспособлений (палка, тренога).

Принципы лечения БП.

К основным направлениям лечения болезни Паркинсона относятся [2]:

1. фармакотерапия;
2. медико-социальная реабилитация;
3. лечебная физкультура(ЛФК);

4) нейрохирургическое лечение.

Лекарственная терапия БП должна быть направлена на приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейропротекторная терапия) и устранение биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия) [9, 10].

К средствам, предположительно обладающим нейропротекторным действием при БП, относятся: ингибиторы МАО-В, токоферол, глютатион, тиоктовая кислота, дефероксамин; агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР); ингибиторы транспорта дофамина.

Принципы симптоматической терапии БП:

1) повышение синтеза дофамина в головном мозге (препараты леводопы);

2) стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического пространства и подавление его обратного захвата (амантадины);

3) торможение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО-В, ингибиторы КОМТ);

4) стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину (агонисты дофаминовых рецепторов) [11];

5) подавление повышенной холинергической активности (холинолитики).

Лечение предпочтительно начинать с монотерапии, постепенно увеличивая дозу препарата до оптимальной (метод титрования дозы). Если после достижения максимальной терапевтической дозы в течение месяца нет регресса симптоматики или лекарство плохо переносится, необходимо заменить препарат. В случае если препарат не оказывает достаточного эффекта, а увеличение дозы затруднено из-за плохой переносимости, следует рассмотреть возможность добавления второго противопаркинсонического средства из другой фармакологической группы. В некоторых случаях комбинированная терапия позволяет достигнуть хорошего результата при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов [8, 12].

Со временем происходит изменение клинической картины БП: прогрессируют уже имеющиеся нарушения и присоединяются новые. Также снижается эффективность терапии леводопой, появляются осложнения в виде моторных флуктуаций и дискинезий.

На выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.

Если больному менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, то выбирают один из препаратов первого ряда (амантадин, холинолитик, селегилин). В случае, если возраст больного составляет от 50 до 60 лет, терапию следует начинать с агонистов дофаминовых рецепторов или амантадина. Пациентам старше 70 лет с когнитивными нарушениями, с выраженной степенью тяжести заболевания, терапию можно сразу начинать с препаратов левадопы в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Медико-социальная реабилитация основана на диспансерном наблюдении пациентов с БП с целью подбора адекватной терапии, которая должна в достаточной мере обеспечивать адекватное качество жизни этих пациентов, в том числе сохранять способность к профессиональной деятельности. С целью нейропсихологической помощи применяется рациональная психотерапия как с пациентами, так и их родственниками.

Лечебная физкультура на начальных этапах заболевания применяют все методы активной двигательной реабилитации. Комплекс упражнений разрабатывается индивидуально исходя из выраженности двигательного дефекта. Занятия лучше проводить в период максимальной эффективности действия лекарственных средств. По мере прогрессирования заболевания основным направлением становятся упражнения, направленные на поддержание профессиональных и бытовых двигательных стереотипов. При выраженных проявлениях заболевания большое значение приобретают пассивные упражнения. Наряду с ЛФК применяют аппаратные методы коррекции ходьбы, поддержания равновесия: методики темпоритмовой коррекции ходьбы, сигнальные дорожки.

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона. В настоящее время относительными показаниями к нейрохирургическому лечению являются (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002):

1) низкая эффективность проводимого комплекса медикаментозной терапии или индивидуально низкая чувствительность к ней;

2) выраженные побочные эффекты медикаментозного лечения, не позволяющие наращивать дозу противопаркинсонических препаратов или заставляющие отказаться от медикаментозного лечения;

3) резко выраженный тремор, ригидность и брадикинезия вне действия противопаркинсонических препаратов, грубо нарушающие бытовую адаптацию больного.

В настоящее время используются три типа нейрохирургических вмешательств при БП: стереотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека (носит клинико-экспериментальный характер).

Заключение. Рациональное и комплексное лечение значительно улучшает качество жизни и позволяет пациентам сохранять в течение многих лет достаточную социально-бытовую активность.

Медицинский эксперт статьи

Болезнь Паркинсона - это прогрессирующее неврологическое расстройство, характеризующееся прежде всего двигательными симптомами, такими как ригидность, гипокинезия и тремор.

[1], [2], [3], [4] [5], [6]

Причины развития болезни Паркинсона

Развитие паркинсонизма многофакторное может быть связано и с воздействием некоторых токсинов, таких как марганец, угарный газ, МПТФ.

Марганец. Паркинсонический синдром у экспериментальных животных и шахтеров может возникать под воздействием высокой концентрации марганца. Длительное и хроническое профессиональное воздействие Mn (> 1 мг / м 3 ) представляет собой фактор риска болезни Паркинсона. Патоморфологической основой марганцевого паркинсонизма является утрата нейронов бледного шара и черной субстанции, вероятно, в результате прямого токсического действия металла. [7]

Окись углерода (угарный газ). Паркинсонизм может быть вызван воздействием высокой концентрации окиси углерода. В одном исследовании из 242 пациентов с отравлением угарным газом (СО), обследованных в период с 1986 по 1996 год, паркинсонизм был диагностирован у 23 (9,5%). [8] Этот вариант токсического паркинсонизма обычно не реагирует на препараты леводопы, что позволяет отличить его от болезни Паркинсона. В основе синдрома лежит гибель нейронов стриатума и бледного шара. [9]

МПТФ (нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин). У нескольких наркоманов, вводивших себе внутривенно мепередин с примесью МПТФ, остро развился паркинсонический синдром. В последующем он был воспроизведен у лабораторных животных путем введения одного МПТФ. Полагают, что МПТФ превращается с помощью МАО типа В в активный метаболит, МПФ+, который накапливается в дофаминергических окончаниях с помощью дофаминовой высокоаффинной транспортной системы. В дофаминергических нейронах МПФ+ хранится, будучи связанным с нейромеланином. Медленно высвобождаясь, он тормозит комплекс I митохондрий электронно-транспортной цепи, способствуя избыточному образованию свободных радикалов, токсичных для нейронов. Хотя МПФ+ способен тормозить комплекс I и в других клетках, они освобождаются от него быстрее, чем дофаминергические нейроны. [10]

ПЭТ у нескольких асимптомных лиц, вводивших МПТФ, выявило снижение численности дофаминергических окончаний. У нескольких из этих лиц в последующем развились симптомы паркинсонизма. Это еще раз подтверждает предположение, что возрастная убыль нейронов может способствовать развитию заболевания.

Во многих исследованиях доказана связь воздействия пестицидов с повышенным риском болезни Паркинсона. [11] Другие предлагаемые риски включают проживание в сельской местности и определенные профессии.

Курение, употребление кофеина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), по-видимому, снижают риск БП, в то время как диетическое питание с низким содержанием липидов и молочных продуктов, высокое потребление калорий и травмы головы могут увеличивать риск. [12]

Повышенный риск болезни Паркинсона (БП) у мужчин по сравнению с женщинами хорошо известен; вероятность развития заболевания у мужчин примерно в два раза выше, чем у женщин. Экспериментальные данные подтверждают потенциальную нейропротекторную роль эстрогенов. [13] , [14] , [15]

Анализ данных системы здравоохранения более 62 миллионов человек в США обнаружил связь между удалением аппендикса и повышенным риском развития болезни Паркинсона. Исследование обнаружило, что вероятность развития болезни Паркинсона повышается более чем в три раза после аппендэктомии и не зависит от возраста, пола или расы. [16]

Существует несколько форм болезни Паркинсона, часть которых (

(Паркинсонизм)

Hector A. Gonzalez-Usigli

, MD, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente

Last full review/revision December 2018 by Hector A. Gonzalez-Usigli, MD

• 3D модель (0)
• Аудио (0)
• Боковые панели (0)
• Видео (0)
• Изображения (1)
• Клинический калькулятор (0)
• Лабораторное исследование (0)
• Таблица (1)

Болезнь Паркинсона поражает приблизительно

0,4% людей > 40 лет

1% людей ≥ 65 лет

10% людей ≥ 80 лет

Средний возраст начала заболевания составляет примерно 57 лет.

Как правило, БП идиопатическая.

Юношеский паркинсонизм, являющийся редким заболеванием, клинически обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте. Начало в возрасте 21-40 лет иногда называют началом БП в молодости или ранним началом. Генетические причины более вероятны при юношеской и ранней болезни Паркинсона; эти формы могут отличаться от поздней болезни Паркинсона, потому что

Они прогрессируют медленнее.

Они очень чувствительны к дофаминергическому лечению.

Большинство случаев нарушения трудоспособности возникает вследствие немоторных симптомов, таких как депрессия, тревожное расстройство и боль.

Вторичный паркинсонизм – это функциональное нарушение в головном мозге, характеризующееся дофаминергической блокадой базальных ганглиев, аналогичной БП, но вызванной другими причинами (например, лекарствами, цереброваскулярными заболеваниями, травмой, постэнцефалитическими остаточными явлениями).

Атипичным паркинсонизмом называют группу нейродегенеративных нарушений, которым свойственны некоторые особенности, подобные таковым при болезни Паркинсона, но присутствуют другие клинические проявления и худший прогноз, скромный ответ или отсутствие ответа на лечение препаратом леводопа, другой патогенез (например, нейродегенеративные нарушения, такие как множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, и кортико-базальная дегенерация).

Патофизиология

Синуклеин – это нейрональный и глиальный белок, который может образовывать нерастворимые фибриллы и формировать Тельца Леви.

Патологическим отличительным клиническим признаком БП является

Наполненные синуклеином тельца Леви в нигростриарной системе

В то же время синуклеин может накапливаться и во многих других отделах нервной системы, включая дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус, неокортекс (новая кора), обонятельные луковицы, симпатические ганглии и межмышечное сплетение желудочно-кишечного тракта. Тельца Леви образуются в определенной временной последовательности, и, по мнению многих исследователей, БП является проявлением относительно поздней стадии системной синуклеинопатии. Другие синуклеинопатии (нарушения, сопровождающиеся отложениями синуклеина) включают деменцию с тельцами Леви и множественную системную атрофию. БП может проявляться сходно с другими синуклеинопатиями, например, вегетативной дисфункцией и деменцией.

В редких случаях БП развивается без образования телец Леви (например, при формах, обусловленных мутациями гена PARK 2).

При БП наблюдается дегенерация пигментных нейронов черной субстанции, голубоватого пятна и других дофаминергических ядерных образований ствола головного мозга. Утрата нейронов черной субстанции приводит к истощению запасов дофамина в дорсальной части скорлупы (часть базальных ганглиев) и вызывает многие из двигательных проявлений болезни Паркинсона (см. рисунок Базальные ганглии [Basal ganglia]).

Этиология

Как минимум в некоторых случаях БП вероятна генетическая предрасположенность. Отягощенный семейный анамнез по БП выявляют примерно в 10% случаев. Было выявлено несколько аномальных генов. Тип наследования может быть как аутосомно-доминантным в одних случаях, так и аутосомно-рецессивным в других.

При наследственных формах возраст начала заболевания, как правило, ниже, а течение заболевания, как правило, более легкое, чем при более позднем и предположительно ненаследственном начале БП.

Клинические проявления

У большинства пациентов симптомы болезни Паркинсона начинается незаметно.

Часто первым симптомом является тремор покоя одной руки. Тремор характеризуется:

Медленный и грубый

Более выражен в покое, уменьшается при движении и исчезает во сне

При эмоциональном напряжении или усталости амплитуда его увеличивается

Часто поражены запястье и пальцы, иногда с вовлечением большого пальца, который движется в противопоставлении указательному (например, при перекатывании в ладони таблетки или какого-либо другого небольшого предмета)

Как правило, вначале поражаются кисти или стопы, чаще асимметрично. Может также наблюдаться тремор нижней челюсти и языка, но не голоса. Выраженность тремора по мере прогрессирования заболевания может уменьшаться.

Замедленность движений (брадикинезия) встречается почти всегда. Амплитуда движений также уменьшается (гипокинезия), у пациента возникают сложности при попытке начать движение (акинезия).

Ригидность и гипокинезия могут приводить к появлению болей в мышцах и чувства усталости. Лицо становится маскообразным (гипомимия), с приоткрытым ртом, и редким морганием. Дополнительным инвалидизирующим фактором становится чрезмерное слюнотечение (сиалорея). Речь становится монотонной, иногда отмечаются гипофония и дизартрия.

Гипокинезия и снижение контроля за движениями в дистальных группах мышц приводят к появлению микрографии (мелкий почерк) и значительно нарушают повседневную активность пациента. При совершении произвольных движений (например, во время ходьбы) пациенты могут внезапно останавливаться, застывать (симптом "замораживания" при ходьбе).

На более поздних стадиях БП появляется постуральная неустойчивость, приводящая к падениям. Пациентам трудно начать идти, трудно поворачиваться и остановиться. Они семенят, делая короткие шаги, держа руки согнутыми в области талии, и при ходьбе мало или вовсе не размахивают руками. Иногда они непреднамеренно ускоряют движения и постепенно укорачивают шаг; это нарушение походки называется семенящей походкой, и часто предшествует "замораживанию" при ходьбе. Утрата постуральных рефлексов приводит к смещению центра тяжести и появлению тенденции к падению вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Осанка становится сутулой.

Деменция развивается примерно у одной трети пациентов, как правило, на поздних стадиях БП. Ранними прогностическими признаками ее развития могут быть нарушение зрительно-пространственной ориентации (например, пациент может заблудиться, ведя машину) и снижение беглости речи.

Часто наблюдаются нарушения сна. Инсомния может быть следствием ноктурии или невозможности переворачиваться в кровати. Может развиваться поведенческое нарушение - расстройство быстрых движений глаз во время сна; при этом нарушении во время сна происходят эпизоды выраженной физической активности, обусловленные тем, что обычно развивающийся во время сна паралич мышц отсутствует. Недостаточность сна может усиливать депрессию и ухудшение когнитивных функций, а также способствовать появлению дневной сонливости. Недавные проведены исследования, показавшие, что поведеническое нарушение REM во время сна является маркером синуклеинопатий и указывает на более высокий риск развития деменции с тельцами Леви или деменции в рамках болезни Паркинсона.

В связи с тем, что синуклеинопатия развивается в различных отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы, часто могут наблюдаться неврологические проявления, не связанные с паркинсонизмом. Примеры:

Почти полная симпатическая денервация сердца, усугубляющая выраженность ортостатической гипотензии

Нарушение моторики пищевода, что усиливает проявления дисфагии и повышает риск аспирации

Нарушение перистальтики толстого кишечника, приводящее к запорам

Задержка и/или позывы на мочеиспускания могут приводить к недержанию мочи (встречается часто)

В отдельных случаях некоторые из этих симптомов развивается раньше, чем двигательные симптомы БП, и часто со временем ухудшаются.

Себорейный дерматит также часто наблюдается при болезни Паркинсона.

Диагностика

В основном по клинической картине на основе двигательных симптомов

Диагноз болезни Паркинсона является клиническим. БП может быть заподозрена при наличии характерного одностороннего тремора покоя, обеднения движений, мышечной ригидности. Во время проведения пальценосовой пробы в исследуемой конечности тремор исчезает (или ослабляется).

При неврологическом обследовании пациенты не могут хорошо выполнять быстро чередующиеся или быстрые последовательные движения. Чувствительность и сила мышц, как правило, не изменены. Рефлексы также изменяются, однако могут возникать трудности при попытке их вызвать вследствие выраженных тремора или мышечной ригидности.

Необходимо отличать замедление и снижение амплитуды движений при БП от обеднения движений и спастичности при поражении кортикоспинальных трактов. В отличие от БП, поражения корковых путей вызывают

Парез (слабость или паралич), преимущественно в дистальных мышц, обеспечивающих вертикальное положение тела

Реакцию мышц-разгибателей на подошве (симптом Бабинского)

Диагноз БП подтверждает наличие прочих симптомов (например, редкого моргания, обеднения мимики, нарушения постуральных рефлексов, изменения походки).

У пожилых, до установления диагноза БП должны быть исключены другие возможные причины снижения выраженности спонтанных движений или походки с короткими шагами, такие как тяжелая депрессия, гипотиреоз, использования антипсихотических или некоторых противорвотных препаратов.

Чтобы отличить БП от вторичного или атипичного паркинсонизма, клиницисты часто проверяют реакцию на назначение леводопы. Выраженный стойкий ответ убедительно свидетельствует в поддержку диагноза БП. Умеренный ответа или отсутствие ответа на леводопу в дозах по крайней мере 1200 мг/день требует исключать другую форму паркинсонизма. Чтобы выявить причины вторичного или атипичного паркинсонизма, следует

Тщательно собирать анамнез, включая информацию о профессиональной деятельности, приеме лекарственных препаратов, семейный анамнез

Проводить оценку для выявления неврологических дефицитарных симптомов, вызываемых другими, помимо БП, заболеваниями

Применять визуализирующие исследования нервной системы при наличии нетипичных особенностей (например, падения в начале заболевания, ранние когнитивные нарушения, идеомоторная апраксия [неспособность подражать жестам], гиперрефлексия)

Лечение

Карбидопа/леводопа (основная терапия)

Амантадин, ингибиторы МАО типа В (МАО-В), в некоторых случаях - антихолинергические препараты

Агонисты дофаминовых рецепторов

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), всегда используемые совместно с леводопой, особенно при ослаблении ответа на леводопу

Хирургическое лечение, если лекарственная терапия недостаточно контролирует выраженность симптомов, или если развиваются непереносимые нежелательные явления

Упражнения и меры по адаптации окружающей обстановки

Для уменьшения выраженности симптомов болезни Паркинсона широко применяют ряд пероральных лекарственных препаратов (см. таблицу Некоторые широко используемые пероральные противопаркинсонические препараты [Causes of Myoclonus]).

Наиболее эффективным служит леводопа. Однако на поздних стадиях болезни Паркинсона, а иногда и вскоре после ее диагностики, ответ на леводопу может ослабевать, вызывая изменения двигательных симптомов и дискинезий (см. ниже). Чтобы сократить продолжительность терапии леводопой и, таким образом, свести к минимуму эти эффекты, врачи могут лечить молодых пациентов с легкой степенью инвалидизации при помощи:

ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин)

агонистов дофамина (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин)

амантадина (который также является наилучшим вариантом при попытке уменьшить "дискинезии на пике дозы")

Тем не менее, если эти препараты контролируют симптомы недостаточно, следует незамедлительно начать терапию леводопой, поскольку это, как правило, позволяет значительно улучшить качество жизни. Имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что леводопа становится неэффективной вследствие прогрессирования заболевания, а не вследствие накопления, как считалось ранее, поэтому раннее применение леводопы, вероятно, не увеличит риск развития неэффективности препарата.

У пожилых пациентов дозы применяемых препаратов часто уменьшают. Рекомендуется избегать назначения лекарственных препаратов, приводящих к ухудшению имеющихся симптомов (особенно нейролептиков).

Леводопа является метаболическим предшественником дофамина , проникающим через гематоэнцефалический барьер в базальные ядра, где путем декарбоксилирования она превращается непосредственно в дофамин . Комбинированное назначение периферического ингибитора декарбоксилазы карбидопы предотвращает декарбоксилирование леводопы с образованием дофамина вне ткани головного мозга (на периферии), тем самым снижая необходимые для обеспечения терапевтических уровней препарата в головном мозге дозы леводопы, и минимизируя нежелательные эффекты дофамина в периферической крови.

Леводопа в первую очередь уменьшает выраженность брадикинезии и мышечной ригидности, но часто значительно ослабляет интенсивность тремора.

Частые краткосрочные нежелательные эффекты леводопы:

Частые длительные нежелательные эффекты:

Психические и психиатрические нарушения (например, бред со спутанностью сознания, паранойя, зрительные галлюцинации, бесцельные манипуляции [сложные, повторяющиеся, стереотипные поведенческие паттерны])

Двигательная дисфункция (например, дискинезии, нестабильные нарушения двигательных функций)

Галлюцинации и паранойя наиболее часто возникают у пожилых и на фоне когнитивных нарушений или деменции.

По мере прогрессирования заболевания доза, приводящая к развитию дискинезий, постепенно снижается. Со временем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, и вызывающая дискинезию сближаются.

Дозу карбидопы/леводопы повышают каждые 4–7 дней до тех пор, пока не будет достигнут максимальный эффект, или пока не разовьется нежелательный эффект. Риск развития нежелательных эффектов может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низкой дозы, например, с половины таблетки карбидопы/леводопы по 25/100 мг три или 4 раза в день (12,5/50 мг 3 или 4 р/сут), и медленно увеличивать до одной, двух или трех таблеток по 25/100 мг четыре раза в день. Предпочтительно не назначать леводопу с пищей, поскольку белок может уменьшить всасывание леводопы.

Если преобладают периферические нежелательные эффекты леводопы (например, тошнота, рвота, ортостатическое головокружение), может помочь увеличение дозы карбидопы. Дозы карбидопы до 150 мг безопасны и не уменьшают эффективность леводопы. Большинству пациентов с БП требуется прием леводопы по 400–1200 мг/день в разделенных дозах каждые 2–5 ч, но в некоторых случаях нарушения всасывания потребуется доза до 3000 мг/день.

Растворимая пероральная форма карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением может приниматься без воды; она удобна у пациентов с нарушениями глотания. Дозы аналогичны таковым нерастворимой лекарственной формы с быстрым высвобождением карбидопы/леводопы.

Доступна форма с контролируемым высвобождением карбидопы/леводопы; однако, она, как правило, используется только для лечения ночных симптомов, потому что при приеме с пищей ее абсорбция является неустойчивой и она может находиться в желудке дольше, чем формы с немедленным высвобождением.

Иногда в связи с необходимостью поддерживать адекватный уровень двигательных функций леводопа применяется, несмотря на вызванные ее приемом галлюцинации или делирий.

Психоз лечат кветиапином или клозапином внутрь; эти препараты, в отличие от других антипсихотических средств (например, рисперидоан, оланзапина, всех типичных психотиков), не усугубляют симптомы паркинсонизма. Лечение кветиапином может быть начато с дозы 25 мг на ночь с повышением дозы на 25 мг каждые 1–3 дня вплоть до 400 мг на ночь или по 200 мг 2 р/сут. Несмотря на то, что клозапин наиболее эффективен, его использование ограничено из-за риска вызвать агранулоцитоз (по оценкам, частота развития этого нежелательного эффекта составляет 1%). При назначении клозапина его доза может составлять от 12,5–50 мг 1 раз/день до 12,5–25 мг 2 раза/день. Проводят общий анализ крови, еженедельно в течение 6 мес., затем каждые 2 нед. в течение еще 6 мес., а затем каждые 4 недели. Однако частота проведения анализов может изменяться в зависимости от уровня лейкоцитов. Последние данные свидетельствуют, что для лечения психотических симптомов эффективен пимавансерин, не усугубляющий симптомы паркинсонизма; также при этом не требуется мониторинг уровня препарата. Если в дальнейшем эффективность и безопасность пимавансерина подтвердятся, он может стать препаратом выбора для лечения психоза в рамках БП.

После 2-5 лет лечения реакция на леводопу у большинства пациентов непостоянна, и степень купирования симптомов может непредсказуемо колебаться от эффективной и неэффективной (колебания "да-нет эффекта"), поскольку ответ на леводопу начинает ослабевать. Симптомы могут развиться до следующего планового приема препарата ("нет эффекта"). Дискинезии и реакции "нет эффекта" обусловлены сочетанием фармакокинетических свойств леводопы, в частности, короткого периода полувыведения (из-за пероральной формы) и прогрессирования заболевания.

Дискинезии в основном обусловлены прогрессированием заболевания, и не связаны непосредственно с кумулятивным воздействием леводопы, как считалось ранее. Прогрессирование заболевания связано с ударным пероральным введением леводопы, который сенсибилизирует и изменяет глутаматергические рецепторы, особенно NMDA (N-метил- d -аспартат) рецепторы. Постепенно период улучшения самочувствия после приема очередной дозы препарата становится все короче, и развиваются лекарственные дискинезии, со стремительным изменением состояния от акинезии до дискинезии. Традиционно для уменьшения выраженности подобных колебаний разовую дозу леводопы снижают до минимальной, а интервалы между приемами уменьшают до 1-2 ч, что, конечно, весьма неудобно. Альтернативными методами уменьшения периодов "нет эффекта" (акинезии) могут быть дополнительное назначение агонистов дофамина, а также ингибиторов КОМТ и/или МАО; для надежного купирования дискинезии можно применить амантадин.

Препарат леводопы/карбидопы в форме интестинального геля (доступен на рынке в Европе) можно вводить с помощью насоса, соединенного с зондом для искусственного кормления, установленным в проксимальных отделах тонкой кишки. Изучают применение этой лекарственной формы для лечения тяжелых колебаний двигательной функции или некупируемой медикаментозно дискинезии, если проведение глубокой стимуляции мозга нецелесообразно. Выявлено, что эта лекарственная форма позволяет значительно уменьшить периоды "нет эффекта" и повысить качество жизни.

Амантадин наиболее часто применяют для следующего: