Врожденной патологией обмена веществ с поражением нервной системы это

Поражение нервной системы при наследственных болезнях обмена веществ обусловлено нарушением структуры генов, ответствнных за синтез белков и ферментов, непосредственно или опосредованно связанных с функционированием нервной системы. Патология обмена веществ приводит к грубым морфологическим и функциональным изменениям в ткани мозга и периферических нервах.

Большая часть заболеваний обмена веществ, протекающих с поражением нервной системы, обусловлена рецессивными генами, локализованными в аутосомах. Болезнь проявляется в полной форме лишь в том случае, если отмечается гомозиготное состояние рецессивного гена, иными словами, если “дефектный” ген имеется в двойной дозе (один такой ген ребенок получает от отца, другой - от матери). Если же “дефектный” ген находится в гетерозеготном состоянии, т. е. подавляется здоровым геном, то заболевание не проявляется. Однако у носителей патологического гена (гетерозиготы) наблюдаются легкие нарушения обмена веществ, которые можно выявить с помощью специальных проб. Аутосомно-рецессивные формы заболеваний обмена веществ обычно проявляются в детском возрасте, быстро прогрессируют и в отсутствие соответствующего лечения рано приводят к грубым расстройствам функций организма. Значительно реже встречаются формы патологии с другими типами наследственной передачи — аутосомно-доминантным или рецессивным, сцепленным с полом, т.е. с половой хромосомой.

В настоящее время при многих наследственных заболеваниях установлен специфический биохимический дефект, обусловливающий возникновение и развитие патологического процесса. Это сделало возможным доклиническую диагностику и проведение теоретически обоснованной коррекции метаболических расстройств. В тех случаях, когда лечение проводят в ранней стадии болезни или до появления клинических симптомов, можно предотвратить развитие необратимых изменений в организме. Наиболее эффективна диагностика заболеваний обмена веществ еще во внутриутробном периоде на основании биохимического исследования околоплодной жидкости. Однако этот метод диагностики только начинает внедряться в клиническую практику.

С целью раннего выявления наследственных болезней обмена веществ широко применяют двухэтапную систему клинического и биохимического обследования, позволяющую уже в первые недели и месяцы жизни выявить группу детей, угрожаемых по развитию наследственных заболеваний. Дети группы высокого риска подлежат динамическому наблюдению врачей и детальному биохимическому обследованию, целью которого является идентификация патологии.

В зависимости от того, какой вид обмена веществ преимущественно нарушен при том или ином заболевании, различают наследственные болезни обмена аминокислот, липидов, мукополи-сахаридов, гликозаминогликанов, микроэлементов, углеводов и т.д.

Наследственные болезни обмена аминокислот представляют собой наиболее изученную группу заболеваний.

При большинстве болезней изучены тонкие биохимические нарушения, приводящие к формированию патологии. Генетические детерминированное отсутствие тех или иных ферментов производит к тому, что аминокислоты в организме не подвергаются дальнейшему превращению, а в тканях и биологических жидкостях накапливаются их производные, оказывающие токсическое действие на нервную систему. Большинство заболеваний обмена веществ клинически проявляется на первом-втором году жизни кожными нарушениями, задержкой психического и двигательного развития, судорогами. Эти нарушения прогрессируют, и в дальнейшем могут формироваться грубые нарушения речи, слабоумие, парезы и параличи, расстройства координации. Темп развития заболевания и характер расстройств зависят от вида биохимического дефекта. Разработаны эффективные методы лечения многих болезней аминокислотного обмена, в основе которых лежит исключение из пищевого рациона аминокислоты, которая не может быть усвоена организмом.

При заболеваниях, обусловленных генетически детерминированным нарушением обмена липидов (жиров), в клетках нервной системы и других органов происходит избыточное накопление жироподобных веществ вследствие отсутствия или недостаточной активности ферментов, участвующих в их дальнейшем превращении. Такие заболевания называются иначе внутриклеточными липоидозами. Скопление липидов в клетках приводит к их гибели. При ряде заболеваний наряду с нервными клетками в равной степени поражаются проводящие пути. Эта группа болезней носит название лейкодистрофий.

Нарушения липидного обмена обычно проявляются в детском возрасте. Наблюдаются расстройства поведения, происходит снижение интеллекта, развиваются парезы и параличи, нарушается функция анализаторов. Прогрессирующие симптомы приводят к тяжелой инвалидизации и полной психической деградации больных.

Заболевания, протекающие с нарушением обмена липидов, диагностируют на основании результатов тщательного клинического и биохимического обследования больного. С учетом звеньев нарушенного обмена предпринимают попытки терапии этих заболеваний введением недостающих веществ.

При болезнях, протекающих с нарушением обмена мукополи-сахаридов, наблюдается сочетанное поражение нервной системы, сосудов, опорно-двигательного аппарата, глаз, внутренних органов. Множественность поражения обусловлена тем, что мукополисахариды входят в состав соединительной ткани, образующей основу всех органов и систем организма. Неполноценное формирование соединительной ткани и накопление мукополисахаридов в клетках приводят к нарушению многих функций. Диагноз подтверждают определением избыточного количества мукополисахаридов в моче. Генетический дефект идентифицируют посредством исследования ферментов, участвующих в обмене мукополисахаридов. Рабатываются методы заместительного лечения, но они еще не получили широкого распространения. Наследственные нарушения обмена углеводов выражаются в том, что организм перестает усваивать усваивать те или иные сахара вследствие отсутствия определенных ферментов. При этих заболеваниях часто развиваются состояния, сопровождающиеся резким повышением или снижением содержания сахара в крови. Образование побочных продуктов обмена (кетокислоты) может вызывать Метаболические и структурные изменения в ткани мозга. Диспансерное наблюдение за детьми с нарушениями углеводного обмена позволило реально решить вопросы доклинической диагностики этих заболеваний. С ранней диагностикой тесно связана профилактика неврологических нарушений. Разработаны методы эффективного лечения многих генетически детерминированных нарушений углеводного обмена с широким применением диетотерапии и специальных лекарственных препаратов. В связи с этим заболевания углеводного обмена имеют значительно меньший удельный вес в патологии нервной системы, чем нарушения обмена аминокислот, нейролипидозы, мукополисахаридозы.

На современном этапе сложность лечения многих болезней обмена веществ, особенно при выраженной клинической симптоматике, делает исключительно актуальной их профилактику В широком смысле профилактика наследственных болезней включает прежде всего комплекс социально-гигиенических мероприятий, направленных на оздоровление окружающей среды. Специфические задачи профилактики наследственных болезней обмена веществ предполагают решение вопроса о целесообразности деторождения, если в семье есть больной с наследственной формой патологии, выявление гетерозиготных носителей патологическогс гена с помощью специальных нагрузочных проб, диагностику заболевания во внутриутробном периоде, при необходимости прерывание беременности. Вопросами профилактики наследственных болезней обмена веществ занимаются работники специализированных медико-биологических отделений при крупных больницах и медико-генетических консультаций.

Прогрессирующая задержка психомоторного развития, изолированная или в сочетании с прогредиентным нарушением функции периферической нервной системы или гепатоспленомегалией наконец, просто увеличение печени и селезенки неясного генеза являются показанием к исключению врожденной ферментопатии жирового, белкового или углеводного обмена. На возможность врожденного нарушения метаболизма дополнительно указывают некоторые данные семейного анамнеза (кровное родство родителей, замедленное развитие или ранняя смерть братьев и сестер), трудность вскармливания, частая рвота в грудном возрасте. Если речь не идет о родовой травме или последствиях энцефалита, необходимо провести экспресс-тесты с мочой, кровью и спинномозговой жидкостью. При нарушениях белкового обмена на основании результатов экспресс-тестов с мочой ставят предварительный диагноз и определяют показания к хроматографии аминокислот.

Метахроматические лейкодистрофии. Характерна прогрессирующая деменция со спастическим параличом при ранней форме (болезнь Шольца), первые симптомы которой проявляются на 2-ом году жизни, при поздней форме (болезнь Гринфилда) между а 14 годами. Рано поражаются мышцы глаз, развивается атрофия сосочка, в моче - высокое содержание сульфатидов. Патологии обусловлена наследственной недостаточностью арилсульфатазы, в результате которой происходят демиелинизация и накопление метахроматических липидов в белом веществе центральной нервной системы и в периферических нервах.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе. Прогрессирующие спастические параличи, прелюде всего мышц нижних конечностей, появляются со 2-го триместра жизни, затем присоединяются экстрапирамидные гиперкинезы, приступы судорог, атрофия зрительного нерва. Такова же клиническая картина упомянутой выше суданофильной лейкодистрофии Пелицеуса-Мерцбахера.

Болезнь Гоше. При злокачественном течении заболевание проявляется уже в грудном возрасте. Характерны гепатоспленомегалия, желто-коричневые пигментные пятна на коже и выраженные неврологические нарушения (косоглазие, мышечная гипертония, опистотонус, апатия, тяжелая задержка психомоторного развития, судороги). При вовлечении в процесс легких появляются кашель, одышка, цианоз.

Синдром Нимана-Пика. Заболевание проявляется в первые 6 месяцев жизни гепатоспленомегалией, накоплением в легких сфингомиелина, как при интерстициальной пневмонии, тяжелой задержкой двигательного развития, спастическими параличами, "вишневой косточкой" на глазном дне, высоким содержанием в сыворотке липидов.

Синдром Рефсума. Характерно сочетание картины полиневрита (с повышенным содержанием белка в спинномозговой жидкости) с мозжечковыми симптомами, пигментным ретинитом и гемералопией в результате отложения жирных кислот и фитиновой кислоты, прежде всего в клетках передних рогов спинного мозга. Заболевание обусловлено дефицитом гидроксилазы фитола, в связи с чем нарушен метаболизм жиров.

Семейная гиперлипопротеинемия. Заболевание проявляется гепатоспленомегалией, кожными ксантомами, липемией, задержкой психического развития и другими неврологическими симптомами. Его дифференцируют с пятью другими известными типами гиперлипопротеинемии на основе анализа жиров сыворотки крови. Таким же образом диагностируют болезнь острова Танжье, для которой характерны избыточное или уменьшенное содержание липопротеинов, резкое увеличение миндалин, имеющих необычную окраску от желто-серой до оранжевой, генерализованное увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, низкое содержание холестерина и фосфолипидов при нормальном или повышенном содержании в сыворотке триглицеридов.

Болезнь Фабри. В позднем детском возрасте появляются камышеподобные точечные изменения на коже и слизистых оболочках (на слизистой оболочке губ и рта, конъюнктиве, мошонке, пупке, а также на пальцах) вследствие отложения гликолипида (папулезная геморрагическая пурпура). Из-за накопления последнего в других органах (ганглиозные клетки, клетки роговицы, почки) возникают сильные боли, парестезии, ревматоидные боли или признаки кардиоренальной недостаточности. Характерно расширение конъюнктивальных вен или сосудов глазного дна, а также помутнение роговицы. Сочетание лихорадки, болей, изменений кожи иногда ошибочно расценивают как признаки ревматизма или менингококкового сепсиса.

Абеталипопротеинемия. Относится также к нарушениям жирового обмена вследствие дефекта фермента, однако не ведет к накоплению. Симптомы: атаксия, арефлексия, мышечная гипотония, диарея и стеаторея. В цитоплазме снижен уровень холестерина, фосфолипидов и триглицеридов. В крови акантоцитоз и признаки гемолиза. Часть неврологических симптомов и пигментный ретинит, обусловлен прогрессирующей спиноцеребеллярной дегенерацией, связанной с недостатком растворимых в жирах витаминов.

Болезнь Вольмана. Гепатомегалия, двустороннее обызвествление надпочечников, позже цирроз печени вследствие накопления холестерина и триглицеридов. Отсутствие неврологических симптомов. Задержка психомоторного развития может быть обусловлена также дефицитом ферментов, принимающих участие в обмене аминокислот.

Фенилкетонурия. Задержка психомоторного развития становится отчетливой с 6-го месяца жизни, сочетается с судорогами взора, кивательными судорогами. Заболевание диагностируют также при скрининге (проба Гатри) или из-за своеобразного запаха пота и мочи (затхлый, сходный с мышиным). Неспецифические симптомы можно наблюдать уже в первые недели жизни (неукротимая рвота, повышенный мышечный тонус, оживленные рефлексы, экземоподобные изменения кожи). Позже появляются гиперкинезы, тремор, изменения ЭЭГ, и прогрессирующая микроцефалия. Часто у пациентов бывают светлые волосы и голубые глаза. Дети из семей темнокожих отчетливо пигментированы светлее, чем другие члены семьи (коричневые волосы у японцев).

Диагностика: проба Гатри, повышенное содержание фенилаланина в сыворотке и моче.

Болезнь с запахом мочи кленового сиропа. Это заболевание проявляется обычно в период новорожденности трудностями вскармливания, нарушениями дыхания, мышечной гипертонией и судорогами. Моча имеет своеобразный пряный запах (овощного отвара), так как вследствие недостаточного декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью лейцин, изолейцин и валин накапливаются в крови и в большом количестве экскретируются с мочой. Если диагноз не поставлен своевременно, развиваются спастические параличи, прогрессирующие вплоть до децеребрационной ригидности, и глубокая олигофрения. Другие симптомы: редкие волосы, их дистрофия, сухая уплотненная кожа.

Диагностика: хроматографическое обнаружение аминокислот в моче и сыворотке, выявление кетокислот в моче.

Синдром Хартнупа. Пеллагроподобные изменения кожи с выраженной фоточувствительностью в первые годы жизни, прогрессирующая атаксия, двусторонние пирамидные знаки, расстройство зрения, мышечная гипотония, прогрессирующая умственная отсталость.

Причины: недостаточный транспорт аминокислот через кишечный эпителий и почечные канальцы (преимущественно триптофана) ведет к недостатку никотиновой кислоты.

Диагностика: массивная аминоацидурия после нагрузки триптофаном, высокое выделение индикана.

Гистидинемия. Доминируют психомоторные нарушения и замедленное развитие речи, интенционный тремор, гипопигментация.

Диагностика: при хроматографии аминокислот мочи обнаруживают гистидинурию.

Гипервалинемия. Аналогичные симптомы и эпизоды судорог. Своеобразный запах. Высокое содержание валина в сыворотке и моче, после нагрузки триптофаном положительная проба на индолуксусную кислоту в моче.

Гиперглицинемия некетотическая. Наблюдаются рвота уже в период новорожденности, не поддающиеся лечению судороги. В сыворотке крови, печени и эритроцитах значительно повышен уровень глицина вследствие недостаточности глициноксидазы, отмечается аминоацидурия.

Гиперглицинемия кетотическая. Иногда уже вскоре после рождения, самое позднее в первые месяцы жизни развиваются тяжелый метаболический ацидоз со рвотой, кетонурией, эксикозом. Во время приступа возможен смертельный исход. В дальнейшем развиваются лейкопения и тромбопения. Приступы кетоацидоза провоцируются инфекцией и поступлением белка с высоким содержанием лейцина, изолейцина, треонина, валина или метионина. Диагностические пробы с нагрузкой опасны для жизни. Достаточно обнаружения высокой концентрации глицина в сыворотке, в особенности во время кетотических приступов.

Метилмалоновая ацидемия. Клиническая картина та же, что и при кетотической гиперглицинемии. Если ребенок не погибает во время приступа кетоацидоза, в дальнейшем выявляется прогрессирующая задержка психомоторного развития и как следствие кетоацитоза развивается остеопороз. Диагноз удается поставить путем обнаружения высокого содержания метилмалоновой кислоты (10 мг%) в сыворотке и моче. Уровень глицина также повышен, хотя и менее отчетливо.

Гомоцистинурия. Уже на 1-м году жизни проявляется задержкой психомоторного развития, гипопигментацией кожи, характерны тонкие, редкие волосы. Другие симптомы: мышечная гипертония, гиперрефлексия, склонность к судорожным припадкам. Выражено марфаноидное строение тела (включая эктопию хрусталика). Позже возникают склонность к тромбозам и прогрессирующая гепатомегалия из-за отложений жира.

Диагностика: Обнаружение увеличенного выделения гомоцистина с мочой при нормальном или повышенном уровне метионина в крови. Положительная проба Легаля в моче.

Гипераммониемия. Рвота, беспокойство, летаргия, ступор, прогрессирующая задержка психомоторного развития вследствие нарушения синтеза мочевины в цикле Кребса и хронической интоксикации аммиаком. Аналогичная клиническая картина болезни может наблюдаться при дефиците различных ферментов. Возможна гепатомегалия.

Диагностика: повышенный уровень аммиака в крови, аминоацидурия, в спинномозговой жидкости высокий уровень глютаминовой кислоты.

Цитруллинемия. Клинические симптомы аналогичны таковым при высоком уровне аммиака после еды. При аргининсукцинемии наряду со слабоумием и рецидивирующими коматозными приступами наблюдается дистрофия волос. Доказательство: нингидриновая реакция мочи положительная вследствие увеличения выведения аргининянтарной кислоты. Повышенное содержание аргининянтарной кислоты в спинномозговой жидкости.

Тирозиноз. В противоположность названным выше нарушениям аминокислотного обмена тирозиноз проявляется не неврологическими симптомами, а задержкой физического развития, стеатореей, дистрофией, рахитом, резистентным к витамину D, гепатоспленомегалией в сочетании с признаками поражения канальцев почек: полиурией, протеинурией, аминоацидурией. У некоторых больных слишком темный кожный пигмент. Позднее появляются желтуха, асцит, склонность к кровоточивости, которые обусловлены циррозом печени.

Диагностика: обнаружение высокого уровня тирозина в крови и увеличенное выделение тирозина с мочой.

От тирозиноза следует отличать тирозинемию новорожденных, обусловленную незрелостью расщепляющего тирозин фермента, а также тирозинемию при некоторых заболеваниях печени. Суммируя, можно сказать, что для ферментативных нарушений белкового обмена не характерна гепатоспленомегалия (исключение - тирозиноз, нарушения синтеза мочевины). Неврологические нарушения, судороги, задержка психического и двигательного развития всегда являются показанием к исследованию белкового обмена.

Увеличение печени и селезенки характерно для болезней накопления, которые обусловлены нарушением жирового или углеводного обмена. Если же при этом нарушена структура или происходит накопление веществ, необходимых для миелинизации нервной системы, то гепатоспленомегалия сочетается с тяжелыми неврологическими и психическими расстройствами.

При гепато- и спленомегалии у грудных детей, вызывающей подозрение на тезаурисмоз нужно в первую очередь исключить гликогеноз, так как из 10 известных типов гликогеноза только V тип (Мак-Ардла) не сопровождается увеличением печени и селезенки и при II типе (Помпе) они увеличиваются незначительно. Больные с этими двумя типами гликогеноза составляют менее 10% общего числа больных. Генетически обусловленные дефекты ферментов, необходимых для обмена гликогена, и особенности гликогенового метаболизма в отдельных органах объясняют различие клинических картин.

Гликогеноз I типа. Каждый третий случай гликогеноза относится к этому типу. Уже в период новорожденности могут наблюдаться большая печень, гипогликемические судороги и кетоацидоз. Часто этот диагноз ставят при значительной гепатомегалии, низкорослости, склонности к ожирению, желтоватой коже, красноватой ксантоме на локтях и коленях вследствие гиперхолестеринемии. Почки также увеличены.

Диагностика: повышенное содержание лактата, пирувата и мочевой кислоты, содержание фосфата уменьшено, активность щелочной фосфатазы нормальная, отмечаются аминоацидурия, глюкозурия, после еды. При нагрузке глюкозой: очень высокий подъем, замедленное снижение во время гипогликемической фазы. Нагрузка инсулином: необходима осторожность из-за опасности развития гипогликемических реакций.

Проба с глюкагоном: отсутствие или незначительное повышение уровня сахара в крови (нормальная реакция не исключает гликогеноз).

Гликогеноз II типа. Этот генерализованный гликогеноз проявляется уже в первые месяцы жизни неспецифическими симптомами (отсутствие аппетита, рвота, нарушение развития, мышечная гипотония, слюнотечение и имбецильный вид). Вскоре присоединяются признаки сердечной недостаточности (одышка, цианоз, тотальное увеличение сердца, систолический шум). Гепатоспленомегалия часто отсутствует или ее расценивают как признак сердечной недостаточности. Гипогликемия, кетонемия и цитологические кривые при пробе с нагрузкой в отличие от I типа часто отсутствуют. Дефект фермента не всегда выявляют в лейкоцитах, и совсем не выявляют в эритроцитах, зато его удается обнаружить в печеночных клетках и фибробластах. В подозрительных случаях необходимы биопсия мышц и исследование их на накопление гликогена.

Гликогеноз III типа. Диагноз лимитдекстриноза ставят на основании обнаружения гипогликемии пробой с голоданием. Результаты нагрузочных проб такие же, как при I типе, с той лишь разницей, что нагрузка галактозой а фруктозой сопровождается нормальной гипергликемической реакцией.

Гликогеноз IV типа. Гепато- и спленомегалия уже в грудном возрасте обусловлены амилопектинозом. Образование аномального гликогена в печени очень рано приводит к тяжелым нарушениям ее функций вплоть до цирроза с прогрессирующей желтухой. Эту редкую аномалию (1% гликогенозов) трудно выявить при обычной пробе с нагрузкой, однако при этом наблюдают обвитую гистологическую картину накопления гликогена в печени.

Гликогеноз V типа. Эта форма проявляется только в позднем детском возрасте прогрессирующей адинамией и сильными мышечными болями после нагрузки (утомление мышц, сопровождающееся болью) вплоть до преходящей судорожно-подобной ригидности. Гепато- или спленогепатомегалия отсутствуют.

Диагностика: уровень лактата в крови после нагрузки не повышается. Накопление гликогена в мышцах подтверждается исследованием биоптата.

Гликогеноз VI типа. Проявляется рано гепатомегалией и замедленным ростом. Симптомы гликогеноза выражены менее сильно. При пробе с нагрузкой кривая менее патологична, превращение галактозы нормальное. Биопсия и низкое содержание фосфорилаз в лейкоцитах подтверждают диагноз.

Маннозидоз. Эта редкая болезнь накопления гексозы также проявляется гепатомегалией, задержкой психомоторного развития, образованием катаракты и клеток накопления в печени, костном мозге и центральной нервной системе.

Диагностика: в моче резко увеличено количество маннозы.

Поскольку кислые мукополисахариды относятся к важнейшим продуктам обмена соединительной ткани, нарушение их катаболизма вследствие врожденного дефекта фермента проявляется генерализованным нарушением развития. После 1-го года жизни особенно обращает на себя внимание отчетливо выраженный диспропорциональный маленький или карликовый рост вследствие выявляемых рентгенологически энхондральных, а также периостальных и эндостальных нарушений окостенения (уплотненный свод черепа, преждевременное закрытие ламбдовидного шва, увеличение турецкого седла, деформация в виде рыболовного крючка или утиного клюва грудных и поясничных позвонков с образованием кифоза, кривые кости рук, широкие неуклюжие кисти, фаланги, по форме напоминающие сахарную головку, и др.).

I тип (Пфаундлера-Гурлера). Его можно легко диагностировать по непропорционально маленькому росту, позднее - по гротескным чертам лица (западение корня носа, большой язык, толстые губы, атипичный череп), короткой шее, короткому деформированному туловищу с кифозом, большому животу, гепатоспленомегалии, коротким конечностям, контрактуре суставов, кистям в виде лап, гипертрихозу, помутнению роговой оболочки и слабоумию.

Диагностика: обнаружение в моче мукополисахаридов.

II тип (Гунтера). Множественный дизостоз менее выражен, помутнение роговицы обычно отсутствуют.

III тип (Санфилиппо). Выраженная задержка умственного развития, физические изменения менее выражены, повышено выведение с мочой гепарансульфата.

IV тип (Моркио). Соматические симптомы схожи с признаками хондродистрофии, выраженная платиспондилия, нормальное умственное развитие, помутнение роговой оболочки, пороки развития зубов, недостаточность клапанов аорты. С мочой выделяется кератансульфат.

V тип (Шейе). Менее выраженные симптомы, однако также грубые черты лица, контрактуры суставов, помутнение роговой оболочки. Интеллект чаще нормальный. Повышено выделение с мочой дерматансульфата.

VI тип (Марото-Лами). Уже при рождении заметно нарушение окостенения, позже - выраженное отставание роста. Интеллект нормальный. Повышено выведение дерматансульфата с мочой.

Муколипидоз. Речь идет о группе заболеваний, сходных с мукополисахаридозами по клиническим и рентгенологическим симптомам, но без повышенного выделения с мочой мукополисахаридов. Мукополисахариды, гликолипиды и сфинголипиды в большом количестве накапливаются в соединительной ткани и в клетках различных органов. Сюда относятся ганглиозидоз I типа и муколипидоз II; клинически их трудно дифференцировать с болезнью Пфаундлера-Гурлера, однако дети уже при рождении маленькие и в культурах фибробластов у них находят метахроматически окрашенные клетки.

Е.Д. Белоусова, М.Ю. Никанорова, Е.А. Николаева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

Статья посвящена актуальной и малоизвестной широкому кругу врачей проблеме - диагностике и лечению врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде. Описываются симптомы, на основании которых педиатр и невролог могут заподозрить у новорожденного метаболическое заболевание, приводится алгоритм необходимых лабораторных исследований. Кратко изложены общие принципы лечения неонатальных врожденных дефектов метаболизма.

Диагностика и лечение врожденных аномалий метаболизма - одна из самых сложных задач как для невролога, так и для педиатра. С одной стороны, трудности диагностики связаны с клиническим полиморфизмом заболеваний, по-разному протекающих у детей различного возраста, с другой - с тем, что самые различные нарушения обмена в одной и той же возрастной группе могут иметь сходные клинические проявления [1].

Особые трудности вызывает диагностика врожденных дефектов метаболизма у новорожденного [2]. Заболевания протекают тяжело и заканчиваются летально до того, как становится очевидной специфическая метаболическая и неврологическая картина. В периоде новорожденности проявляются примерно 25% известных наследственных болезней обмена веществ и почти все они отличаются особой тяжестью состояния ребенка. По остроте начала и течению наследственные болезни обмена веществ в неонатальном периоде могут напоминать нейроинфекции и нейродистресс-синдром. Однако явная прогредиентность течения с утратой функций не характерна для новорожденного, так как сами эти функции еще не сформированы. Поэтому большинство детей с неонатальными формами наследственных дефектов метаболизма либо умирают в первые месяцы жизни без установленного диагноза, либо длительно наблюдаются с самыми разными неадекватными диагнозами. Чаще всего наследственные болезни обмена скрываются под маской детского церебрального паралича, умственной отсталости и эпилепсии, резистентной к антиконвульсантам. Причины неонатальных наследственных метаболических нарушений многочисленны (см. ниже).

Этиология наследственных заболеваний обмена веществ с манифестацией клинических проявлений в неонатальном периоде
Нарушения метаболизма аминокислот

Нарушения цикла синтеза мочевины (дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы, карбамоилфосфатсинтетазы, орнитинкарбамоилтрансферазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы)

Гиперорнитинемия - гипераммониемия - гомоцитруллинурия

Болезнь с запахом мочи кленового сиропа (лейциноз)

Нарушения метаболизма органических кислот

Нарушения в системе пируватдегидрогеназного комплекса (дефицит пируваткарбоксилазы, пируватдегидрогеназы, дигидролипоилтрансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы) Нарушения функций дыхательной цепи (дефициты ферментов I-IV комплекса дыхательной цепи) Нарушения функций ферментов цикла Кребса (дефицит фумаразы, сукцинатдегидрогеназы, $\alpha$-кетоглутаратдегидрогеназы и аконитазы) Нарушения синтеза и обмена карнитина (системная недостаточность карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II и ацилкарнитинтранслоказы) Нарушения $\beta$-окисления жирных кислот (дефициты ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот с короткой, средней, длинной и очень длинной углеродной цепью, множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ)

Нарушения обмена биотина

Дефицит синтетазы голокарбоксилаз

Дефицит ацил-СоА-оксидазы пероксисом

Дефицит 3-оксиацил-СоА-тиолазы пероксисом

Бифункциональная недостаточность протеинов

Лейкодистрофия Канавана - Ван Богарта - Бертранда

Лейкодистрофия Пелицеуса - Мерцбахера

Нарушения обмена углеводов

Наследствення непереносимость фруктозы

Галактоземия (дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы)

Редко, но встречаются неонатальные формы таких заболеваний, как болезнь Менкеса, гликогеноз типа II, болезнь Нимана-Пика и Гоше, синдром Барта, тирозинемия I типа, болезнь Альперса, а также сиалидоз [3].

Эпидемиология. Данные о распространенности наиболее изученных наследственных метаболических заболеваний приведены в табл. 1.

Таблица 1. Распространенность наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом
Заболевание	Частота
Дефицит аргининсукцинатлиазы	1/70 000
Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы	1/1 000 000-1/800 000
Дефицит аргининсукцинатсинтетазы	1/250 000
Некетотическая гиперглицинемия	1/55 000
Болезнь с запахом мочи кленового сиропа	1/200 000
Изовалериановая ацидемия	1/200 000
Пропионовая ацидемия	1/350 000
Метилмалоновая ацидемия	1/48 000
Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи	1/9 000-1/13 000
Синдром Цельвегера	1/50 000-1/100 000
Дефицит биотинидазы	1/35 000-1/54 000
Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы	1/80 000
Дефицит аргининсукцинатлиазы	1/90 000
Тирозинемия I типа	1/30 000
Аргининемия	1/990 000

Распространенность других, менее изученных дефектов метаболизма неизвестна. Число описаний больных с редкими неонатальными метаболическими заболеваниями колеблется от единичных до сотен наблюдений.

Генетические данные. Большинство врожденных дефектов метаболизма с проявлениями в неонатальном периоде имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Исключениями из правила являются неонатальная адренолейкодистрофия, лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Менкеса и синдром Барта, которые наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, и дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы, который передается доминантно, в сцеплении с Х-хромосомой. Дефицит пируватдегидрогеназы и множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ имеют два возможных типа наследования - аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Нарушения в системе транспортной цепи электронов в дыхательной цепи наследуются по митохондриальному типу (материнское наследование). Дефицит I комплекса дыхательной цепи (NADH; CoQ-редуктазы) наследуется как по аутосомно-рецессивному, так и по митохондриальному типу, описаны также X-cцепленные формы.

Значительные успехи достигнуты в молекулярной диагностике неонатальных дефектов метаболизма. В табл. 2 представлены врожденные метаболические заболевания с картированными генами.

Общая клиническая характеристика врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде

Несмотря на то, что точный диагноз возможен только при применении лабораторных методов исследования, важное значение имеют анамнестические и клинические данные, на основании которых врач может заподозрить наличие у новорожденного врожденного дефекта метаболизма.

Анамнез. На наследственное заболевание метаболизма указывают сведения о возможном близкородственном браке родителей, неврологическая симптоматика у одного из родителей, наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего по неясной причине в неонатальном периоде, младенчестве или детстве. Как правило, тяжесть состояния самого новорожденного не соответствует относительно благополучному течению данной беременности и родов, т. е. отсутствуют указания в анамнезе на тяжелую гипоксию плода и асфиксию новорожденного, травматические повреждения нервной системы.

Начало заболевания. Для многих неонатальных нейрометаболических заболеваний характерен продолжительностью в несколько дней от рождения до первых клинических проявлений заболевания. является хоть и частым, но не обязательным симптомом при наследственных болезнях обмена веществ.

Нарушения режима сна - бодрствования. Для здорового доношенного новорожденного характерны периоды спонтанно возникающего бодрствования, когда ребенок просыпается, двигается и плачет. Для недоношенного со сроком гестации от 30 до 34 нед характерно в основном стимулированное бодрствование (при стимуляции ребенок просыпается, двигается и плачет), имеется также кратковременное спонтанное бодрствование. У новорожденного с наследственным заболеванием обмена веществ возможны все степени тяжести нарушения уровня бодрствования (нарушения сознания) - от легкой сонливости до тяжелой комы.

Симптомокомплекс является типичным для наследственных аномалий метаболизма. Этим термином обозначается генерализованная мышечная гипотония. Симптомокомплекс включает позу , снижение сопротивления к пассивным движениям, увеличение объема движений в суставах, снижение общей двигательной активности и задержку моторного развития. Мышечная гипотония и снижение сухожильных рефлексов, характерные для наследственных дефектов метаболизма, позднее (на 1-2-м году жизни) сменяются мышечной дистонией и спастичностью. Исключением являются неонатальная форма лейкодистрофии Краббе и болезнь с запахом мочи кленового сиропа, при которых уже в неонатальном периоде возможно повышение мышечного тонуса.

Неонатальные судороги - один из наиболее частых симптомов врожденных дефектов метаболизма. Наиболее часто - это миоклонии и минимальные судорожные проявления (непроизвольные движения в области лица или конечностей: насильственное открывание глаз или моргание, тоническая девиация глазных яблок, жевательные и глотательные движения, сосание и др.). Как правило, судороги метаболического генеза повторяются и плохо поддаются лечению антиконвульсантами. Возможен эпилептический статус.

Необъяснимые трудности вскармливания. Для наследственных дефектов метаболизма характерны нарушения сосания и глотания. В тяжелых случаях ребенок не сосет грудь и не глотает, что требует зондового кормления. В менее тяжелых случаях сосание нарушено, новорожденный неплотно обхватывает губами сосок, отмечается постоянное подтекание молока из углов рта и поперхивания при глотании. Нарушения сосания и глотания при врожденных дефектах обмена могут иметь различное происхождение: дисплазия двигательных зон коры головного мозга, отвечающих за орофарингиальную мускулатуру, за счет пренатального воздействия токсичных метаболитов у плода, летаргия у новорожденного, общая мышечная гипотония, которая захватывает и мышцы, отвечающие за сосание и глотание. В дальнейшем у больных отмечаются нарушения жевания и дизартрия, так как данные функции обеспечиваются той же мускулатурой.

Дыхательные нарушения нередко встречаются при наследственных заболеваниях обмена веществ. Гиперпноэ и апноэ наблюдаются при отсутствии заболеваний сердца или легких и респираторного дистресс-синдрома. Их возникновение связано с воздействием токсичных продуктов метаболизма на дыхательный центр или сопутствующим метаболическим ацидозом.

Увеличение размеров печени и селезенки в сочетании с неврологической симптоматикой у новорожденного с высокой вероятностью свидетельствует о возможном наличии наследственного заболевания обмена веществ, хотя также может отмечаться при инфекционных и гематологических болезнях. Увеличение размеров печени характерно для болезней пероксисом, митохондриальных энцефаломиопатий, нарушений обмена аминокислот и органических кислот, а также для более редких неонатальных форм болезней накопления (лейкодистрофии Краббе, болезней Нимана - Пика и Гоше, сиалидоза и др.).

Анорексия и рвота также относятся к общим симптомам, наблюдающимся при многих врожденных метаболических заболеваниях. Они особенно характерны для гипераммониемий, органических ацидемий и нарушений -окисления жирных кислот. Более редким симптомом поражения желудочно-кишечного тракта является диарея. Как правило, все эти симптомы вызывают задержку прибавки массы у новорожденного, и их легко принять за желудочно-кишечные заболевания.

Помимо общих клинических проявлений, характерным симптомом многих метаболических заболеваний является черепно-лицевая дисморфия (табл. 3).

Таблица 3. Черепно-лицевая дисморфия при различных наследственных заболеваниях обмена веществ с неонатальным дебютом
Заболевание	Черепно-лицевая дисморфия
Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисом	Брахицефалия, одутловатое, плоское лицо с опухшими веками, высокий лоб, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, микрогнатия *
Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ	Высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, гипертелоризм
Дефицит пируватдегидрогеназы	Вздернутый нос с широкой спинкой, низко посаженные ротированные кзади ушные раковины, микрогнатия
Дефицит кофактора молибдена	Треугольное лицо, курносый нос с широкой переносицей, энофтальм, телекант, расщелина мягкого неба
Мевалоновая ацидурия	Широкая переносица, микрогнатия, низко расположенные ушные раковины
* При других болезнях пероксисом (кроме болезни Цельвегера) черепно-лицевая дисморфия менее постоянна и менее выражена.

Характерные для отдельных наследственных заболеваний обмена веществ изменения кожи, внутренних органов и глаз приведены в табл. 4.