Прамипексол в лечении болезни паркинсона

Журнал неврология и психиатрия, 5, 2008

М.Р. Нодель, Н.Н. Яхно

Изучали влияние агониста дофаминовых рецепторов – мирапекса на эмоциональные расстройства (тревогу, депрессию), когнитивные нарушения и расстройства сна у 66 пациентов с диагнозом болезни Паркинсона (БП). Мирапекс назначался дополнительно к препаратам леводопы и другим противопаркинсоническим средствам с дозой 3,5±1,1 мг в сутки в группе больных с эмоциональными и когнитивными нарушениями (36 пациентов) и 2,9±0,96 мг в сутки у пациентов с нарушениями сна (30 человек). Оценка состояния больных велась по роду клинических психометрических шкал и нейропсихологических жестов. Установили эффективность мирапекса в отношении всех изучавшихся расстройств.

Основным методом лечения болезни Паркинсона (БП) в настоящее время продолжает оставаться фармакотерапия. Применение современных подходов лекарственной терапии позволяет значительным образом улучшить качество жизни пациентов с этим заболеванием.

Однако даже при использовании широкого арсенала дофаминергических препаратов нередко возникают проблемы разной степени сложности. Возможны затруднения при ведении пациентов с преимущественно дрожательной формой заболевания в связи с недостаточной эффективностью большинства дофаминергических средств в отношении тремора покоя. Одной из ведущих проблем терапии развернутых и поздних стадий заболевания является коррекция прогрессирующего сокращения периода действия препаратов леводопы (с возобновлением симптомов заболевания через 1,5–4 ч после приема очередной дозы), именуемого двигательными флюктуациями1, 3.

Помимо основных двигательных симптомов, при БП отмечается широкий спектр недвигательных нарушений, которые нередко дезадаптируют пациентов в большей степени, чем основные двигательные расстройства. Недвигательными проявлениями БП, которые ухудшают качество жизни больных, являются эмоциональные, когнитивные расстройства, нарушения сна и бодрствования 35, 37. Терапевтические подходы к их коррекции пока разработаны недостаточно. Назначение дополнительных препаратов для симптоматического контроля недвигательных нарушений в ряде случаев затруднительно, в частности, из-за нежелательности полифармакотерапии у пациентов старшей возрастной группы.

Решению многих сложных вопросов терапии БП способствует применение препарата прамипексола (мирапекс) – агониста дофаминовых рецепторов (АДР). Препарат отличается высокой интенсивностью и селективностью воздействия на D2 тип дофаминовых рецепторов, преимущественно на D3 подтип. Стимуляция D2 дофаминовых рецепторов базальных ганглиев обеспечивает эффективность препарата в отношении двигательных нарушений заболевания, а взаимодействие с D3-рецепторами лимбической системы, премоторных отделов коры мозга – положительное воздействие на нейропсихологические функции 9, 11. Высокая селективность препарата в отношении дофаминовых рецепторов и низкий аффинитет к другим подтипам рецепторов лежат в основе хорошей переносимости лечения 12, 31.

Согласно данным контролируемых мультицентровых исследований, прамипексол значительно уменьшает тяжесть двигательных нарушений на любых стадиях БП 14, 18, 26, 28–32, 38. По нашим данным и результатам работ зарубежных авторов 5, 8, 28, 32, одним из значимых достоинств препарата является высокая эффективность как в отношении брадикинезии и ригидности, так и тремора покоя. Выраженное положительное воздействие на тремор позволяет успешно применять препарат при ротации, устойчивом к другим дофаминергическим препаратам.

Результаты многоцентрового российского исследования, основанного на длительном наблюдении за пациентами с БП на фоне терапии прамипексолом, показали долгосрочный эффект лечения. Так, было продемонстрировано, что у большей части пациентов, которым удалось подобрать адекватную дозу препарата, через год терапии состояние двигательных функций не ухудшилось. При этом большинству больных не потребовалось дополнительного назначения (либо повышения дозы) препаратов леводопы 10. Данные результаты свидетельствуют о возможности поддержания хорошего эффекта лечения прамипексолом в течение продолжительного периода.

Несмотря на достаточный клинический опыт применения мирапекса при БП, эффективность препарата продолжает изучаться. В настоящее время в фокусе внимания исследователей находится такой аспект, как влияние терапии на недвигательные нарушения заболевания.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности терапии прамипексолом (мирапексом) эмоциональных, когнитивных расстройств и нарушений сна у пациентов с БП.

Материал и методы

Динамика эмоциональных и когнитивных расстройств на фоне терапии оценивалась у 36 пациентов (группа 1), нарушений сна – у 30 больных (группа 2) с диагнозом БП. В исследование были включены пациенты БП без деменции. Основные демографические и анамнестические данные приведены в таблице.

Таблица 1. Основные демографические и анамнестические данные пациентов, включенных в исследование

Мирапекс назначался дополнительно к препаратам леводопы и другим противопаркинсоническим средствам в соответствии со стандартной схемой назначения препарата до достижения оптимальной по эффективности и переносимости дозы. Средняя суточная доза составила – 3,5±1,1 мг в группе 1 и 2,90±0,96 мг в группе 2.

Достоверность динамики показателей шкал оценивалась путем статистического анализа отличий исходных показателей и показателей через 2 мес терапии с использованием Marginal Homogeneity Test. Для выявления взаимосвязи динамики двигательных и недвигательных нарушений применялся коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты

Рисунок 1. Показатели тревоги и депрессии до (светлые столбцы) и после (темные столбцы) терапии мирапексом.

Примечание. 1 – депрессия, 2 – личностная тревога; 3 – реактивная тревога. По оси ординат – изменения показателей соответствующих шкал в % (за 100% приняты показатели до лечения).

Рисунок 2. Показатели заучивания слов до (кривая 1) и после (кривая 2) терапии мирапексом.

Рисунок 3. Количество ошибочных ответов в ВТСК (ось ординат) до и после лечения.

Рисунок 4. Количество персеверативных ошибок в ВТСК (ось ординат) до и после лечения.

Рисунок 5. Показатели психомоторной реакции до (светлые столбцы) и после (темные столбцы) лечения.

Рисунок 6. Динамика частоты нарушений сна.

Примечание. Темные столбцы – до лечения, светлые столбцы – после лечения.

Обсуждение

Полученные данные об эффективности терапии мирапексом депрессии у пациентов с БП подтверждаются результатами наших более ранних наблюдений, а также данными ряда других открытых и контролируемых клинических исследований 5, 6, 8, 13, 25, 33. Антидепрессивный эффект прамипексола связывают с воздействием препарата на D3-рецепторы мезолимбической системы 11. Отсутствие столь заметного воздействия терапии на тревожные расстройства, вероятно, обусловлено большей значимостью недофаминергических систем мозга в генезе тревоги. Первоначально антидепрессивный эффект прамипексола был продемонстрирован в психиатрической практике, а затем отмечен при лечении пациентов с БП 17, 39. В открытом исследовании M. Lemke и соавт. 25 на примере наблюдения 657 пациентов с БП, выявлена эффективность прамипексола не только в отношении депрессии, но и ангедонии – уменьшения способности испытывать удовольствие. Данный симптом обнаруживается у 79,7% пациентов БП с депрессией, являясь одним из ее ведущих проявлений. Следует заметить, что антидепрессивный эффект не является специфичным для всего класса агонистов дофаминовых рецепторов. Так, в результате сравнительного рандомизированного исследования прамипексола и перголида было продемонстрировано антидепрессивное действие только прамипексола 33. Представляют интерес результаты клинических испытаний, свидетельствующие о сопоставимости антидепрессивного действия прамипексола с эффектом антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата серотонина 13, 17. В рандомизированном (с параллельными группами) исследовании P. Barone и соавт. 13 сравнивали антидепрессивный эффект прамипексола и сертралина у пациентов БП. Для исключения взаимосвязи антидепрессивного эффекта терапии с коррекцией двигательных осложнений заболевания, в исследование включались пациенты без проявлений двигательных флюктуаций. Антидепрессивный эффект в виде улучшения показателей (на 50% и более) по шкале депрессии Гамильтона был выявлен у 69,7% пациентов, получавших прамипексол, и лишь у 48,5%, принимавших сертралин. Отсутствие корреляции динамики двигательных симптомов и депрессии на фоне приема прамипексола свидетельствовало о самостоятельном антидепрессивном эффекте препарата, не связанном с его антипаркинсоническим действием. Таким образом, результаты этого исследования указывают на возможный приоритет прамипексола перед ингибиторами обратного захвата серотонина в отношении коррекции проявлений депрессии при БП. Следует отметить, что в настоящее время для подтверждения антидепрессивного эффекта препарата с позиций доказательной медицины проводится контролируемое (двойное слепое) международное мультицентровое исследование эффективности прамипексола у пациентов с БП и депрессией.

Депрессия выявляется более чем у половины пациентов с БП и в ряде случаев ухудшает качество жизни больных в большей мере, чем двигательные расстройства 37. Поэтому своевременная диагностика и адекватная терапия данного синдрома очевидна. Однако разработка эффективной и безопасной тактики терапии депрессии при БП нередко затруднительна. Прием трициклических антидепрессантов нередко ограничен у пожилых пациентов в связи с соматическими противопоказаниями. Кроме того, антихолинергический эффект трициклических антидепрессантов может способствовать усугублению когнитивных нарушений у пациентов с БП. Ингибиторы обратного захвата серотонина в отдельных случаях могут усиливать тремор и другие симптомы паркинсонизма 33. Поэтому возможность коррекции эмоциональных нарушений на фоне приема мирапекса без дополнительного назначения антидепрессантов можно считать важным достоинством препарата.

Обобщая опыт применения препарата, можно заключить, что терапия мирапексом (прамипексолом) позволяет эффективно решать многие сложные вопросы лечения пациентов с БП путем коррекции широкого спектра не только двигательных, но и недвигательных симптомов заболевания.

Артемьев Д.В., Голубев В.Л., Яхно Н.Н. Болезнь Паркинсона. В кн.: Болезни нервной системы. Под. ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М: Медицина 2005; 2: 76–96.

Глозман Ж.М., Артемьев Д.В., Дамулин И.В. и др. Возрастные особенности нейропсихологических расстройств при болезни Паркинсона. Вестник Московского университета. Сер. 14. Психология 1994; 3: 25–36.

Голубев В.Л. Лечение: решенные и нерешенные вопросы. Избранные лекции по неврологии. Под ред. В.Л. Голубева. М: Эйдос Медиа 2006; 395–421.

Захаров В.В., Ярославцева Н.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Неврол журн 2003; 8: 2: 11–16.

Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Загоровская Т.Б. и др. Семилетний опыт применения мирапекса у больных с различными формами первичного паркинсонизма. Журн неврол и психиат 2006; 106: 11: 26–32.

Левин О.С., Смоленцева И.Г., Сэрэнсодном Б. и др. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона. Неврол журн 2004; 3: 31–57.

Литвиненко И.В., Одинак М.М. Коррекция двигательных осложнений болезни Паркинсона агонистом D3-рецепторов мирапексом. Неврол журн 2002; 7: 5: 36–39.

Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона. Неврол журн 1999; 6: 45–49.

Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. Неврол журн 2002; 7: 1: 41–45.

Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола (мирапекса) при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврол журн 2004; 3: 25–30.

Aiken C.B. Pramipexole in psychiatry: a systemic review of the literature. J Clin Psychiat 2007; 68: 1230–1236.

Arbor J.A., Wayne Martin W.R., Pogarell O. Tolerability and safety profile of pramipexole in the treatment of Parkinson’s disease. Rev Contemp Pharmacother 2001; 12: 105–124.

Barone P., Scarzella L., Antonini A. et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinsons disease. J Neurol 2005; 4: 1–7.

Bressman S.B., Shulman L.M., Tanner C.M. et al. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinsons disease. Neurol 1999; 52: Suppl 2: 34.

Chaudhuri K.R. Nocturnal symptoms complex in PD and its management. Neurol 2003; 61: Suppl 3: 237–241.

Chaudhuri K.R., Pal S., Marco Di A. et al. The sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002; 73: 629–635.

Corrigan M.H., Denahan A.Q., Wright C.E. et al. Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression. Depression Anxiety 2000; 11: 58–65.

Dooley M., Markham A. Prampexole. A review of its use in the management of early and advanced Parkinson’s disease. Drugs Aging 1998; 12: 6: 495–514.

Eichhorn T.E., Schrag A., Trenkwalder C. et al. Effectiveness of slow release L-DOPA/benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease. Nevrvenarzt 1995; 66: 12: 933–941.

Garcia-Borreguero D., Larrosa O., Bravo M. Parkinsons disease and sleep. Sleep Med Rev 2003; 7: 2: 115–129.

Goetz C.G., Poewe W., Rascol O. Evidence-Based Medical Review Update: Pharmacological and Surgical Treatments of Parkinson’s Disease: 2001 to 2004. Mov Dis 2005; 20: 5: 523–539.

Horstink M., Tolosa E., Bunuccelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part 1: early (noncomplicated) Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2006; 13: 1170–1185.

Kulisevsky J., Avila A., Barbanoj M. et al. Acute effects of levodopa on neuropschological performance in stable and fluctuating Parkinsons disease patients at different levodopa plasma levels. Brain 1996; 119: 2121–2132.

Kulisevsky J., Garcia-Sanchez C., Berthier M.L. et al. Chronic effects of dopaminergiс replacement on cognitive function in Parkinson disease: a two-year follow-up study of previously untreated patients. Mov Dis 2000; 15: 613–626.

Lemke M.P., Brecht H.M., Koester J.K. et al. Anhedonia, depression, and motor functioning in Parkinsons disease during treatment with Pramipexole. J Neuropsych Clin Neurosci 2005; 17: 2: 214–220.

Lieberman A., Minagar A., Pinter M.M. The effect of pramipexole in the treatment of Parkinson’s disease. Rev Contemp Pharmacother 2000; 12: 59–86.

Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky O. et al. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review. Neurol 2002; 58: 1: 11–17.

Moller J.C., Oertel W.H. , Koster J. et al. Long-term efficacy and safety of Pramipexole in advanced Parkinsons disease: results from a European multicenter trial. Mov Dis 2005; 5: 602–610.

Parkinson Study Group, Kierburtz K. Safety and Efficacy of Pramipexole in Early Parkinson Disease: A Randomized Dose-Ranging Study. JAMA 1997; 278: 125–130.

Parkinson Study Group, Holloway R.G. Pramipexole Versus Levodopa as Initial Treatment for Parkinson Disease: A 4-year Randomized Controlled Trial. Arch Neurol 2004; 61: 1044–1053.

Pinter M.M., Pogarell O., Oertel W.H. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinsonґs disease: a double blind, placebo controlled, randomized, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psych 1999; 66: 436–441.

Pogarell O., Gasser T., Van Hilten J.J. et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002; 72: 1–7.

Rektorova I., Rektor I., Bares M. et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomised study. Eur J Neurol 2003; 10: 399–406.

Saletu M., Anderer P., Saletu-Zyhlarz G. et al. Acute placebo-controlled sleep laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole in patients with restless legs syndrome. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 2002; 252: 185–194.

Scaravilli T., Gasparoli E., Rinaldi F. et al. Health related quality of life in Parkinsons disease. J Nourol Neurosurg Psychiat 2003; 74: 2: 163–169.

Schmidt M.H., Koshal V.B., Schmidt H.S. Use of pramipexole in REM sleep behavior disorder: results from a case series. Sleep Med 2006; 7: 418–423.

Schrag A., Jahanshahi M., Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease. J Nourol Neurosurg Psychiat 2000; 69: 308–312.

Shannon K.M., Bennett J.P., Friedman J.H. et al. Efficacy of Prampexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. Neurol 1997; 49: 724–728.

Szegedi A., Hillert A., Wetzel H. et al. Pramipexole, a dopamine agonist, in major depression: antidepressant effects and tolerability in an open-label study with multiple doses. Clin Neuropharmacol 1997; 20: Suppl 1: 36–45.

Как начинать лечение БП?

Стратегическая цель лечения БП, которая во многом диктует его тактику, заключается в обеспечении оптимального уровня повседневной активности больного в течение максимально длительного периода времени [8, 10]. Врач, диагностировавший у своего пациента БП, должен решить, следует ли ему немедленно начинать терапию, и если начинать, то какой препарат необходимо назначить в первую очередь. В последние годы в ряде исследований было показано, что раннее начало адекватной дофаминергической терапии способствует не только уменьшению двигательного дефекта в краткосрочном плане ("здесь и сейчас"), но и более длительной стабилизации состояния пациента. В связи с этим традиционные представления о том, что назначение противопаркинсонических и особенно дофаминергических препаратов следует отложить до того момента, когда двигательный дефект существенно ограничит функциональные возможности больного, затруднит продолжение работы или ограничит бытовую независимость, пересматриваются в пользу более раннего начала дофаминергической терапии при БП, сразу же после установления диагноза [39].

Во многом на эти изменения повлияло появление современных эффективных АДР. Принцип откладывания начала дофаминергической терапии был основан на опыте применения препаратов леводопы, которые остаются наиболее эффективным средством лечения БП на любой стадии заболевания. Более того, для поддержания мобильности леводопу приходится рано или поздно назначать каждому пациенту с БП, однако ее применение ограничивает перспектива почти неизбежного при длительном приеме препарата развития флюктуаций и дискинезий, резко затрудняющих лечение БП на поздней стадии и ухудшающих качество жизни пациентов с БП [30]. Современные АДР (в том числе прамипексол) способны на ранней стадии заболевания дать клинический эффект, максимально приближающийся к эффекту леводопы, и в то же время благодаря долговременной тонической (квазифизиологической) стимуляции дофаминовых рецепторов в стриатуме значительно реже вызывают флюктуации и дискинезии [3, 22].

Более высокая эффективность АДР на ранней стадии БП, показанная в ряде исследований, может объясняться более высоким на этом этапе заболевания уровнем эндогенного дофамина, который, по-видимому, необходим для оптимального действия АДР, а также высокой чувствительностью постсинаптических D2-рецепторов.

На примере прамипексола наиболее убедительно показано, что начало лечения с АДР способно отсрочить назначение леводопы на несколько лет и тем самым снизить риск развития флюктуаций и дискинезий [16, 18, 25, 32]. К концу 4-летнего исследования у пациентов, начинавших лечение с прамипексола, к которому по мере необходимости добавлялась леводопа, флюктуации и дискинезии на фоне терапии леводопой развивались значительно реже (52%), чем у больных, которые с самого начала принимали леводопу (74%). Хотя степень ослабления двигательного дефекта среди пациентов, первоначально принимавших леводопу, в течение всего исследования в среднем была выше, чем в группе первоначально принимавших прамипексол, качество жизни пациентов обеих групп было примерно одинаковым [24].

Более низкая частота дискинезий и флюктуаций у пациентов, первоначально лечившихся АДР, по сравнению с теми, кто с самого начала принимал леводопу, несмотря на отсутствие различий в выраженности симптомов паркинсонизма, сохраняется и в течение 10 лет [23].

Дополнительным аргументом в пользу более раннего назначения АДР служит их потенциальный нейропротекторный эффект. Показанный в эксперименте нейропротекторный эффект прамипексола можно объяснить активацией ауторецепторов с уменьшением кругооборота дофамина и переходом дофаминергических нейронов в более "щадящий" режим работы, прямым антиоксидантным действием, стимуляцией трофической активности и торможением процессов апоптоза, опосредованного активацией D2-рецепторов, а также ослаблением эксайтотоксического влияния расторможенного субталамического ядра на нейроны черной субстанции [33].

О наличии нейропротекторного эффекта косвенно свидетельствуют данные функциональной нейровизуализации (однофотонная эмисиионная компютерная томография (ОФЭКТ) с 123I-бета-карбометокси-3-бета-(4-иодофенил)-тропаном - КИТ), выявляющей более низкую скорость утраты маркеров дофаминергических окончаний в стриатуме на фоне приема прамипексола, чем на фоне лечения леводопой (16% по сравнению с 25,5% к концу 4-летнего периода наблюдения), что, возможно, отражает замедление дегенеративного процесса [33]. Тем не менее на данный момент остается неясным, связан ли данный феномен с истинным нейропротективным действием прамипексола (или токсическим действием леводопы) либо фармакодинамическими или компенсаторными механизмами. Значимость нейропротекторного эффекта АДР пока не подтверждена и в клинических испытаниях.

Окончательное решение о начале лечения БП и выборе противопаркинсонического препарата принимается с учетом как медицинских (возраст, тяжесть заболевания, выраженность двигательного дефекта, психический статус, сопутствующие заболевания), так и социально-психологических (социальный статус больного, особенности его работы, уровень его ожиданий и т.д.) факторов.

У больных пожилого (старше 70 лет) возраста, лиц с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями (особенно сердечно-сосудистыми), выраженными когнитивными нарушениями лечение БП целесообразно начинать с препаратов леводопы.

Последнюю приходится назначать рано и при необходимости получить быстрый значительный эффект у лиц, с уже развившимся тяжелым ограничением подвижности (особенно при необходимости поддержать трудоспособность), однако в этом случае целесообразно назначать комбинацию леводопы с АДР или быстро переходить к ней, чтобы избежать излишне быстрой эскалации дозы леводопы [10].

Переключение на прамипексол с другого АДР в случае его недостаточной эффективности может позволить существенно увеличить период времени, в течение которого не возникает необходимости в назначении леводопы. По данным H.Reichmann и соавт. (2006 г.), переход с другого АДР на прамипексол приводит к улучшению состояния пациентов с уменьшением выраженности симптомов паркинсонизма, в том числе тремора, а также аффективных нарушений более чем в 84% случаев [38].

Насколько следует откладывать назначение леводопы?

Неизбежное присоединение к АДР препарата леводопы немедленно запускает "часовой механизм" развития флюктуаций и дискинезий. Поэтому способность АДР поддерживать адекватную мобильность пациента в течение возможно более длительного срока относится к числу наиболее важных качеств препарата. Стойкость лечебного эффекта прамипексола продемонстрирована в ряде клинических испытаний. Четырехлетнее наблюдение за пациентами, начинавшими лечение с монотерапии прамипексолом, продемонстрировало, что более 80% больных, принимающих прамипексол, не нуждаются в добавлении леводопы в течение 1 года, более 50% - в течение 3 лет и более 1/3 - в течение 4 лет после начала противопаркинсонической терапии [24]. Если пациент принимает другой АДР, эффективность которого со временем ослабла, переключением на прамипексол можно улучшить мобильность пациента, дополнительно отсрочив момент назначения леводопы на несколько месяцев или лет.

Необходимость добавления леводопы объясняется не столько истощением эффекта АДР, сколько прогрессированием заболевания. Более того, проведенное нами 12-месячное исследование эффективности прамипексола у 69 пациентов с разными стадиями БП показало, что у значительной части больных, особенно с ранней стадией заболевания, эффективность может постепенно нарастать на протяжении ряда недель и месяцев, что, возможно, объясняется медленными адаптивными процессами в дофаминергической системе [9].

Однако излишнее откладывание применения леводопы также бывает нерациональным. По мере прогрессирования заболевания латентный период развития флюктуаций и дискинезий после назначения леводопы сокращается, а общая эффективность леводопы снижается из-за того, что в клинической картине начинают преобладать недофаминергические симптомы (аксиальные двигательные, вегетативные, психические расстройства). В силу этого существует своего рода "терапевтическое окно" для назначения препаратов леводопы, которое "открывается" с появлением признаков III стадии по Хен и Яр [4]. Излишним откладыванием назначения препарата леводопы, на наш взгляд, можно объяснить более частое развитие застываний, по данным 4-летнего наблюдения за пациентами, первоначально принимавшими прамипексол, по сравнению с теми, кто с самого начала принимал леводопу.

Вместе с тем после назначения леводопы имеет смысл продолжить прием АДР, так как это снижает потребность в леводопе и предупреждает быструю эскалацию ее дозы, сопряженную с более высоким риском развития флюктуаций и дискинезий [18]. О снижении потребности в леводопе при приеме прамипексола свидетельствуют данные проведенного нами 12-месячного исследования, согласно которым после назначения прамипексола больным, ранее принимавшим леводопу, ее дозу в течение первых 6 мес удалось снизить более чем у 50% больных (в целом по группе снижение дозы зарегистрировано у 11% больных, причем у больных с I-II стадией снижение составило 23%, а у больных с III-IV стадией - 9,7%). У больных с I-II стадией первоначальное снижение средней дозы леводопы было стабильным в течение всего срока наблюдения, и лишь больным с III-IV стадией к концу исследования для поддержания мобильности дозу леводопы пришлось вновь увеличить (ее средняя доза вернулась к исходному уровню).

Применение прамипексола на развернутой и поздней стадиях БП

Ряд контролируемых исследований и клинический опыт показывают, что прамипексол полезен больным с развернутой и поздней стадиями БП, так как позволяет уменьшать выраженность моторных флюктуаций и дискинезий, развивающихся при длительном приеме препаратов леводопы [12, 21, 29]. Прамипексол снижает длительность периода "выключения" на 15-31% (в абсолютном выражении на 1,3-2,6 ч в сутки) [21, 29, 31, 34, 36]. В целом эффективность прамипексола при моторных флюктуациях сопоставима с эффектом ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) [26].

Согласно нашим данным назначение прамипексола пациентам с моторными флюктуациями приводит к увеличению продолжительности действия разовой дозы леводопы в среднем на 30 мин, а в течение дня длительность периода "выключения" в среднем сокращается на 1,9 ч [9]. Уменьшение выраженности феномена "истощения конца дозы" оставалось стабильным в течение всего года наблюдения. В то же время отмеченное первоначально уменьшение выраженности более сложных типов флюктуаций (непредсказуемых выключений и застываний) сохранялось только в первые 6 мес. Влияние прамипексола на дискинезии, связанные с применением леводопы, зависит от их характера. Назначение прамипексола несомненно приводит к ослаблению или полному регрессу дистонии периода "выключения", что происходит параллельно с сокращением периода "выключения". Вместе с тем добавление прамипексола к леводопе способно спровоцировать или усилить дискинезии "пика дозы". По данным проведенного нами исследования, присоединение прамипексола к леводопе привело к появлению или усилению дискинезий "пика дозы" почти у 30% наблюдавшихся больных, особенно находившихся на более поздней стадии заболевания и принимавших леводопу в относительно высокой дозе и в течение более длительного срока. Появление или усиление дискинезий чаще всего (в 75% случаев) происходило в начальном периоде лечения (периоде титрования дозы). Вместе с тем снижение дозы препаратов леводопы, ставшее возможным после присоединения прамипексола, приводило к исчезновению или значительному уменьшению гиперкинеза более чем у 50% больных. Однако у части больных для коррекции дискинезий пришлось дополнительно снизить и дозу прамипексола. В целом присоединение прамипексола приводило к ослаблению дискинезий "пика дозы", однако оно сохраняло статистическую достоверность по сравнению с исходным уровнем лишь в первые 6 мес лечения. Последующее увеличение дозы леводопы привело к нарастанию уровня дискинезий. Хотя в литературе имеются описания отдельных случаев, когда частичное или полное замещение леводопы АДР, в частности прамипексолом, привело к уменьшению выраженности двухфазных дискинезий, наше исследование показало, что присоединение прамипексола не приводит к статистически значимой положительной динамике этого наиболее сложного для коррекции типа дискинезий.

Влияние прамипексола на тремор при БП

Одна из важных особенностей действия АДР, особенно характерная для прамипексола, - значительное положительное действие на тремор. Плацебо-контролируемое исследование, проведенное O.Pogarell и соавт. (2002 г.), показало, что добавление прамипексола (в средней дозе около 4 мг/сут) к леводопе (в дозе от 50 до 700 мг/сут, в среднем 300 мг/сут) приводит к уменьшению выраженности паркинсонического тремора (по сравнению с плацебо) в среднем на 1/3 [35]. По мнению P.Fishman (2008 г.), в среднем влияние АДР и леводопы на выраженность тремора может быть сопоставимым, но в отличие от леводопы, примерно в равной степени действующей на тремор, гипокинезию и ригидность, АДР оказывают на тремор большее влияние, чем на ригидность и гипокинезию [20].

По нашим данным, у больных с разной исходной выраженностью двигательного дефекта и стадией заболевания выраженность гипокинезии после присоединения прамипексола к леводопе снижалась на 20-29%, выраженность ригидности - на 28-48%, тогда как выраженность тремора уменьшилась почти в 2 раза, что не зависело от исходной тяжести заболевания. Вместе с тем, по нашим наблюдениям, ослабление дрожания при приеме прамипексола достигалось в тех случаях, когда в его структуре преобладал тремор покоя, а также ассоциированный с ним постуральный тремор (уменьшающийся при начале движений, но возобновляющийся при удержании позы и имеющий ту же частоту, что и тремор покоя). При наличии выраженного постурально-кинетического компонента тремора, не связанного с тремором покоя, сохраняющегося и усиливающегося при движении, эффект препарата был менее заметен [9].

По данным H.Reichmann и соавт. (2006 г.), переключение на прамипексол с другого АДР (каберголина, бромокриптина, перголида, ропинирола) приводило к 2-кратному уменьшению выраженности тремора покоя, тогда как уменьшение кинетического тремора, оценивавшегося с помощью спиралометрии, было менее значимым (составляло примерно 15%) [38]. В настоящее время проводится специальное исследование, целью которого является оценка влияния прамипексола на кинетический тремор.

Прамипексол и когнитивные нарушения у больных БП

Нарушение нейропсихологических функций - почти облигатное проявление БП. С помощью нейропсихологических тестов когнитивные нарушения разной выраженности можно обнаружить у 90-95% больных БП. В первые 5 лет заболевания у подавляющего большинства больных нейропсихологический дефект бывает легким или умеренным и не приводит к значительному нарушению социальной адаптации больных, хотя и может неблагоприятно влиять на качества их жизни. По мере прогрессирования заболевания нейропсихологические нарушения имеют тенденцию к нарастанию и в итоге могут приводить к развитию деменции. Распространенность деменции у больных БП по мере увеличения длительности заболевания увеличивается, что отражает закономерную экспансию нейродегенеративного процесса. В нейропсихологическом профиле у больных как с умеренным когнитивным дефектом, так и с деменцией доминируют регуляторные нарушения, преимущественно связанные с дисфункцией префронтальной коры.

Нарушение функционирования префронтальной коры при БП первоначально имеет вторичный характер и может быть связано с дисфункцией фронтостриарных кругов, замыкающихся через хвостатое ядро (в связи с недостаточностью дофаминергической нигростриарной системы), дисфункцией мезокортикальной системы (вызванной дегенерацией дофаминергических нейронов вентральной покрышки), дисфункцией других восходящих нейромедиаторных систем, прежде всего холинергических и норадренергических, а также нарушением взаимодействия с лимбической системой (в том числе вследствие дисфункции мезолимбической дофаминергической системы). На поздней стадии заболевания, особенно у больных с деменцией, возрастающую роль играют непосредственные дегенеративные изменения в разных отделах коры больших полушарий, прежде всего височно-лимбической и лобной [2, 7, 8].

Согласно экспериментальным данным избирательное снижение активности дофаминергических систем в префронтальной коре вызывает нарушение определенных когнитивных функций, тогда как восполнение дефицита дофамина леводопой или АДР приводит к улучшению когнитивной деятельности. Однако результаты клинических исследований неоднозначны. Некоторые исследователи отмечают, что леводопа и АДР улучшают когнитивные функции, особенно связанные с деятельностью лобных долей, другие считают, что они, напротив, ухудшают их, третьи, - что дофаминергические средства не оказывают существенного влияния на психические процессы. Эти противоречия объясняются различиями в методологии, выборке больных, дозе дофаминергических препаратов [8]. Так, согласно L.Brusa и соавт. (2003 г.) Прамипексол (в отличие от леводопы) вызывает отрицательную динамику нейропсихологических показателей, оценивающих внимание и кратковременную память, хотя эти показатели и не выходят за пределы нормальных значений [17].

В проведенном нами исследовании на фоне лечения прамипексолом отмечено стойкое улучшение выполнения нейропсихологических тестов, оценивающих ключевые в структуре когнитивного дефекта у больных БП регуляторные и зрительно-пространственные функции. В целом влияние прамипексола на когнитивные функции было более значительным на ранней стадии БП. Только у больных с ранней стадией мы наблюдали улучшение нейродинамических функций и увеличение речевой активности. В то же время даже у больных с ранней стадией не отмечено улучшения памяти и увеличения скорости сенсомоторных реакций (хотя и выявлено увеличение точности последних) [8].

Положительный эффект прамипексола на когнитивные функции скорее всего объясняется усилением нигростриарных влияний на дорсолатеральный фронтостриарный круг, регулирующий когнитивные функции и замыкающийся через хвостатое ядро, а не непосредственным влиянием на префронтальную кору через мезокортикальные пути, где плотность D2-рецепторов в 3-10 раз ниже, чем плотность D1-рецепторов. Причем последние согласно экспериментальным данным контролируют активацию префронтальной коры в процессе когнитивной деятельности.