Разагилин при паркинсонизме эффективность

Библиотека и полезные ссылки

• Книги
• Статьи
• Практические руководства и рекомендации
• Рефераты
• Нормативные документы
• Веб-ресурсы

Опубликованные в 2009 г. результаты исследования с отсроченным стартом ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect Given Once-daily – замедление прогрессирования заболевания с помощью Азилекта, принимаемого 1 раз в день) продемонстрировали преимущество раннего назначения разагилина в дозе 1 мг в сутки по сравнению с отсроченным началом лечения при болезни Паркинсона (БП).

В 2016 г. этой же группой ученых были оценены результаты продолжения данного исследования (ADAGIO Follow-Up study): анализировалось сохранение преимущества раннего начала лечения раза- гилином, а также изучалась скорость клинического прогрессирования при естественном течении заболевания и соответствующем лечении.

Исследование ADAGIO Follow-Up было начато спустя 26 мес после окончания исследования ADAGIO. Период наблюдения пациентов составил 3 года, в течение которых они получали разагилин в дозе 1 мг в сутки и другие препараты для лечения БП. Оценивались следующие показатели: изменения по шкале UPDRS в конце исследования по сравнению с исходными значениями, а также появление значимых клинических проявлений заболевания (включая неутойчивость походки и/или нарушение равновесия, падения, “застывания” при ходьбе, снижение когнитивных функций).

В исследование было включено 683 пациента (58% от всей когорты исследуемых в ADAGIO и 72% от закончивших это исследование). Исходно среднее время после постановки диагноза составило 46,9 мес, суммарный балл по шкале UPDRS – 25,6. По результатам исследования статистически зна- чимых различий между группой ADAGIO с ранним началом лече- ния и группой с отсроченным стартом выявлено не было – ни по шкале UPDRS (суммарно и отдельно по подшкалам), ни по регистри- руемым значимым клиническим проявлениям. По окончании исследования в общей когорте больных ухудшение по шкале UPDRS составило 6,0 ± 11,6 балла (по моторной подшкале 3,3 ± 8,6 балла, по подшкале повседневной активности 2,0 ± 4,0 балла). В целом у 43,6% пациентов появились неустойчивость походки/нарушение равновесия, у 35,7% – падения, у 26,2% – “застывания” при ходьбе, у 33,1% – снижение когнитивных функций.

Уникальность дизайна, масштаба и организации проведенного исследования ADAGIO таковы, что до настоящего времени продолжается интенсивный анализ тонких нюансов состояния пациентов, получав- ших с момента дебюта БП разагилин в раннем или отсроченном режиме. Предполагается продолжение этого наблюдения и в ближайшие годы, что имеет большое значение для понимания патофизиологии заболевания и механизмов нейропротекции при БП.

Источник: Long-term effects of rasagiline and natural history of treated Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2016. doi: 10.1002/mds.26724.

Информация предназначена исключительно для специалистов здравоохранения и не должна быть использована в качестве советов или рекомендаций по лечению

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: экстрапирамидные нарушения, болезнь Паркинсона, заболевания нервной системы, ингибитор, неврология

Болезнь Паркинсона является хроническим прогрессирующим заболеванием нервной системы с преимущественным вовлечением базальных ганглиев, которое проявляется основной триадой симптомов в виде гипокинезии, тремора покоя, повышения мышечного тонуса по пластическому типу, и развитием постуральной неустойчивости на более поздних этапах заболевания [1–4]. До настоящего времени, несмотря на современные достижения в изучении патогенеза БП, этиология этого заболевания остается неизвестной.

Наибольшей популярностью пользуется теория наследственной предрасположенности, согласно которой наследуются генетические дефекты, приводящие к изменению белковых структур в ЦНС [3, 4]. В результате генетической предрасположенности нейроны черной субстанции более чувствительны к повреждающим воздействиям и погибают по механизму апоптоза в условиях оксидативного стресса. Обнаружение генетических мутаций при БП и, как следствие, нарушение обмена ряда белков, например альфа-синуклеина [5, 6], стимулировало поиск генетических маркеров заболевания. В частности, молекулярно-генетические исследования выявили различные мутации (мутации паркина и другие: PINK1, LRRK2, DJ1, HtrA2, UCHL1, ATP13A2, PLA2G6, GIGYF2) [7, 8].

Однако обнаруженные к настоящему времени маркеры имеются лишь у части пациентов с клиническим диагнозом БП. Маркер, который бы присутствовал во всей популяции пациентов с БП, на сегодняшний день не установлен [6, 9]. Показано также, что морфологический субстрат при БП не ограничивается только компактной частью черной субстанции. Была разработана теория стадийности патогенеза БП [10], предполагающая постепенное вовлечение структур ствола головного мозга, с последующим распространением на вышележащие структуры центральной нервной системы.

Проведенные в последнее время исследования показали накопление агрегатов белка альфа-синуклеина – характерного маркера для дегенерации нейронов черной субстанции – в структурах периферической вегетативной нервной системы (сплетениях желудочно-кишечного тракта), нейронах надпочечников, слюнных желез, коже, что позволило сделать предположение о возможном первоначальном вовлечении в патологический процесс структур периферической вегетативной нервной системы, с последующим распространением патологического агента по волокнам блуждающего нерва в центральную нервную систему и поражением дорзального ядра вагуса. Такое развитие процесса напоминает патогенез прионных заболеваний [11, 12].

У ряда лекарственных средств был обнаружен возможный нейропротективный эффект в отношении БП. Однако оценить и доказать эти свойства в клинической практике достаточно сложно, так как модулирование темпов прогрессирования заболевания перекрывается симптоматическим эффектом лекарственного средства. В связи с этим в условиях доказательной медицины особую актуальность приобретают так называемые исследования с отсроченным стартом, выполненные согласно современным стандартам Надлежащей клинической практики (GCP). Дизайн таких исследований заключается в следующем: исследование разбивается на две фазы, в первой фазе одна группа пациентов получает активное лекарственное средство, а вторая – плацебо (неактивное вещество).

Полученный положительный результат в отношении уменьшения симптомов паркинсонизма может быть обусловлен как нейропротективным, так и симптоматическим эффектом лекарственного препарата. С целью выявления модулирующего эффекта лекарственного средства в отношении темпов прогрессирования БП применяют вторую фазу. В ней обе группы пациентов получают активный препарат. Если лекарственное средство оказывает преимущественно симптоматическое действие, то к концу второй фазы эффективность терапии в обеих группах будет одинаковой. Если, несмотря на одинаковую терапию в обеих группах, к концу второй фазы различия сохранятся, то это будет говорить о том, что более раннее назначение данного препарата влияет на скорость прогрессирования заболевания, что дает более выраженный результат в первой группе пациентов, начавших терапию изначально. В свою очередь, эти данные свидетельствуют о наличии у лекарственного средства модулирующего эффекта в отношении темпов прогрессирования заболевания.

Подобное исследование несколько лет назад было проведено для ингибитора моноаминооксидазы типа В (МАО-В) – разагилина. МАО-В является одним из основных ферментов, метаболизирующих дофамин до его конечного продукта – гомованилиновой кислоты. Ингибирование этого фермента позволяет увеличивать время действия эндогенного дофамина в синаптической щели при модулировании активности подкорковых ядер нейронами компактной части черной субстанции. Рассмотрим этот класс лекарственных средств, применяемых для лечения БП. Инигибиторы МАО-В в качестве противопаркинсонических средств применяются достаточно давно.

В ряде экспериментальных моделей паркинсонизма показано антиоксидантное действие игибиторов МАО-B. Первым лекарственным средством этой группы был селегелин (Юмекс, Депренил). Традиционно это лекарственное средство применялось в лечении начальных стадий БП как симптоматическое средство с возможным антиоксидантным эффектом. Однако в настоящее время этот препарат применяется достаточно редко в связи, с одной стороны, слабым симптоматическим эффектом, с другой – появлением новых лекарственных препаратов, показавших большую эффективность в отношении купирования симптомов паркинсонизма.

Снова интерес к этой группе лекарственных средств возник из-за появления препарата принципиально нового поколения ингибиторов МАО-B – разагилина (Азилект), который по своей активности в несколько раз превосходит селегелин, являясь необратимым ингибитором МАО-B. В частности, исследование TEMPO [15], в котором приняли участие 404 пациента, показало эффективность разагилина в дозе 1 и 2 мг в отношении уменьшения выраженности симптомов БП у пациентов с начальными проявлениями заболевания, которую оценивали по шкале UPDRS. В частности, суммарный балл по данной шкале уменьшался на 4,2 и 3,5 соответственно. Особо пристальное внимание это лекарственное средство приобрело после окончания исследования ADAGIO [16, 17] с отсроченным стартом, показавшим, наряду с симптоматическим эффектом, модулирующее влияние препарата на скорость прогрессирования заболевания. В нем принимали участие 1176 пациентов с начальными проявлениями заболевания. Пациенты были разделены на 4 группы, первые две группы оценивались в отношении применения разагилина в дозе 1 мг, при этом в первой фазе одна группа принимала активный препарат, а вторая – плацебо, во второй фазе пациенты, принимавшие плацебо, также начинали принимать разагилин. Две оставшиеся группы по аналогичной схеме оценивали эффективность разагилина в дозе 2 мг.

Наиболее выраженные статистически значимые отличия в конечной точке наблюдались в группах пациентов, принимавших разагилин в дозе 1 мг. Данное исследование показало, что пациенты, начинавшие принимать разагилин позже, не достигали той же клинической эффективности терапии, которая наблюдалась в группе пациентов, изначально принимавших активный препарат, что подразумевает, наряду с симптоматическим, модулирующее действие разагилина в отношении темпов прогрессирования БП. В условиях современной тактики терапии БП, когда на начальных стадиях БП стараются применять лекарственные средства с возможным нейропротективным действием, а лишь затем, при снижении эффективности терапии, присоединяют препараты других групп, разагилин вошел в группу препаратов первого ряда для лечения начальных проявлений БП (с уровнем доказательности А) в связи с модулирующим эффектом в отношении темпов прогрессирования заболевания.

В Российской Федерации разагилин представлен препаратом Азилект, таблетки по 1 мг. Нами оценивалась эффективность и безопасность применения препарата Азилект у пациентов – жителей Московской области, с впервые выявленным диагнозом БП, I–II ст. БП (по шкале Хен – Яра), направленных к паркинсонологу в клинико-диагностическое отделение МОНИКИ, до этого не получавших специфической терапии. Выраженность клинических проявлений оценивалась по общепринятой международной шкале UPDRS (Унифицированная рейтинговая шкала клинических проявлений БП), в частности, применялся раздел III (двигательные нарушения).

Было обследовано 40 человек, из них 17 мужчин и 13 женщин, средний возраст 51 ± 5 лет, средняя продолжительность заболевания 1,3 ± 0,3 года. Оценка эффективности проводилась до лечения и через 3 месяца монотерапии разагилином (Азилект) в дозировке 1 мг, который применялся 1 раз в сутки. До лечения выраженность среднего балла по разделу III шкалы UPDRS составила 25,2 ± 3,3 балла. На фоне терапии препаратом Азилект через 3 месяца отмечалось уменьшение выраженности среднего балла по разделу III шкалы UPDRS до 22,6 ± 3,4 баллов (р

Болезнь Паркинсона до сих пор остается загадкой для медицины. У медиков нет однозначного ответа на вопрос, отчего она развивается и как ее лечить. Работа над поиском эффективных средств ведется постоянно. И если еще 20–30 лет назад этот диагноз был приговором, то сегодня продлить активную жизнь пациентам с болезнью Паркинсона представляется принципиально возможным.

Болезнь Паркинсона: лечение неизлечимого?

Указанная в заголовке болезнь относится к дегенеративным неврологическим заболеваниям, при которых разрушаются нейроны и снижается синтез дофамина — одного из самых важных нейромедиаторов. Болезнь развивается медленно, но неотвратимо. Все начинается с почти незаметных симптомов — утраты обоняния, потливости, снижения настроения, затруднений при дефекации. Большинство больных не обращает на это внимания, пока не проявляются одни из самых характерных признаков болезни Паркинсона — замедленность и скованность движений. По мере развития заболевания скованность движений нарастает, присоединяется напряжение мышц (гипертонус, мышцы становятся ригидными). Может возникнуть одностороннее мелкоамплитудное дрожание пальцев руки и кисти, впоследствии распространяющееся и на другую сторону тела. На более поздних стадиях человек теряет возможность удерживать равновесие и самостоятельно передвигаться, мышление замедляется, развивается глубокая апатия и депрессия.

Средств, способных полностью остановить болезнь, не существует. Современная терапия направлена на облегчение состояния больного и замедление развития заболевания.

Подбор медикаментозных средств для лечения болезни Паркинсона зависит от стадии заболевания. В самом начале развития болезни врачи применяют препараты, которые стимулируют синтез дофамина — нейромедиатора, количество которого при паркинсонизме снижается. Используются и препараты, останавливающие распад этого нейромедиатора, предупреждающие его обратный захват, стимулирующие соответствующие рецепторы в мозгу. Эти средства во многом схожи с антидепрессантами.

На ранних стадиях заболевания применяют агонисты дофаминовых рецепторов на основе действующих веществ прамипексол [1] , ропинирол [2] , пирибедил [3] , ротиготин [4] , а также ингибиторы МАО типа Б (действующее вещество разагилин [5] ) и активатор выхода дофамина из нейронального депо — амантадин [6] .

На третьей из пяти стадий развития болезни назначают препарат с активным веществом леводопа [7] . Если заболевание дебютировало в возрасте старше 70 лет, то, как правило, препарат на основе леводопы назначают сразу.

Современное комплексное лечение болезни Паркинсона включает в себя и немедикаментозную терапию.

Этот радикальный подход к лечению болезни Паркинсона заключается во введении стереотаксическим методом электродов в строго определенные структуры головного мозга. При подаче электрических импульсов с определенной частотой и интенсивностью существенно уменьшаются двигательные нарушения при болезни Паркинсона, особенно тремор. В основном нейрохирургический подход показан пациентам устойчивым (резистентным) к медикаментозной терапии. При этой относительно малоинвазивной (для нейрохирургии) операции разрушаются некоторые подкорковые структуры мозга. Это один из самых эффективных хирургических способов лечения болезни Паркинсона.

Направлена на восстановление нормального мышечного тонуса. Назначаются обычно бальнеотерапия, электростимуляция, рефлексотерапия, электрофорез. На любых стадиях болезни Паркинсона необходима лечебная физкультура, помогающая сохранять хорошую координацию и пластичность: упражнения на растяжку, поддержание баланса, кардиотренировки. Двигательная терапия помогает больным приспособиться к переменам, происходящим с телом, выработать верные алгоритмы движения, поскольку по мере развития заболевания старые перестают быть эффективными.

Реабилитационные мероприятия направлены на понижение уровня тревожности, улучшение настроения и борьбу с проявлениями депрессии. Все эти признаки весьма характерны для данной болезни.

Нет сомнений в том, что болезнь Паркинсона существенно меняет жизнь человека. Справиться и смириться с этими изменениями очень трудно. Нередко больным нужна помощь психотерапевта. Только работа с хорошим специалистом поможет побороть депрессию. Поддержание бодрости духа — одна из первоочередных задач, которые стоят перед пациентом с таким диагнозом. Врачи давно заметили, что от настроя пациента во многом зависит и успех лечения.

Людям с болезнью Паркинсона придется пересмотреть весь образ жизни. Например, необходимо обращать особое внимание на диету. Пищеварение при этом заболевании страдает значительно, пациенты часто жалуются на запоры. Чтобы избежать этого, необходимо включить в рацион как можно больше продуктов, богатых клетчаткой, — овощи и фрукты, бурый рис, отрубной хлеб, бобы. Нельзя забывать и о белках — лучше всего в виде нежирного мяса и рыбы, а также яиц. Витамины требуются для нормального обмена веществ, особенно важен прием витаминов С и Е. Необходимо пить как можно больше воды, поскольку обезвоживание при болезни Паркинсона — частое явление.

Важен и режим приема прописанных препаратов. Их нужно принимать точно по часам в соответствии с рекомендацией врача.

Европейские исследования ведутся по направлениям мягкой импульсной электростимуляции нейронов и генной терапии. Но до тех пор, пока причины болезни Паркинсона остаются неясными, средств, позволяющих полностью ее вылечить, найдено не будет. Доступное в данный момент лечение помогает улучшить качество жизни и отдалить развитие болезни, так что пациенты, которым этот диагноз был поставлен недавно, имеют все шансы сохранить способность к самообслуживанию на долгие годы.

Болезнь Паркинсона является одним из самых тяжелых недугов пожилых людей. Для того, чтобы облегчить его проявления и улучшить общее самочувствие больного, требуются профессиональный уход и солидная материально-техническая база. Все это могут предоставить современные гериатрические центры.

Рассказывает Мария Литвинова, заместитель генерального директора по медицинской части Senior Group:

P. S. На сайте Senior Group есть рекомендации по уходу за больными, страдающими болезнью Паркинсона.

*Лицензия на осуществление медицинской деятельности № ЛО-50-01-009757 выдана в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Московской области от 5 июня 2018 года № 818.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

А.В. ОБУХОВА, к.м.н., Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова

В статье представлена современная стратегия фармакотерапии болезни Паркинсона. Обсуждаются возможности применения препарата из группы агонистов дофаминовых рецепторов прамипексола на ранних и поздних стадиях болезни, как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами леводопы.

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием во всем мире после болезни Альцгеймера. В основе болезни лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях. Помимо этого, в патогенезе заболевания имеют значение относительный избыток ацетилхолина и глутамата, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Причины развития нейродегенеративного процесса окончательно не установлены. Заболевание является в основном спорадическим, частота которого увеличивается с возрастом.

Клинические проявления

Основу клинической картины составляют двигательные нарушения в виде гипокинезии (прогрессирующее снижение темпа и амплитуды движений), мышечной ригидности и тремора покоя, по мере прогрессирования заболевания к ним присоединяются постуральные расстройства (неустойчивость при изменении положения тела или ходьбе). Помимо вышеуказанных проблем, свой вклад в клиническую картину заболевания вносят т. н. немоторные синдромы: когнитивные, эмоциональные, вегетативные расстройства, болевые синдромы, а также нарушения сна и бодрствования. Нередко эти проявления предшествуют развитию двигательного дефицита, а на развернутых стадиях болезни могут являться основной причиной инвалидизации.

Независимо от формы и характера течения БП, обязательно происходит постепенная трансформация клинической картины заболевания. Со временем прогрессируют уже имеющиеся нарушения и присоединяются новые, как моторные, так и немоторные, большинство из которых с трудом поддается терапии. Кроме того, меняется привычный ответ на лекарственную терапию леводопой – снижается эффективность препарата, появляются осложнения в виде колебаний двигательной активности (моторных флуктуаций) и насильственных движений (дискинезий).

Диагностика

Распознавание начальных стадий БП часто вызывает большие затруднения и требует проведения поэтапного диагностического поиска.

Первый этап – установление синдромального диагноза. Для диагностики синдрома паркинсонизма необходимо наличие гипокинезии (прогрессирующего снижения темпа и амплитуды движений), которая сочетается как минимум с одним из следующих симптомов: мышечной ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью. На этом же этапе проводится дифференциальный диагноз с внешне сходными состояниями. Нередко при первых проявлениях заболевания у пациентов с БП ошибочно диагностируют плечелопаточный периартроз, остеохондроз, хроническую недостаточность мозгового кровообращения. С другой стороны, может наблюдаться и гипердиагностика паркинсонизма, когда целый ряд состояний неверно трактуется как паркинсонизм. Чаще всего это эссенциальный тремор, апраксия ходьбы, депрессия, гипотиреоз и другие заболевания [8].

Второй этап -- установление нозологического диагноза. На этом этапе дифференциальная диагностика БП проводится с вторичным паркинсонизмом (чаще с лекарственным и сосудистым) и мультисистемными дегенерациями, клинически проявляющимися сочетанием паркинсонизма с другими неврологическими синдромами (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви и др.).

Третий этап – выявление критериев, подтверждающих диагноз БП. Таковыми являются: одностороннее начало с сохранением асимметрии симптоматики на продвинутых стадиях заболевания, типичный тремор покоя, постепенно прогрессирующее течение, высокая эффективность дофаминергических препаратов с развитием моторных флуктуаций и дискинезий через несколько лет от начала лечения [17].

Диагноз БП является преимущественно клиническим. В настоящее время имеющиеся лабораторные и инструментальные методы исследования малоинформативны для подтверждения диагноза (за исключением позитронно-эмиссионной или однофотонной эмиссионной томографии). Поэтому использование этих методов направлено прежде всего на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма.

Общие подходы к терапии

В настоящий момент в распоряжении невролога имеются различные препараты для лечения болезни Паркинсона, и, помимо решения вопроса о сроках начала терапии и выборе стартового препарата, необходимо заранее планировать долгосрочное ведение пациентов с учетом закономерного прогрессирования симптоматики и изменений, возникающих на разных стадиях. Длительное время существовало мнение о том, что лечение БП необходимо начинать тогда, когда симптомы болезни нарушают бытовую и социальную деятельность, однако в настоящее время появились теоретические и практические основания для пересмотра традиционного взгляда на сроки начала терапии при БП. Начало лечения сразу после диагностики заболевания рассматривается как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП [1, 9].

Лечение предпочтительно начинать с монотерапии, постепенно увеличивая дозу препарата до оптимальной (метод титрования дозы). Если после достижения максимальной терапевтической дозы в течение месяца нет регресса симптоматики или лекарство плохо переносится, необходимо заменить препарат. В случае если препарат не оказывает достаточного эффекта, а увеличение дозы затруднено из-за плохой переносимости, следует рассмотреть возможность добавления второго противопаркинсонического средства из другой фармакологической группы. В некоторых случаях комбинированная терапия позволяет достигнуть хорошего результата при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов [1, 5].

Выбор препарата для начала медикаментозной терапии определяется возрастом больного, формой заболевания и уровнем необходимой функциональной активности больного. Необходимо помнить и объяснить больному, что не всегда с помощью терапии мы можем полностью устранить все симптомы, целью лечения является обеспечение оптимального уровня повседневной активности больного в течение максимально длительного периода. Принимая решение о выборе препарата, кроме объективной оценки выраженности двигательных симптомов, необходимо учитывать и субъективные факторы, включающие особенности личности больного, его психологические установки, а также социальный статус пациента и характер его работы. Назначая стартовый препарат, необходимо учитывать долгосрочные перспективы лечения и неизбежное развитие осложнений терапии на поздних стадиях заболевания.

Основные направления лечения

В лечении БП можно выделить два основных направления: нейропротективную и симптоматическую терапию. Целью нейропротективной терапии является замедление дегенерации нейронов головного мозга. Исходя из известных в настоящее время патогенетических механизмов развития БП, в качестве нейропротекторов изучают препараты, действие которых направлено на уменьшение окислительного стресса, токсического действия глутамата и стимуляцию нейротрофических процессов. Согласно экспериментальным данным, нейропротекторными свойствами обладает ингибиторы моноаминооксидазы типа В (МАО-В), амантадины и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).

Косвенным подтверждением нейропротективных свойств препарата является его способность отсрочить наступление определенных стадий заболевания, например развитие моторных флуктуаций и дискинезий, постуральной неустойчивости и в целом инвалидизации. В таких случаях уместнее называть данный эффект нозомодифицирующим, т. е. влияющим на течение болезни. Наиболее крупным исследованием, проведенным в последние годы, стало исследование ADAGIO, в котором благодаря особому дизайну (отсроченный старт) удалось показать модифицирующее действие ингибитора МАО-В разагилин на течение болезни [4, 19]. Тем не менее многочисленные клинические испытания пока не дали убедительных доказательств протективного действия этих групп препаратов, но наиболее перспективными нейропротекторами следует признать АДР и ингибиторы МАО-В [14, 19, 22].

Наиболее разработанным направлением терапии БП является симптоматическая терапия. Нейротрансмиттерный баланс при БП характеризуется снижением уровня дофамина и повышением активности холинергических и глутаматергических систем, следовательно, фармакотерапия направлена на коррекцию данных нарушений. Поскольку основные двигательные проявления заболевания связаны преимущественно со снижением содержания дофамина в стриатуме, лечение должно быть нацелено на повышение активности дофаминергической системы.

Существуют следующие пути восполнения дефицита дофамина:

1. Препараты леводопы – метаболический предшественник дофамина.
2. Агонисты дофаминовых рецепторов непосредственно стимулируют рецепторы дофамина.
3. Ингибиторы МАО-В уменьшают распад дофамина в синапсе.
4. Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ) уменьшают периферический катаболизм леводопы, удлиняют период ее полужизни в плазме.

Помимо дофаминергических препаратов, в лечении БП используются препараты, подавляющие повышенную холинергическую активность, – холинолитики и препараты амантадина, снижающие активность глутаматергической системы.

Механизмы развития двигательных осложнений

Из всех перечисленных выше препаратов наиболее эффективным средством лечения БП являются препараты леводопы. Однако, несмотря на выраженный симптоматический эффект, через несколько лет от начала заболевания у большинства пациентов, получающих леводопу, развиваются центральные побочные эффекты в виде колебания эффекта действия препарата в течение дня, которые обозначаются как моторные флуктуации. Помимо того, могут возникнуть разнообразные лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т. д.). Многочисленные исследования механизма развития флуктуаций и дискинезий показали, что, с одной стороны, это обусловлено коротким периодом полужизни леводопы в крови, а с другой – неуклонной прогрессирующей дегенерацией нейронов черной субстанции [18].

Поскольку доказательного способа замедлить процесс нейродегенерации на настоящий момент пока не существует, приоритетной является задача использования лекарственных средств, действующих в обход неуклонно погибающих нигро-стриарных нейронов, т. е. непосредственно стимулирующих дофаминовые рецепторы. Такими препаратами, воспроизводящими эффект дофамина, являются агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).

К преимуществам АДР относятся:

• более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более стабильная стимуляция дофаминовых рецепторов;
• меньший риск развития моторных флуктуаций и дискинезий;
• выраженная эффективность в отношении тремора;
• отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами, что позволяет принимать препараты вне зависимости от приема пищи;
• отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС;
• антидепрессивный эффект некоторых препаратов.

Терапия ранних стадий БП

На начальных этапах заболевания симптоматика обычно выражена слабо или умеренно. Основными задачами терапии ранних стадий является уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания, увеличение повседневной активности и улучшение качества жизни. Учитывая прогрессирование болезни и постепенную трансформацию клинической картины, необходимо с самого начала выстраивать тактику медикаментозной терапии, направленную на предотвращение осложнений в дальнейшем.

Несмотря на то что леводопа является золотым стандартом терапии БП, а препараты других групп уступают ей в эффективности, на ранних стадиях заболевания предпочтение нередко отдается именно им. Это связано с высоким риском развития двигательных осложнений, особенно у молодых пациентов. В настоящее время АДР в качестве монотерапии или в комбинации с амантадинами, ингибиторами МАО и – реже – холинолитиками являются препаратами выбора для стартовой терапии.

Симптоматический эффект АДР проявляется в отношении всех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности и тремора). Выраженное положительное воздействие на тремор выгодно отличает препараты этой группы от большинства противопаркинсонических средств и позволяет успешно применять их при дрожательной форме заболевания [1, 23].

На ранних стадиях заболевания эффективность современных АДР максимально приближается к эффекту леводопы, что позволяет отсрочить ее назначение на несколько лет, тем самым снизив риск развития флуктуаций и дискинезий [22, 26]. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях было показано, что у пациентов, начавших лечение с АДР в виде монотерапии с последующим присоединением по мере необходимости препаратов леводопы, моторные флуктуации и дискинезии наблюдались достоверно реже, чем у пациентов, сразу начавших лечение с препаратов леводопы [16, 24].

В последние годы в качестве первого препарата, назначаемого сразу после установления диагноза БП, рекомендуется ингибитор МАО-В разагилин. Это связано с тем, что в крупных исследованиях этого препарата у пациентов на ранних стадиях БП, кроме симптоматического эффекта в виде улучшения двигательных функций, было продемонстрировано его модифицирующее действие на течение заболевания [19, 20].

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по добавлению к терапии разагилина у пациентов с ранней стадией БП, получающих АДР. Данное сочетание продемонстрировало улучшение симптоматики, хорошую переносимость и безопасность. Добавление разагилина к АДР позволило отсрочить назначение препаратов леводопы, сохраняя при этом эффективность контроля двигательных симптомов, и повысить качество жизни [15].

Терапия поздних стадий БП

Рано или поздно, по мере прогрессирования заболевания, всем пациентам с БП для поддержания их двигательной активности приходится назначать препараты леводопы. При многолетней терапии препаратами леводопы практически у подавляющего большинства больных развиваются моторные флуктуации и лекарственные дискинезии. Таким образом, на поздних стадиях болезни, помимо коррекции основных клинических проявлений паркинсонизма, врач вынужден бороться и с целым рядом осложнений, связанных с длительным лечением.

Для коррекции моторных флуктуаций используют различные подходы. Первым шагом является оптимизация схемы приема препаратов леводопы, например изменение дозы и кратности приема. Кроме этого, к лечению добавляют препараты, удлиняющие действие разовой дозы леводопы (ингибиторы КОМТ или ингибиторы МАО-В), или добавляют противопаркинсонические средства других групп (АДР, амантадины). Способность ингибитора МАО-В разагилин уменьшать выраженность моторных флуктуаций у пациентов на развернутой стадии БП была продемонстрирована в ходе двух крупных исследований PRESTO и LARGO [21,25]. К тому же в рамках исследования LARGO было отмечено статистически достоверное снижение выраженности застываний, которые являются наиболее инвалидизирующим симптомом БП на поздних стадиях и нередко приводят к падениям [25].

Так как в патогенезе двигательных осложнений большую роль играет короткий период полужизни леводопы и связанное с этим пульсирующее воздействие на дофаминовые рецепторы, реализация концепции постоянной дофаминергической стимуляции (т. е. создание тонической, более физиологической активации рецепторов) рассматривается как основное направление для коррекции осложнений длительной терапии на поздних стадиях. Данные метаанализа исследований по оценке эффективности препаратов, применяемых для коррекции моторных флуктуаций, опубликованные в 2010 г., показали преимущество использования АДР [28].

Довольно часто при наличии выраженных дискинезий, связанных с пиковой концентрацией леводопы, необходимо снизить ее разовую дозу, что неизбежно ухудшает проявления паркинсонизма. В условиях уменьшения дозы леводопы добавление АДР позволяет, не жертвуя эффективностью, свести к минимуму проявления дискинезии [11, 28].

На поздних стадиях БП терапия должна быть направлена не только на лечение двигательных нарушений, но и на коррекцию немоторных проявлений болезни (когнитивных, эмоциональных, болевых, вегетативных, инсомнических и др.). По мере прогрессирования заболевания их выраженность обычно нарастает, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациента и создает значительные проблемы в уходе за ним [30]. В ряде случаев для коррекции вышеуказанных нарушений бывает достаточно оптимизировать противопаркинсоническую терапию. При неэффективности этого подхода к лечению добавляются препараты других фармакологических групп (селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы, антидепрессанты, снотворные и др.).

Роль современного АДР прамипексол в терапии БП

Одним из наиболее эффективных препаратов из группы АДР является неэрголиновый агонист прамипексол, преимущественно действующий на D3-подтип D2-дофаминовых рецепторов. Препарат используется в мире с 1997 г. и в многочисленных исследованиях продемонстрировал свою эффективность как на ранних стадиях БП в качестве монотерапии, так и на развернутых стадиях в сочетании с препаратами леводопы [2, 10, 11, 26].

Отличительно особенностью прамипексола является его положительное действие на тремор. Результаты плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали, что у больных, получающих леводопу, добавление прамипексола к терапии приводит к уменьшению выраженности тремора (по сравнению с плацебо) в среднем на 35% [23].

Одним из факторов, существенно влияющих на качество жизни больных БП и нередко являющихся причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонической терапии, является депрессия, которая наблюдается более чем у 50% пациентов [7, 27]. В ряде исследований было продемонстрировано положительное влияние прамипексола на проявления депрессии, причем его эффективность была сопоставима с действием некоторых антидепрессантов группы СИОЗС [12].

В заключение следует отметить, что современные препараты существенно расширяют возможности противопаркинсонической терапии как на ранней, так и на поздней стадии БП. Возможность сочетания лекарственных средств различных фармакологических групп, например АДР и ингибиторов МАО-В, позволяет более длительное время контролировать симптоматику БП без применения леводопы. Добавление этих препаратов на развернутых стадиях дает возможность сгладить побочные проявления, наблюдающиеся при длительном лечении леводопой. Помимо влияния на двигательные функции, прамипексол и разагилин продемонстрировали свою эффективность в коррекции некоторых немоторных проявлений болезни, таких как депрессия, утомляемость и нарушения сна. Рациональное и комплексное лечение значительно улучшает качество жизни и позволяет пациентам сохранять в течение многих лет достаточную социально-бытовую активность.

Источник: Медицинский совет, № 18, 2014