Вестибулярная атаксия клинические рекомендации

"Ataxia" в дословном переводе с греческого языка обозначает "беспорядок". Однако наше современное понимание этого термина заключается в плохо координированных движениях, связанных, главным образом, с повреждением мозжечка и/или мозжечковых связей. В дополнение к мозжечковой атаксии (объясняющей большую часть случаев атаксий в клинической практике) существует также случаи так называемой сенситивной и вестибулярной атаксии, вызываемые соответственно повреждениями спинальных проприоцептивных путей и вестибулярной системы.

Мозжечковая атаксия

Клинически церебеллярная атаксия манифестирует неустойчивой и шаткой походкой с расширенной базой, а также дискоординацией и неуклюжестью движений, дизартрией (скандированной, отрывистой речью), дисметрией саккад и осцилляциями. Пациенты обычно стоят с широко отставленными стопами, при попытке поставить ноги ближе друг к другу они начинают раскачиваться или даже падают, из-за неустойчивого равновесия требуется поддержка или опора на окружающие предметы. Даже небольшие проявления атаксии ходьбы могут быть выявлены при так называемой тандемной ходьбе по прямой. Атаксия может быть генерализованной или преимущественно нарушать ходьбу, движения в руках, ногах, речь, движения глаз; может быть односторонней или вовлекать обе стороны. Атаксия часто сопровождается мышечной гипотония, замедленностью движений, интенционным тремором (тремор действия, усиливающийся по амплитуде при приближении к цели), нарушением контроля сложных многосуставных движений (асинергия), усиленными постуральными рефлексами, нистагмом (обычно горизонтальным при мозжечковой атаксии) и некоторыми когнитивными и аффективными изменениями (так называемым "мозжечковым когнитивно-аффективным синдромом", вызываемым обычно острыми, достаточно большими ишемическими повреждениями задней доли мозжечка). Следует подчеркнуть, что двигательные нарушения при атаксии обычно не связаны с мышечной слабостью, гиперкинезами, спастичностью и т.д., однако, все они, а также и другие дополнительные симптомы могут усложнять клиническую картину заболевания. В свою очередь выраженная атаксия может быть основной причиной инвалидизации и социальной дезадаптации.

Относительно изолированная туловищная атаксия с нарушением стояния и ходьбы наблюдается при ограниченных поражениях червя мозжечка (пациенты отклоняются или падают вперед при ростальных поражениях червя и назад - при каудальных). Атаксию в конечностях обычно относят к поражению церебеллярных гемисфер, саккадическую дисметрию – к дисфункции дорзальных отделов червя. Одностороннее повреждение мозжечка проявляется нарушениями на одноименной стороне: такие пациенты стоят с опущенным ипсилатеральным плечом, пошатываются и отклоняются при ходьбе в сторону повреждения, координаторные пробы также выявляют атаксию в вовлеченных руке и ноге. Хотя у человека нет строгого соответствия между определенными части тела и областями полушарий мозжечка, считается, что поражение передне-верхней части полушарий приводит преимущественно к атаксии в ногах (подобный паттерн характерен для алкогольной мозжечковой дегенерации), тогда как заднелатеральные части полушарий связаны с движениями в руках, лицом и речью. Атаксия может быть связана также с повреждением проводящих путей мозжечка; иногда манифестирует достаточно характерными клиническими симптомами, как например, грубым высокоамплитудными "рубральным" тремором при вытягивании перед собой рук (типично для повреждения дентато-рубральной петли, например, при рассеянной склерозе или болезни Вильсона-Коновалова).

Сенситивная атаксия

По сравнению с мозжечковой сенситивная атаксия достаточно редка. Обычно она является следствием поражения задних столбов и, соответственно, нарушения проприоцептивной афферентации (например, при болезни Фридрейха, дефиците витаминов Е и В12, нейросифилисе). Сенситивная атаксия может быть диагностирована по отчетливому проприоцептивному дефициту и значительному усилению симптоматики при закрытии глаз. Иногда в таких случаях можно заметить феномен "псевдоатетоза" в пораженной конечности.

Вестибулярная атаксия

Вестибулярная дисфункция может вызывать синдром, обозначаемый "вестибулярная" (или "лабиринтная") атаксия. Фактически этот синдром можно считать определенным подтипом сенситивной атаксии. Пациенты с вестибулярной атаксией демонстрируют грубые нарушения ходьбы и стояния (вестибулярное нарушение равновесия), но без вовлечения конечностей и речи. При односторонних поражениях лабиринта значительно нарушена "фланговая походка" в сторону повреждения. Этот тип атаксии часто сопровождается головокружением, рвотой и потерей слуха

Патофизиология

Патофизиологически мозжечковая атаксия представляет собой несостоятельность нормальных анти-инерционных механизмов, которые отвечают за плавность, равномерность и точность движений

В физиологических условиях любое произвольное движение является результатом точно скоординированной и организованной активности множества мышц-антагонистов и мышц-синергистов. Скоординированное в пространстве и времени взаимодействие между различными мышцами реализуются через двусторонние связи мозжечка с различными уровнями центральной нервной системы, участвующими в выполнении двигательных функций (моторные зоны коры, базальные ганглии, ядра ствола мозга, ретикулярная формация, мотонейроны спинного мозга, проприоцептивные нейроны и проводящие пути). Будучи основным координаторным центром движений, мозжечок опережающее получает информацию о любых изменениях мышечного тонуса и положений частей тела, а также о любых планирующихся действиях. Использую подобную упреждающую информацию, мозжечок корректирует мышечную активность, осуществляет тонкий моторный контроль и обеспечивает точное выполнение движений. Поэтому заболевания, затрагивающие мозжечок, приводят к десинхронизации мышечных сокращений, что клинически проявляется сбивчивыми нерегулярными "толчками" - скандированной речи, интенционным тремором, дисметрией, туловищной титубацией и другими мозжечковыми феноменами.

Поражения мозжечка и мозжечковых путей могут быть обусловлены острой или хронической патологией (см. таблицу).

Острая атаксия

Острая атаксия обычно наблюдается при ишемическом (лакунарном, кардиоэмболическом и атеротромботическом инфаркте) или геморрагичеком инсульте, поражающем полушария мозжечка. Также она может наблюдаться при рассеянном склерозе, черепно-мозговой травме, инфекционном церебеллите или абсцессе мозжечка, паразитарной инвазии, синдроме MELAS, острых лекарственных интоксикациях и отравлениях (этанолом, нейролептиками, антиконвульсантами), аномалии Арнольда-Киари и других патологиях. В этих случаях атаксия часто ассоциирована с головной болью, рвотой, головокружением, симптомами поражения ствола и черепных нервов. Следует помнить, что даже небольшие инфаркты мозжечка и кровоизлияния в связи с ограниченным объемом задней черепной ямки – это потенциально жизнеугрожающие состояния, которые могут приводить к обструктивной гидроцефалии. Поэтому всем пациентам с остро развившейся мозжечковой атаксией необходимо экстренно проводить нейровизуализацию (КТ или МРТ) и при необходимости последующее вентрикулярное дренирование и/или декомпрессионную трепанацию задней черепной ямки. Эти же мероприятия рекомендованы при любых заболеваниях, сопровождающихся большими острыми повреждениями мозжечка с быстро прогрессирующим отеком структур задней черепной ямки. Что же касается люмбальной пункции у этих пациентов, то она строго противопоказана в виду риска вклинения.

Повторяющиеся пароксизмы острой атаксии наблюдаются при периодических (эпизодических) атаксиях. Эти наследственные заболевания вызваны генетическими дефектами ионных каналов (кальциевых, калиевых), которые в свою очередь приводят к нарушениям возбудимости нейронов. Некоторые пациенты с атактическими пароксизмами могут хорошо отвечать на прием ацетазоламида (ацетазоламид-чувствительные формы периодических атаксий). Периодические атаксии принадлежат к группе так называемых каналопатий.

Хроническая атаксия

Хроническая атаксия может быть вызвана рядом различных заболеваний (см. таблицу) как генетической, так и негенетической природы. Хроническая или подострая мозжечковая атаксия, особенно в молодом возрасте, является типичной манифестацией рассеянного склероза, диагноз которого подтверждается ремитирующим течением и множественными очагами демиелинизации в головном и спинном мозге на МРТ. Следует всегда помнить, что хроническая или подострая мозжечковая атаксия может вызываться опухолью (среди характерных для мозжечка опухолей – церебеллопонтинная шваннома, медуллобластома и гемангиобластома), нормотензивной гидроцефалией (синдром Хакими-Адамса) и паранеопластической мозжечковой дегенерацией (рак легких и другие системными новообразованиями); все эти заболевания требуют соответствующего и своевременного хирургического лечения. Дегенерация мозжечка также может быть вызвана хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, глютеновой болезнью, дефицитом витамина В12, тепловым ударом, злоупотреблением некоторыми препаратами с анксиолитическим, снотворным и противосудорожным действием.

Хроническая прогрессирующая атаксия является ключевой особенностью дегенеративных атактических синдромов как наследственных, так и спорадических.

Наследственные атаксии – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, передающихся чаще всего по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу.

Для аутосомно-доминантных атаксий (СЦА) на сегодняшний день картировано 28 локусов на различных хромосомах, и идентифицировано 14 генов и их белковых продуктов. В большинстве аутосомно-доминантных СЦА мутации представлены патологическими внутригенными экспансиями тринуклеотидных повторов ("динамическими" мутациями). Наиболее часто встречается экспансия ЦАГ-повторов, которые транслируется на белковом уровне в пропорциональное удлинение полиглутаминового участка белка (отсюда название - "полиглутаминовые" болезни и специфичный механизм нейродегенерации). Существует обратная корреляция между числом тринуклеотидных повторов в мутантном гене и возрастом начала заболевания; более того, чем больше протяженность экспансии, тем тяжелее клиническая симптоматика. Кроме динамических мутаций, СЦА могут также вызываться точковыми мутациями в генах, кодирующих, например, протеинкиназу гамма, фактор роста фибробластов и ряд других белков. Частота встречаемости определенных форм аутосомно-доминантных СЦА в различных популяциях различно. Например, в России более 40% семей с доминантными СЦА связаны с мутациями в гене ATXN1 на хромосоме 6р (СЦА1), тогда как в большинстве западноевропейских стран преобладают мутации в гене ATXN3 (СЦА3 или болезнь Мачадо-Джозеф).

Среди аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных рецессивных атаксий наиболее часто встречается атаксия Фридрейха, вызываемая экспансией ГАА-повторов в некодируемом участке гена FRDA на хромосоме 9q. Белковый продукт этого гена, фратаксин, считается вовлеченным в гомеостаз митохондриального железа. Таким образом, болезнь Фридрейха представляет собой менделирующую форму митохондриальных цитопатий. Обычно заболевание манифестирует достаточно рано (до 20 лет) и проявляется смешанной сенситивно-мозжечковой атаксией, дизартрией, мышечной слабостью, кардиомиопатией, скелетными деформациями, диабетом и неуклонно прогрессирующим течением. Существует достаточно строгая корреляция между длиной экспансии и клиническими проявлениями болезни Фридрейха, так относительно позднее начало и "доброкачественное" течение характерно для непротяженной экспансии ГАА-повторов.

Спорадическая (идиопатическая) дегенеративная атаксия – гетерогенная группа, включающая в свою очередь паренхиматозную кортикальную мозжечковую атрофию и оливопонтоцеребеллярную атрофию. Последняя сейчас рассматривается как форма множественной системной атрофии - тяжелого нейродегенеративного заболевания, характеризующегося вовлечением ряда церебральных и спинальных систем (мозжечок, базальные ганглии, ствол мозга, вегетативные ядра спинного мозга и мотонейроны) и присутствием специфических альфа-синуклеин-позитивных глиальных цитоплазматических включений.

У пациентов с атактическими расстройствами диагноз основывается в первую очередь на нейровизуализационных (КТ, МРТ) и нейрофизиологических (вызванные потенциалы, электронейромиография и др.) исследованиях, которые предоставляют данные о структурных и функциональных характеристиках центральной и периферической нервной системы. В большинстве случаев наследственных атаксий сегодня доступна верификация диагноза с помощью ДНК-анализа как для самих больных, так и для их клинически здоровых родственников из группы "риска". Для предотвращения новых случаев заболевания в этих семьях может проводиться медико-генетическое консультирование и пренатальная ДНК-диагностика.

У пациентов со спорадическим вариантом атаксии необходим поиск всех возможных соматических расстройств, которые могут вызывать мозжечковую симптоматику (новообразования, эндокринные заболевания и др.). Атаксия может быть проявлением ряда метаболических заболеваний (см. таблицу), поэтому следует проводить соответствующий биохимический скрининг.

Лечение и прогноз атактических синдромов основывается на их причине. При существовании радиального лечения (как например, хирургия опухолей мозжечка или коррекция дефицита витаминов) можно ожидать полного или частичного восстановления или, по крайней мере, прекращение дальнейшего прогрессирования.

Не существует лечения непосредственно самой атаксии. Ограниченный положительный эффект сообщался при дегенеративных атаксиях при приеме амантадина, буспирона, L-5-гидрокситриптофана, тиреотропин-релизинг-фактора и прегабалина, однако, эти данные не подтверждены рандомизированными исследованиями. Есть сообщения успешного лечения мозжечкового тремора изониазидом и некоторыми антиконвульсантами (клоназепамом, карбамазепином и топираматом); в некоторых случаях возможна стереотаксическая хирургия на ядрах таламуса.

Физиотерапия является важной составляющей в лечении пациентов с атаксией. Она направлена на предотвращение различных осложнений (таких как контрактуры и мышечные атрофии), поддержания физической формы, улучшения координации и ходьбы. Рекомендованы специальные комплексы "мозжечковых" и "сенсорных" упражнений, а также процедуры с биологической обратной связью и стабилографией.

На стадии разработки находятся первые подходы к генной и клеточной терапии наследственных атаксий; возможно, что именно эти технологии в будущем позволят совершить существенный прорыв в лечении.

ишемический
геморрагический

церебеллит
абсцесс мозжечка
нейросифилис
ВИЧ
паразитарная инвазия

Острая лекарственная интоксикация и отравление:

этанол
нейролептики
антидепрессанты
антиконвультсанты
снотворные препараты
химиотерапевтические препараты
талий
метилртуть
висмут
цинк

MELAS, болезнь Лея и другие митохондриальные энцефаломиопатии с острым началом

Опухоли и мальформации с острой и подострой манифестацией

Дефицит тиамина (энцефалопатия Вернике)

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация

Гипертермия (тепловой удар)

Наследственные болезни метаболизма:

Хроническая ишемия мозга

Нормотензивная гидроцефалия (синдром Хакима-Адамса)

Паранеопластическая дегенерация мозжечка

Мозжечковая дисплазия или гипоплазия (врожденная атаксия, обычно не прогрессирующая)

Прионные заболевания (атактическая форма)

Дефицит витамина B12

Гипертермия (тепловой удар)

Злоупотребление препаратами с анксиолитическим, снотворным и антиконвульсивным действием

Наследственные атаксия с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным наследованием

Спорадические идиопатические дегенеративные атаксии:

паренхиматозная кортикальная мозжечковая атрофия
оливопонтоцеребеллярная атрофия

Рекомендации Американской академии неврологии (AAN) представляют собой комплексный систематический обзор по лечению мозжечковой моторной дисфункции и атаксии.

В данном обзоре представлена фармакологическая терапия для пациентов с мозжечковой моторной дисфункцией исходя из соображений безопасности и эффективности.

Средний уровень доказательности

Назначение 4-амнипиридина в дозе 15 мг в день, возможно, снижает частоту приступов атаксии в течение 3-месячного периода у пациентов с эпизодической атаксией 2 типа(1 исследование класса I).

Рилузол в дозе 100 мг в день, возможно, является эффективным краткосрочным средством лечения пациентов с атаксией различной этиологии; измерение проведено по шкале ICARS (Cooperative Ataxia Rating Scale) через 8 недель (1 исследование класса I). У пациентов со спиноцеребеллярной атаксией (СЦА) и атаксией Фридрейха (АФ) рилузол в дозе 100 мг в день, возможно, уменьшает проявления атаксии; измерение проведено по шкале для оценки атаксии (Assessment and Rating of Ataxia (SARA)) через 12 месяцев ( 1 исследование касса I, проанализированы данные комбинированной когорты пациентов с СЦА и АФ, анализ подгрупп не предоставлен). У пациентов, получающих рилузол, должен также проводиться мониторинг печеночных ферментов.

Слабый уровень доказательности

Средний уровень доказательности

У амулаторных пациентов со СЦА 3 литий, скорее всего, не улучшает проявления атаксии через 48 недель приема; измерение проводилось по шкале NESSCA (шкала неврологической оценки пациента со спиноцеребеллярной атаксией (the Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia) и общему баллу шкалы SARA, и хотя минимальные клинически значимые различия по этим шкалам не были установлены, небольшие изменения не могут быть исключены(1 исследование класса I).

Слабый уровень доказательности

Диферипрон в дозе 40 мг/кг в день, возможно, ухудшает симптомы атаки у пациентов с АФ при приеме 6 месяцев (1 исследование класса II).

Недостаточно данных для подтверждения или опровержения изменения атаксии при лечении идебеноном АФ(1 исследование класса I показало пользу при промежуточных и высоких дозах; 1 исследование класса I предоставило недостаточно доказательств для подтверждения или опровержения эффекта; в 1 РКИ с неопубликованными результатами неизвестного класс по AAN (американская академия неврологии) препарат не показал статистически значимых изменений при сравнении с плацебо).

Недостаточно доказательств, подтверждающих или опровергающих пользу буспирона для лечения двигательной дисфункции мозжечка (противоречивые исследования класса III).

Недостаточно доказательств, подтверждающих или опровергающих пользу l-триптофана для лечения двигательной дисфункции мозжечка (противоречивые исследования класса III с ограничением имеющихся данных).

Недостаточно доказательств, подтверждающих или опровергающих пользу холина для лечения атаксии (противоречивые исследования класса III с ограничением имеющихся данных).

Недостаточно доказательств, подтверждающих или опровергающих, эффективность варениклина (средняя доза 1,67 мг / сут) при лечении атаксии у пациентов со СЦА 3 в течение 4 недель, согласно измерению по общему баллу по шкале SARA (1 исследование II класса с недостаточной точностью измерения первичной конечной точки исследования).

Недостаточно доказательств, подтверждающих или опровергающих пользу от применения ондансетрона для лечения пациентов с атаксией (1 исследование класса II с недостаточной точностью, 1 исследование класса III со статистикой точностью недостаточной степени и 1 исследование мозжечкового тремора класса III с участием только 2 оцениваемых пациентов с мозжечковой дегенерацией).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу мезилата долазетрона для лечения пациентов с мозжечковым синдромом, вторичным по отношению к рассеянному склерозу (РС) (1 исследование класса III).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу триметоприм-сульфаметоксазола для лечения пациентов с СЦА 3 (1 исследование класса III).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу цинка для лечения пациентов со СЦА типа 2 (1 исследование II класса с ограниченной точностью).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу l-ацетилкарнитина для лечения пациентов с дегенеративной мозжечковой атаксией (1 исследование класса III).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу физостигмина для лечения пациентов с мозжечковой атаксией (2 исследования класса III в разные периоды времени и с ограниченным описанием результатов).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу амантадина для лечения пациентов с мозжечковой атаксией (1 исследование класса III).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу применения аминокислот с разветвленной цепью для лечения пациентов с мозжечковой атаксией (1 исследование класса III).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу бетаметазона для пациентов с атаксией-телеангиэктазией (1 исследование класса III).

Улучшают ли моторные симптомы с приемлемой безопасностью и переносимостью хирургическая или другая интервенционная терапия (например, физическая подготовка), по сравнению с отсутствием (или альтернативой) лечения у пациентов с двигательной дисфункцией мозжечка?

Слабый уровень доказательности

Использование пневмошины совместно с нейромышечной реабилитацией, возможно, не имеет дополнительной пользы по сравнению с применением только нейромышечной реабилитации у пациентов с РС-ассоциированной атаксией(1 исследование II класса).

Средний уровень доказательности

Четырехнедельная стационарная реабилитация с физической и эрготерапией у пациентов с изолированной дегенеративной атаксией, вероятно, уменьшает проявления атаксии и улучшает функциональные способности через 4 недели по сравнению с исходным уровнем (1 исследование I класса).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих пользу использование стохастической вибрационной терапии всего тела у пациентов со СЦА (1 исследование класса III).

Улучшают ли моторные симптомы с приемлемой безопасностью и переносимостью транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС) или транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS), по сравнению с отсутствием (или альтернативой) лечения у пациентов с двигательной недостаточностью мозжечка?

Слабый уровень доказательности

ТКМС области мозжечка, возможно, улучшает двигательную функцию мозжечка через 21 день у пациентов со спиноцеребеллярной дегенерацией и оливопонтоцеребеллярной атрофией (1 исследование II класса).

Недостаточно данных, подтверждающих или опровергающих использование однократного сеанса анодной мозжечковой транскраниальной стимуляции постоянным током (tDCS) для лечения атаксии (1 исследование класса III).

Этот обширный систематический обзор был одобрен Детским проектом изучения атаксии и Национальным фондом атаксии.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сафин Шамиль Махмутович, Бакиров Булат Ахатович, Деревянко Христина Петровна, Байков Денис Энверович, Хафизов М.М.

Синдром церебеллярной атаксии , невропатии и вестибулярной арефлексии ( cerebellar ataxia with neuropathy and bilateral vestibular are-flexia syndrome, CANVAS) медленно прогрессирующее атактическое расстройство, характеризующееся триадой признаков: поражением мозжечка, двусторонним снижением вестибулярных функций и сенсорной полиневропатией. Представлено клиническое наблюдение этого синдрома у пациента 40 лет, который в течение 10 лет наблюдался у гематологов по поводу истинной полицитемии .

A clinical case of cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome in the presence of polycythemia vera

Cerebellar ataxia with neuropathy and bilateral vestibular areflexia syndrome (CANVAS) is a slowly progressive ataxic disorder characterized by the triad of cerebellar impairment, bilateral vestibular hypofunction, and sensory polyneuropathy. The paper describes a clinical case of this syndrome in a 40-year-old patient who has been followed up by hematologists for polycythemia vera for 10 years.

Сафин Ш.М., Бакиров Б.А., Деревянко Х.П., Байков Д.Э., Хафизов М.М.

450008, Уфа, ул. Ленина, 3

Клинический случай синдрома церебеллярной атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии на фоне истинной полицитемии

Синдром церебеллярной атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии (cerebellar ataxia with neuropathy and bilateral vestibular are-flexia syndrome, CANVAS) — медленно прогрессирующее атактическое расстройство, характеризующееся триадой признаков: поражением мозжечка, двусторонним снижением вестибулярных функций и сенсорной полиневропатией. Представлено клиническое наблюдение этого синдрома у пациента 40лет, который в течение 10лет наблюдался у гематологов по поводу истинной полицитемии.

Ключевые слова: церебеллярная атаксия; невропатия; вестибулярная арефлексия; истинная полицитемия. Контакты: Христина Петровна Деревянко; khristina@mail.ru

Для ссылки: Сафин ШМ, Бакиров БА, Деревянко ХП и др. Клинический случай синдрома церебеллярной атаксии, невропатии и вестибулярной арефлексии на фоне истинной полицитемии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(3):74—77.

A clinical case of cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome in the presence ofpolycythemia vera Safin Sh.M., Bakirov B.A., Derevyanko Kh.P., Baikov D.E., Khafizov M.M.

Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia, Ufa, Russia 3, Lenin St., Ufa 450008

Keywords: cerebellar ataxia; neuropathy; vestibular areflexia; polycythemia vera. Contact: Khristina Petrovna Derevyanko; khristina@mail.ru

For reference: Safin ShM, Bakirov BA, Derevyanko KhP, et al. A clinical case of cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome in the presence of polycythemia vera. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019; 11(3):74-77. DDI: 10.14412/2074-2711-2019-3-74-77

Мозжечковая атаксия с невропатией и двусторонней вестибулярной арефлексией (cerebellar ataxia with neuropathy and bilateral vestibular areflexia syndrome, CANVAS) — наследственное заболевание с поздним началом, передается по ауто-сомно-доминантному или рецессивному типу, ген не установлен [1, 2]. Клиническую картину синдрома определяет триада признаков: поражение мозжечка, двустороннее снижение вестибулярных функций и сенсорная полиневропатия. Вестибулопатия характеризуется двусторонним снижением вестибулоокулярного рефлекса (ВОР) [3, 4]. Для выявления данного нарушения применяются тест с поворотом головы и фиксацией взора, видеоокулография, видеонис-тагмография или тестирование на вращающемся кресле. Мозжечковые нарушения могут характеризоваться мозжечковой дизартрией и атаксией. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечается атрофия передней и дор-зальной частей червя мозжечка, а также полушарий мозжечка. Признаками невропатии являются сенсорный дефицит, расстройства вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Существенную роль для диагностики играет электронейромиография (ЭНМГ). При аутопсии обнаруживаются потеря клеток Пуркинье, преимущественно в

черве мозжечка, ганглиопатия в задних корешках спинного мозга и ядрах тройничного, лицевого и преддверно-улитко-вого нервов [4—6].

МРТголовного мозга пациента Б., 40лет, страдающего CANVAS: а — Т1-взвешенное изображение (ВИ), сагиттальная плоскость. Расширение передней (primary fissure of cerebellum) и задних (prepyramidal fissure) борозд, атрофические изменения в VI, VIIa, VIIb дольках мозжечка; б — Т1-ВИ. На аксиальном срезе видны диффузные кортикальные атрофические изменения обоих полушарий мозжечка; в — аксиальное FLAIR-изображение. На уровне базальных ганглиев патологии не выявлено

1978 Feb 25 М Teat 1643 i

Асс, fcas Щ 2Q1flFeMQ "

W ImgTm. 1:7:S2t1J'I36

E.Othlii-1.241 , ^^JJT Lin.OCM^lj.OeMl/liJ.lBL

W25J3 t:1174 p- CFOV; 2Э.0 ■ ЗЗ.Оьт

Наследственный анамнез неизвестен, так как пациент рос в детском доме. Не курит, периодически употребляет умеренное количество алкоголя. Объективное исследование: пациент повышенного питания (индекс массы тела 32,3), рост — 167 см, пропорциональное соотношение частей тела. Лицо и шея гиперемированы, склеры инъецированы, отмечаются ак-роцианоз, синюшный оттенок слизистой оболочки полости рта. Когнитивные функции сохранны. Неврологический статус: легкий нижний дистальный парапарез, гипестезия в дис-тальных отделах всех конечностей, вегетативная дисфункция периферического типа в дистальных отделах всех конечностей, умеренно выраженная статическая атаксия, клинически проявляющаяся нарушением ходьбы (комбинация церебел-лярной и сенситивной атаксии). Выявлено двустороннее снижение ВОР (исследование проводилось с использованием очков Френзеля).

При нейропсихологическом исследовании когнитивных нарушений не выявлено.

Рутинные клинико-лабораторные исследования: эритро-цитоз, тромбоцитоз (эритроциты 6,9-1012/л, гемоглобин 185г/л, гематокрит 57%, тромбоциты 717-Ш/л).

При инструментальном исследовании определены размеры селезенки (12,6x5,5 см, площадь 50 см2). Учитывая различные школы ультразвуковой диагностики в медицинских учре-

ждениях [7], проводилось измерение как линейных размеров, так и площади наибольшего сечения органа. Полученные результаты интерпретированы как незначительное увеличение размеров селезенки.

По данным ЭНМГ нижних и верхних конечностей выявлены признаки умеренно выраженной сенсорно-моторной полиневропатии нижних конечностей с преимущественным поражением малоберцовых нервов в дистальных отделах по типу миелинопатии; проявления невыраженной сенсорной полиневропатии верхних конечностей по типу миелинопатии; синдром кубитального канала с обеих сторон (нарушение проведения по локтевым нервам с обеих сторон по типу миелинопатии в области локтя). При игольчатой электромиографии наблюдались умеренно выраженные дегенеративные изменения в мышцах конечностей, больше в проксимальных мышцах нижних конечностей; признаки реиннервации. Проявлений активности дегенеративного процесса не установлено. МРТ головного мозга (мощность 1,5 Т): 2015 г. — умеренно выраженная диффузная церебеллярная атрофия; 2018 г. — расширение передней и задних борозд мозжечка, атрофические изменения в дольках мозжечка (см. рисунок, а), диффузная церебеллярная атрофия обоих полушарий мозжечка (см. рисунок, б), в перивентрику-лярных областях, на уровне базальных ганглиев, патологии не выявлено (см. рисунок, в). МРТ шейного отдела позвоночника (2018 г.) патологии не обнаружено.

Таким образом, данные МРТ, выполненной в 2015и 2018 гг., свидетельствуют о прогрессировании неврологического заболевания. Эти данные имеют большую диагностическую ценность, так как позволяют определить атрофические изменения структур головного мозга и оценить динамику клинической картины заболевания [8].

Осмотр офтальмолога: диски зрительного нерва бледно-розовые, границы четкие, артерии сужены; вены расширены, резко полнокровны, сетчатка без изменений; внутриглазное давление — 14/15 мм рт. ст.

Учитывая прогрессирующее течение заболевания с полиневропатическим синдромом, наличие умеренно выраженной статической атаксии (с формированием мозжечковой дегенерации по данным МРТ головного мозга), снижение ВОР, установлен диагноз: церебеллярная атаксия с невропатией и вестибулярной арефлексией (CANVAS). Сопутствующий диагноз: ИП.

Совместно с гематологами, согласно клиническим рекомендациям по лечению ИП[9], проводилась следующая терапия: ацетилсалициловая кислота (100 мг/сут) на ночь, гидроксикарбамид 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день, эксфу-зия крови по 400мл с последующим внутривенным капельным введением 5 мл 2% раствора пентоксифиллина в 400 мл физиологического раствора, внутривенно капельно через день №3, под контролем показателей крови (гемоглобин и гема-токрит). На фоне терапии отмечено улучшение общего состояния, кожные покровы приобрели физиологическую окраску. Наблюдалась положительная динамика лабораторных показателей: снижение уровня эритроцитов до 4,03-1012/л, гемоглобина до 132 г/л, гематокрита до 41,1%, уровня тромбоцитов до 394-109/л.

У нашего пациента имелась характерная клиническая картина: медленно прогрессирующая атаксия походки и нарушения чувствительности в стопах, сопровождаю-

щиеся церебеллярной дисфункцией. Однако, учитывая сопутствующее заболевание (ИП), данная неврологическая симптоматика не была расценена как течение самостоятельного заболевания.

ИП — хроническое миелопролиферативное новообразование, характеризующееся поражением стволовой клетки. Заболевание сопровождается соматической мутацией в гене Янус-киназы (JAK2) рецепторов цитокинов и проявляется пролиферацией миелоидного ростка кроветворения с возможным развитием экстрамедуллярного кроветворения, тромботическими осложнениями и исходом в постполицитемический миелофиброз или бластную трансформацию [13—15]. Заболеваемость ИП составляют 1—1,9 на 100 тыс. населения [16, 17]. Клинически значимые тромбозы развиваются у 1,8—10,9% пациентов в год в зависимости от факторов риска [18]. При этом даже у молодых больных кумулятивный риск развития тромбозов составляет 14% при длительности ИП 10 лет [19]. При продолжительном течении заболевания вторичный постполи-цитемический миелофиброз возникает примерно у 0,5% пациентов в год [20]. Вероятность прогрессирования заболевания в фазу бластной трансформации составляет 0,34% в год в течение первых 5 лет болезни и увеличивается до 1,1% в год при давности заболевания более 10 лет [18]. Пациенты с коморбидностью и тромботическими осложнениями ИП являются сложной группой для лечения и диагностики сопутствующей патологии.

В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов развития ИП, что позволило создать новый класс лекарственных препаратов, обладающих патогенетическим действием и хорошей эффективностью и безопасностью 23.

Таким образом, у нашего пациента на фоне самостоятельной отмены лечения по поводу ИП появилась неврологическая симптоматика. В ходе неврологического обследования было выявлено коморбидное заболевание -CANVAS. Хотя эти два заболевания напрямую не связаны между собой, они могут влиять друг на друга, ухудшая качество жизни пациента. Клиническое многообразие симптомов ИП, изменение размеров селезенки, длительность течения

заболевания подчеркивают необходимость продолжительного динамического наблюдения таких пациентов. При изменениях в общем анализе крови (повышение уровня эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов) необходима регулярная динамическая лабораторная диагностика, а также контроль за приемом препаратов для сдерживания

прогрессирования заболевания, коморбидных состояний и развития осложнений.

Авторы выражают особую благодарность профессору Л.Р. Ахмадее-вой за консультативную помощь при проведении обследования и лечения пациента, представленного в настоящей статье.

1. Szmulewicz D, McLean C, MacDougall H, et al. CANVAS an update: Clinical presentation, investigation and management. J Vestib Res. 2G14;24(5-6):465-74. doi: 1G.3233/VES-Ш5З6.

2. Taki M, Nakamura T, Matsuura H, et al. Cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Auris Nasus Larynx. 2G18 Aug;45(4):866-87G. doi: Ш.Ш6/ J^^H.^^. Epub 2G17 Oct 28.

3. Пальчун ВТ, Гусева An, Чистов ОД и др. Отоневрологическое обследование пациента с головокружением. Вестник оториноларингологии. 2G15;(5):6G-6. [Pal'chun VT, Guseva AL, Chistov SD, et al. Otoneurological examination of a patient with dizziness. Vestnik otorinolaringologii. 2G15;(5):6G-6. (In Russ.)].

4. Szmulewicz DJ, McLean CA, Rodriguez ML, et al. Dorsal root ganglionopathy is responsible for the sensory impairment in CANVAS. Neurology. 2G14 Apr 22;82(16):14Ю-5.

doi: 10.1212/WNL.0000000000000352. Epub 2G14 Mar 28.

5. Umeh C, Polydefkis M, Chaudhry V, et al. Sweat Gland Denervation in Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome (CANVAS). Mov Disord Clin Pract. 2G16 Apr 5;4(1):46-48. doi: 1G.1GG2/mdc3. 12355. eCollection 2G17 Jan-Feb.

6. Cazzato D, Bella ED, Dacci P, et al. Cerebellar ataxia, neuropathy, and vestibular areflexia syndrome: a slowly progressive disorder with a stereotypical presentation. J Neurol. 2G16 Feb;263(2):245-249. doi: 10.1007/s00415-G15-7951-9. Epub 2G15 Nov 14.

7. Cтрадников ВA, Фисенко ЕП, редакторы. Нормальная ультразвуковая анатомия внутренних органов и поверхностно расположенных структур. Москва: Cтром; 2G12. [Stradnikov VA, Fisenko EP, editors. Normal'naya ul'trazvukovaya anatomiya vnutren-nikh organov ipoverkhnostno raspolozhennykh struktur [Normal ultrasound anatomy of internal organs and surface structures]. Moscow: Strom; 2G12.]

8. Терегулова ДР, Бакиров БА, Байков ДЭ и др. Неврологические осложнения хронического лимфолейкоза у взрослых. Неврологический вестник имени В.М. Бехтерева. 2015;47(3):59-66. [Teregulova DR, Bakirov BA, Baikov DE, et al. Neurological complications of chronic lymphocytic leukemia in adults. Nevrologicheskii vestnik imeni V.M. Bekhtereva. 2015;47(3):59-66. (In Russ.)].

9. Савченго ВГ, редактор. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Том 1. Москва: Практика; 2018. 196 с. [Savchengo VG, redaktor. Algoritmy diagnostiki iprotokoly lecheniya zabolevanii siste-my krovi [Algorithms of diagnostics and protocols of treatment of diseases of the blood system]. Volume 1. Moscow: Praktika; 2018. 196 p.]

10. Migliaccio AA, Halmagyi GM, McGarvie LA, et al. Cerebellar ataxia with bilateral vestibulopathy: description of a syndrome and its characteristic clinical sign. Brain. 2004 Feb;127(Pt 2):280-93. Epub 2003 Nov 7.

11. Szmulewicz DJ, Waterston JA, MacDougall HG, et al. Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS): a review of the clinical features and video-ocu-lographic diagnosis. Ann N Y Acad Sci. 2011 Sep;1233:139-47. doi: 10.1111/j.1749-6632. 2011.06158.x.

12. Davies R. Bedside neuro-otological examination and interpretation of commonly used investigations. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Dec;75 Suppl 4:iv32-44.

13. Гусева СА, Бессмельцев СС, Абдулкады-ров КМ и др. Истинная полицитемия. Санкт-Петербург: Логос; 2009. 405 с. [Guseva SA, Bessmel'tsev SS, Abdulkadyrov KM, et al. Istinnayapolitsitemiya [True polycythemia]. Saint-Petersburg: Logos; 2009. 405 p.]

14. Демидова АВ, Коцюбинский НН, Мазуров ВИ. Эритремия и вторичные эритроци-тозы. Санкт-Петербург: СПбМАПО; 2001. 228 с. [Demidova AV, Kotsyubinskii NN, Mazurov VI. Eritremiya i vtorichnye eritrotsitozy [Erythremia and secondary erythrocytosis].

Saint-Petersburg: SPbMAPO; 2001. 228 p.]

15. Maffioli M, Mora B, Passamonti F, et al. Polycythemia vera: from new, modified diagnostic criteria to new therapeutic approaches. Clin Adv Hematol Oncol. 2017 Sep;15(9):700-707.

16. Ania BJ, Suman VJ, Sobell JL, et al. Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, 1935-1989. Am J Hematol. 1994 Oct;47(2):89-93.

17. McMullin MF. The classification and diagnosis of erythrocytosis. IntJ Lab Hematol. 2008 Dec;30(6):447-59. doi: 10.1111/j.1751-553X. 2008.01102.x. Epub 2008 Sep 23.

18. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and Neoplastic Risk in a Large Cohort of Patients With Polycythemia Vera. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2224-32. Epub 2005 Feb 14.

19. Passamonti F, Malabarba L, Orlandi E, et al. Polycythemia vera in young patients:

a study on the long-term risk of thrombosis, myelofibrosis, and leukemia. Haematologica. 2003 Jan;88(1):13-8.

20. Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR. ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia. 2008 May;22(5):905-14.

doi: 10.1038/leu.2008.72. Epub 2008 Apr 3.

21. Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):88-99. doi: 10.1016/S1470-2045(16) 30558-7. Epub 2016 Dec 2.

22. Gerds AT, Dao KH. Polycythemia Vera Management and Challenges in the Community Health Setting. Oncology. 2017; 92(4):179-189. doi: 10.1159/000454953. Epub 2017 Jan 18..

23. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017 Jan;92(1):94-108.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

Читайте также: