Лабораторная диагностика энтеровирусного менингита

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная диагностика и этиотропная терапия энтеровирусного менингита у детей

На правах рукописи

ШТЕИНБЕРГ АЛЕКСАНДРА ВЯЧЕСЛАВОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ЭНТЕРОВИРУСНОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Харитонова Любовь Алексеевна;

доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна.

Защита состоится _ июня 2009 года в

часов на заседании

доктор медицинских наук, профессор

Ученый секретарь диссертационного совета

Общая характеристика работы

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одними из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (ЦНС) как у взрослых, так и у детей. В течение последних нескольких лет в России, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными менингитами (ВМ) [Куприна II.П. с соавт., 2005]. На сегодняшний день соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н., 2001], при этом 85-90% случаев ВМ у детей во многих странах обусловлен энтеровирусами [Sawer M., 1999; МУ 3.1.1.2130-06, 2006]. Энтеровирусные менингиты (ЭВМ) отличаются высокой контагиозностью, которая приводит к очаговости и массовости заболевания, имеют выраженную сезонность (лето/осснь) [Цукер М.Б., 1975; Bottner A. et al., 1998; Peigue-Lafeuille H. et al., 2002; Rice S.К. et al., 2007]. ЭВМ характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [Цукер М.Б., 1975; Скрипченко Н.В. с соавт., 2000]. Среди энтеровирусов (ЭВ) в качестве возбудителей менингита встречаются вирусы ECHO (чаще серотипы 11 и 30) или Коксаки [Cernescu С. et al., 1999; Kirshke D.L. et al., 2002; Avellon A., et al., 2003], однако до сегодняшнего дня в литературе не описаны различия в развитии, течении и симптомах ЭВМ в зависимости от типа возбудителя [Цукер М.Б., 1975; МУ 3.1.1.2130-06,2006; Скрипченко Н.В., 2007].

Ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей в силу сходной клинической симптоматики в первые сутки заболевания с бактериальными менингитами является одной из актуальных проблем в области детской инфекционной патологии. Постановка диагноза с учетом возбудителя в наиболее ранние сроки помогает избежать проведения детям эмпирической

антибиотикотерапии [Rice S.K. et al., 1995; Sawyer M.H., 1999; Lee B.E., DumaidiK. et al., 2006; Davies H.D., 2007; Ray P. et al., 2007]. Только в последнее время в диагностике менингитов стали изучать применение различных маркеров острого воспалительного процесса - С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов, прокальцитонина (ПКГ), лактоферрина (ЛКФ) и др.) [Shimetani N., Shimetani К., Mori М., 2001; Chan Y.L. et al., 2004], хотя при других видах патологии роль некоторых из них в диагностике общей воспалительной реакции уже определена [Сухарев А.Е., Николаев A.A., Васильев М.Ю., 1990; Adamik В., Wlaszczyk А., 1996; Delevaux I. et al., 2003].

Оптимизировать эффективность лечения энтеровирусного менингита у детей с учетом результатов методов этиологической расшифровки, маркеров острой воспалительной реакции и клинико-лабораторных особенностей заболевания.

1. Изучить возможности использования различных методов этиологической расшифровки и маркеров острой воспалительной реакции для ранней диагностики энтеровирусного менингита у детей.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита знтеро-вирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить особенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от серотипа возбудителя.

• Впервые проведен анализ течения ЭВМ у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (ПКТ в сыворотке крови, ЛКФ в ликворе, СРБ в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

• Впервые изучены особенности клинического течения энтеровирусных менингитов у детей в зависимости от возбудителя (Коксаки и ECHO) в условиях сезонного подъема заболеваемости.

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровнрусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период ЭВМ у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

Основные положения, выносимые на защиту

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Вид возбудителя энтеровирусного менингита определяет клинико-лабораторные особенности течения заболевания у детей.

Энтеровнрусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

Дополнительными критериями вирусной природы менингита могут служить маркеры острой воспалительной реакции (СРБ, ЛКФ, ПКТ).

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционнстов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней лечебного факультета, поликлинической, социальной

педиатрии и иеонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

Материалы и методы исследования

менингит энтеровирусной этиологии проводилось соответственно МУ 3.1.1.2130-06, 2006: вирусологическое исследование проб ликвора, смывов из носо/ротоглотки, фекалий (трехкратно) на обнаружение энтеровируса; серологическое исследование и/или определение PIlK-энтеровируса методом полимеразной ценной реакции (ПЦР) в ликворе.

Учитывая в Поволжском регионе подъем заболеваемости ВМ арбовирусной этиологии в годы исследования, у всех больных проводилась ПЦР на выявление РНК возбудителей в ликворе. Для исключения бактериальной природы менингита веем больным были проведены бактериоскопическое и бактериологическое исследования проб ликвора; иммуноиндикация в спинномозговой жидкости (СМЖ) наиболее частых возбудителей бактериальных менингитов (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) с помощью реакции латекс-агтлютинации. Результаты бактериологического исследования, иммуноиндикации, ПЦР на арбовирусы у всех больных были отрицательными.

Для клинико-лабораторного анализа обследованных больных разделили на несколько групп:

S по возрасту: от 1 до 3, с 3 до 7 и с 7 до 14 лет; S по виду энтеровируса: Коксаки, ECHO.

Изучали маркеры острой воспалительной реакции: СРБ крови -полуколичественным методом, ЛКФ ликвора - методом иммуноферментного анализа, ПКТ крови - иммунохроматографическим методом экспресс-тестом.

Исследование проводили в период сезонного подъема заболеваемости ЭВ инфекцией - летне-осенний период (с июня по ноябрь). Среди больных мальчики составили 72,2%, девочки - 27,8%. По возрасту пациенты распределились следующим образом: от 1 года до 3 лет - 10,7% человек; от 3 до 7 лет - 29,2%; с 7 до 14 лет - 60,1%. В структуре больных ЭВМ преобладала среднетяжелая форма заболевания - у 69,6% пациентов; у 14,2% регистрировалась тяжелая форма; у 15,7% пациентов - легкая. В 44,5% случаев заболевание протекало на неблагоприятном преморбидном фоне: часто болеющие дети составили 20,6% случаев; 16,6% пациентов в прошлом находились на диспансерном наблюдении у невролога.

Проведен анализ экономической эффективности изменения схемы лекарственной терапии ЭВМ у детей по сравнению со стандартной, общепринятой терапией. Экономический эффект изменения схемы медикаментозного лечения оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости курсового медикаментозного лечения на сроки пребывания пациентов в стационаре.

Результаты собственных наблюдений и их обсуждение

Была проведена сравнительная оценка этиологической расшифровки ЭВМ с помощью классического культурального исследования и молекулярно-генетического метода - полимеразной цепной реакции (ПЦР). При культуральном методе исследования положительные результаты были получены в 101 (45,3%) случае, из которых в 92 (91,1%) пробах вирус выделялся из образцов фекалий и в 9 (8,9%) образцах из ликвора. При методе ПЦР РНК ЭВ определяли в ликворе; результаты были положительными в 150 (67,3%) образцах (р 0,05). Неврологическая симптоматика у детей с ЕСНО-ЭВМ была более выражена и сохранялась длительнее: менингеальные знаки чаще были резко- (у 28,9%) и умеренно- (у 53,3%) выраженными (р 0,5нг/мл.

обученного медперсонала; может проводиться лечащим врачом у постели больного.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современное представление об энтеровирусной инфекции.

1.2. Клинические особенности течения менингита энтеровирусной этиологии на современном этапе.

1.3. Современные методы этиологической диагностики энтеровирусной инфекции у детей.

1.4 Маркеры острой воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях у детей.

1.5. Современные подходы к лечению энтеровирусного менингита у детей.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. Эффективность различных методов диагностики энтеровирусного менингита у детей.

Глава 4. Клинико - лабораторная характеристика менингита энтеровирусной этиологии у детей.

4.1. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусного менингита в зависимости от возраста пациентов.

4.2. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусных менингитов, вызываемых вирусами Коксаки и ECHO.

Глава 5. Диагностическая роль маркеров острой воспалительной реакции при энтеровирусном менингите у детей.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Штейнберг, Александра Вячеславовна, автореферат

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одной из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (нейроинфекций) у взрослых и у детей. В зависимости от возбудителей, все случаи заболеваний обычно подразделяются на бактериальные (гнойные) и вирусные (серозные) менингиты [9,79,136].

Длительное время наиболее распространенными являлись бактериальные менингиты, вызываемые в основном менингококками [38], но в течение последних лет в России так же, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными (серозными) менингитами [37]. В настоящее время соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [44].

В течение последних лет 85-90% случаев ВМ у детей и (реже) у людей молодого возраста во многих странах обусловлен энтеровирусами (семейство I

Picornaviridae, род Enterovirus) [55,72]. Так, например, в 2006 году в Хабаровской области было выявлено 734 случая энтеровирусного менингита [61], в 2002-2004 гг. в Республике Беларусь зарегистрировано 1512 случаев заболевания детей разными формами энтеровирусных инфекций, из которых менингит составлял 51,5% (631 человек) [34].

Энтеровирусный менингит (ЭВМ) характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [91,76], проявляющийся лихорадкой и менингеальными симптомами с умеренным, преимущественно лимфоцитарным цитозом в спинномозговой жидкости (СМЖ) и отсутствием в ней бактериальных патогенов.

Среди энтеровирусов в качестве возбудителей ВМ встречаются в основном вирусы ECHO (доминируют серотипы 13 или 30) или Коксаки [98,110,143,154,181].

Энтеровирусные серозные менингиты могут регистрируют как в виде спорадических заболеваний, так и в виде инфекционных вспышек, чаще связанных с фекально-оральным путем передачи возбудителя. В соответствии с этим вспышки ВМ в основном имеют достаточно выраженную сезонность (лето/осень), а частота заболеваемости ВМ тесно связана с эпидемической ситуацией в конкретном регионе [101,129,161,169,177].

В настоящее время ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей является одной из актуальных проблем в области детских инфекционных заболеваний, поскольку во многих случаях помогает избежать проведения I различных необоснованных диагностических исследований и, соответственно, нерациональной, неэффективной при вирусных инфекциях антибиотикотерапии. Кроме того, ранняя этиологическая диагностика ВМ приводит также к сокращению сроков пребывания больного ребенка в стационаре и принятию адекватных эпидемиологических мер в отношении контактных лиц, в первую очередь, всех родственников заболевшего ребенка [116,169,178].

Учитывая также то, что в настоящее время у детей довольно часто менингит энтеровирусной и бактериальной этиологии имеет сходную клиническую картину, дифференцировка бактериальной и вирусной этиологии заболевания в наиболее ранние сроки (в течение первых суток с момента поступления больного в стационар) имеет исключительно важное значение в педиатрической практике [145,166].

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита энтеровирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить Ьсобенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от вида возбудителя.

• Впервые проведен анализ течения энтеровирусного менигита у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (прокальцитонин в сыворотке крови, лактоферрин в ликворе, С-реактивный белок в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровирусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период энтеровирусного менингита у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Энтеровирусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 1 статья в центральном журнале, 3 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционистов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней -лечебного факультета, поликлинической, социальной педиатрии и неонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

Вирусы Коксаки и ECHO обусловливают целый ряд заболеваний, среди которых особое место занимает серозный менингит.
Заболевания встречаются в виде спорадических случаев или отдельных эпидемических вспышек. Эпидемии энтеровирусных менингитов зарегистрированы во всех странах мира. Большой размах эпидемических вспышек и выраженная контагиозность дали основание назвать энтеровирусный менингит эпидемическим серозным менингитом. Характерна весенне-летняя сезонность эпидемий с пиком заболеваемости в июне—августе. Заболевают преимущественно дети, находящиеся в организованных коллективах, причем в одни эпидемии преобладают дети дошкольного возраста, в другие — дети 7—14 лет.

Эпидемии энтеровирусного менингита в СССР были довольно часты в период с 1952 по 1965 г. В последние годы число и размер эпидемических вспышек значительно уменьшились, однако спорадические формы заболевания продолжают регистрироваться с прежней частотой. Источником инфекции являются больные и вирусоносители. Среди здоровых людей частота вирусоносительства достигает 50% и более. Основные пути передачи инфекции — воздушно-капельный или фекально-оральный. Возможна трансплацентарная передача вируса плоду.

Вирус, попадая в носоглотку и желудочно-кишечный тракт, обусловливает начальные симптомы заболевания, воспалительные изменения зева, легкие катары верхних дыхательных путей, лимфаденит, приступообразные боли в животе. Их продолжительность колеблется от нескольких часов до нескольких дней. Далее вирус проникает в кровь. Стадия вирусемии сопровождается подъемом температуры и другими общеинфекционными симптомами. Гематогенным путем вирус заносится в нервную систему. Наиболее часто он поражает оболочки. Серозный менингит составляет 80% энтеровирусных заболеваний нервной системы.

Клиническая картина энтеровирусных менингитов характеризуется преобладанием признаков повышения внутричерепного давления. Дети беспокойны, нарушается сон. В первый день болезни появляется повторная рвота. Менингеальные признаки часто отсутствуют, особенно у детей 1-го года жизни. У некоторых больных наблюдаются судороги. Характерен внешний вид робенка: лицо гиперемировано, склеры инъецированы, носогубной треугольник бледный, кожа сухая. В 6—8% случаев бывает полиморфная сыпь, которая нередко дает повод диагностировать заболевание как корь или краснуху. Изменения спинномозговой жидкости такие же, как при других формах серозного менингита. Иногда в первые дни наблюдается нейтрофильный или смешанный цитоз, который затем сменяется лимфоцитарным. Количество белка может быть снижено вследствие увеличения количества циркулирующей жидкости. В периферической крови у многих больных выявляется сдвиг лейкоцитарной формулы влево при нормальном, слегка повышенном или пониженном количестве лейкоцитов. В первые дни болезни СОЭ может быть повышена. Изменения глазного дна в виде расширения, извитости и легкого отека вен обнаруживают у 25—30% больных энтеровирусным менингитом.

Течение менингита обычно доброкачественное. На 2—4-й день исчезают общемозговые симптомы. Состав ликвора нормализуется через 2—3 нед. Иногда через 5—7 дней после падения температуры возможен ее новый подъем и повторное появление общемозговых и менингеальных симптомов. Частота рецидивов при разных вспышках колеблется в больших пределах — 10— 40%. После перенесенного менингита обычно не бывает остаточных явлений. У некоторых детей наблюдается постинфекционный астенический синдром.

Следует отметить, что у детей раннего возраста энтеровирусная инфекция может протекать в виде более распространенного поражения нервной системы с включением головного и спинного мозга и развитием менингоэнцефалита или менингоэнцефа-ломиелита.

Диагноз энтеровирусного менингита основывается на эпидемиологических данных и вирусологических исследованиях. Массовость, высокая контагиозность и выраженная очаговость не характерны для менингитов другой этиологии. Важным является выявление в эпидемических очагах других форм заболеваний, вызываемых вирусами ECHO и Коксаки, таких, как эпидемическая миальгия, энтеровирусная лихорадка, полиомиелитоподобные паралитические заболевания. Вирусологическое исследование ликвора и крови, подтвержденное результатами серологических реакций парных сывороток крови с ростом титра антител более чем в 4 раза, позволяет установить этиологию заболевания. Выделение вирусов из носоглоточных смывов и испражнений не является доказательным вследствие широко распространенного вирусоносительства.

Лечение симптоматическое. Назначают средства, снижающие внутричерепное давление. Хороший лечебный эффект оказывает спинномозговая пункция. Снижение давления ликвора приносит значительное облегчение больным.

Показаны также десенсибилизирующие препараты, витаминотерапия, общеукрепляющее лечение. Больных, перенесших вирусный серозный менингит, берут на диспансерный учет.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сабитов А.У., Хаманова Ю.Б., Овчинникова А.О., Чеснакова О.А., Веревщиков В.К.

Проблема инфекции, вызванной энтеровирусами (EV), приобрела в последнее время особую актуальность. Цель работы оценить клинико-лабораторные данные у больных менингитом, вызванным разными серотипами энтеровирусов, у детей . Материал и методы. В работе представлены данные исследования, проведенного в г. Екатеринбург в 2004-2018 гг. Под наблюдением находилось 662 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с диагнозом энтеровирусная инфекция (ЭВИ), менингеальная форма. Результаты. Основные различия в клинико-лабораторной картине менингитов, вызванных разными серотипами энтеровирусов, наблюдались в частоте проявления катарального синдрома, выраженности менингеального синдрома, синдрома сыпи и поражения слизистых, интратекального воспаления, наиболее высокие показатели плеоцитоза отмечены при ЭВИ 71 типа. При серозном менингите , вызванным EV 71 типа, установлена низкая частота выделения РНК вируса из ликвора (14%) методом ПЦР. Выводы. Различия в клинической картине и данных цитологического исследования ЦСЖ при менингеальной форме энтеровирусной инфекции обусловлены многообразием серовариантов EV, их воздействием на иммунную систему.

Clinical and laboratory characteristics of enteroviral meningitis in children at the present stage

The issue of the disease caused by enteroviruses (EV) became especially topical in the recent years. Objective to estimate the clinical and laboratory data of patients with meningitis caused by various serotypes of enteroviruses in children . Material and methods. The article presents the data of research conducted in Yekaterinburg in 2004-2018. 662 children , aged 1 to 14 y.o., with a diagnosis of EVI, meningeal form, were under observation. Results. The main differences in the clinical and laboratory picture of meningitis caused by various serotypes of enteroviruses were observed in the incidence of catarrhal syndrome, the severity of meningeal syndrome, rash and lesions of the mucous membrane, and intrathecal inflammation. The highest rates of pleocytosis were observed with type 71 EVI. With serous meningitis caused by type EV 71, we marked a low frequency of viral RNA isolation from cerebrospinal fluid (14%) by polymerase chain reaction. Conclusions. The differences in the clinical picture and CSF cytology data in meningeal enterovirus infection are due to the variety of EV serovariants and their effect on the immune system.

А.У. САБИТОВ1, Ю.Б. ХАМАНОВА1, А.О. ОВЧИННИКОВА2, О.А. ЧЕСНАКОВА1, В.К. ВЕРЕВЩИКОВ1

1Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург 2Городская клиническая больница №40, г. Екатеринбург

Клинико-лабораторная характеристика энтеровирусных менингитов у детей на современном этапе

Хаманова Юлия Борисовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел. (343) 266-95-37, e-mail: yngi@inbox.ru

Проблема инфекции, вызванной энтеровирусами (EV), приобрела в последнее время особую актуальность. Цель работы — оценить клинико-лабораторные данные у больных менингитом, вызванным разными серотипами эн-теровирусов, у детей.

Материал и методы. В работе представлены данные исследования, проведенного в г. Екатеринбург в 2004-2018 гг. Под наблюдением находилось 662 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с диагнозом энтеровирусная инфекция (ЭВИ), менингеальная форма.

Результаты. Основные различия в клинико-лабораторной картине менингитов, вызванных разными серотипами энте-ровирусов, наблюдались в частоте проявления катарального синдрома, выраженности менингеального синдрома, синдрома сыпи и поражения слизистых, интратекального воспаления, наиболее высокие показатели плеоцитоза отмечены при ЭВИ 71 типа. При серозном менингите, вызванным EV 71 типа, установлена низкая частота выделения РНК вируса из ликвора (14%) методом ПЦР.

Выводы. Различия в клинической картине и данных цитологического исследования ЦСЖпри менингеальной форме эн-теровирусной инфекции обусловлены многообразием серовариантов EV, их воздействием на иммунную систему. Ключевые слова: дети, менингит, энтеровирусная инфекция.

(Для цитирования: Сабитов А.У., Хаманова Ю.Б., Овчинникова А.О., Чеснакова О.А., Веревщиков В.К. Клинико-лаборатор-ная характеристика энтеровирусных менингитов у детей на современном этапе. Практическая медицина. 2019. Том 17, №8, P. 84-89)

A.U. SABITOV1, Yu.B. KHAMANOVA1, A.O. OVCHINIKOVA2, O.A. CHESNAKOVA1, V.K. VEREVSHCHIKOV1

1Urals State Medical University of the MH of RF, Yekaterinburg 2City Clinical Hospital №40, Yekaterinburg

Clinical and laboratory characteristics of enteroviral meningitis in children at the present stage

Khamanova Yu.B. — MD, Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology Address: 3 Repin Str., Yekaterinburg, Russian Federation, 620028, tel. +7-912-207-24-30, e-mail: yngi@inbox.ru

The issue of the disease caused by enteroviruses (EV) became especially topical in the recent years.

Objective — to estimate the clinical and laboratory data of patients with meningitis caused by various serotypes of enteroviruses in children.

Material and methods. The article presents the data of research conducted in Yekaterinburg in 2004-2018. 662 children, aged 1 to 14 y.o, with a diagnosis of EVI, meningeal form, were under observation.

Results. The main differences in the clinical and laboratory picture of meningitis caused by various serotypes of enteroviruses were observed in the incidence of catarrhal syndrome, the severity of meningeal syndrome, rash and lesions of the mucous membrane, and intrathecal inflammation. The highest rates of pleocytosis were observed with type 71 EVI. With serous meningitis caused by type EV 71, we marked a low frequency of viral RNA isolation from cerebrospinal fluid (14%) by polymerase chain reaction.

Conclusions. The differences in the clinical picture and CSF cytology data in meningeal enterovirus infection are due to the variety of EV serovariants and their effect on the immune system. Key words: children, meningitis, enterovirus infection.

(For citation: Sabitov A.U., Khamanova Yu.B., Ovchinikova A.O., Chesnakova O.A., Verevshchikov V.K. Clinical and laboratory characteristics of enteroviral meningitis in children at the present stage. Practical medicine. 2019. Vol. 17, №8, P. 84-89)

Значение неполиомиелитных энтеровирусов увеличилось в связи с высокой их мутацией и рекомбинацией [4, 5]. В последние годы особую остроту приобрела инфекция, вызванная энтеровирусом 71 типа (EV 71). В эпидемический процесс, вызванный EV 71 типа, вовлекаются большие группы населения с преимущественным поражением детей раннего возраста. К настоящему времени известно три эпидемических волны EV 71: в 1969-1978 гг. (США, Австралия, Япония, Швеция, Болгария, Венгрия); в 1985-1991 гг. (Гонконг, США, Бразилия, Тайвань) и в 1996-2013 гг. (Малайзия, Сингапур, Тайвань, Канада, Австралия, Корея, Китай, Вьетнам, Япония), в каждой из которых были зарегистрированы случаи с летальным исходом 6.

Спектр поражения ЦНС при энтеровирусной инфекции разнообразен: от легких энцефалитиче^их и миелитиче^их синдромов до тяжелых энцефалитов с летальным исходом [2, 3, 5, 10].

Цель исследования — оценка клинико-лабо-раторных данных менингитов, вызванных разными серотипами энтеровирусов, у детей.

Материал и методы

Лабораторная диагностика пациентов осуществлялась на базе Клинико-диагностического центра (главный врач — д.м.н., профессор Бейкин Я.Б.).

Для этиологической верификации ЭВИ применяли вирусологическое исследование фекальных проб и носоглоточных смывов, парные сыворотки, исследование ликвора методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [11].

Результаты и обсуждение

В данной группе обследуемых пациентов основным фактом инфицирования явился водный путь (34,4%), воздушно-капельный путь составил лишь 10,0%, в основном в конце эпидсезона (сентябрь-октябрь). Энтеровирусной инфекции присущи массовость и очаговость, госпитализация из семейных очагов наблюдалась редко (3,2%), а групповая заболеваемость зафиксирована в 2004 году (детский оздоровительный лагерь, n=214).

Заболевание начиналось остро. Одним из первых симптомов менингита отмечена лихорадка у 98% пациентов, средняя продолжительность лихорадочного периода составила 3 дня, значения колебались от 1 до 7 дней. Среди общемозговых симптомов чаще других наблюдались рвота (88%) и головная боль (99%). Длительность цефалгии варьировала от 1 до 9 дней. Жалобы на повторную рвоту дети обычно предъявляли в течение 1-2 дней. Полный менингеальный симптомокомплекс регистрировался у 57% больных. Длительность менингеальных симптомов не превышала 3-7 дней. Имелись возрастные отличия: у школьников полный менинге-альный симптомокомплекс отмечался у 60% против 50% дошкольников (х2=5,2, р=0,02) [11].

Смешанная форма заболевания встречалась в единичных случаях (6,6%). Сыпь зафиксирована на первой неделе от начала заболевания. Экзантема была представлена бледно-розовой пятнистой сыпью, преимущественно на туловище, у 4% пациентов наблюдался синдром HFMD (Hand, foot and mouth disease), который проявлялся сильными болями в горле, лихорадкой до 39-40°С, везикулезны-ми высыпаниями на ладонях, стопах и вокруг рта, ощущением жжения пораженной кожи и в дальнейшем — шелушением. При осмотре ротоглотки на гиперемированном фоне слизистой оболочки (небных дужек, язычка, миндалин) выявлялись мелкие папулы или везикулы, образующие после вскрытия дефекты слизистой оболочки (эрозии, язвы).

Рисунок 1. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в крови Figure 1. Ratio of neutrophils and lymphocytes in blood

При диагностической спинно-мозговой пункции ликвор был прозрачный, вытекал под давлением, частыми каплями, количество клеток колебалось от 11 до 1800х106/л, из них у 68% больных преобладал трехзначный плеоцитоз, доминировали нейтро-филы. Содержание белка в ЦСЖ колебалось от 0,1 до 1,1 г/л, у 47,4% детей — находилось в границах от 0,2 до 0,4 г/л, у 28,9% — от 0,41 до 0,6 г/л, у 12,4% — в пределах 0,61-1,0 г/л, у 3,1% — более 1,0 г/л, у 8,2% детей отмечалось снижение содержания белка менее 0,2 г/л, что было расценено как

возможное разведение за счет интенсивной продукции жидкости хориоидальным сплетением.

Энтеровирусная инфекция, в том числе и менин-геальная форма ее, типичная вирусная инфекция, при которой клеточные факторы защиты ТИ1-типа должны занимать ведущее значение в старте и финише при них, однако в начальном периоде энтеровирусных менингитов наблюдался нейтрофилез в крови и преобладали нейтрофилы в ликворе (1 и 2). Нередко нейтрофильный профиль клеточного состава при энтеровирусном менингите являлся пока-

Рисунок 2. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в ЦСЖ Figure 2. Ratio of neutrophils and lymphocytes in cerebrospinal fluid

Таблица 2. Частота клинических симптомов при энтеровирусных менингитах у детей, вызванных разными группами энтеровирусов, %

Table 2. Frequency of clinical symptoms under enterovirus meningitis in children, caused by various groups of enteroviruses, %

Симптомы Коксаки В, n = 109 ЕСНО,n=78 Коксаки А9, n=8 EV 71 типа, n=44 р

Головная боль 100 100 100 91

Рвота 87,2 85,9 100 73

Полный менингеальный симптомокомплекс 70,6 42,3 62,5 59 р1:2 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

размахом 69-426х106/л. Санация ЦСЖ наблюдалась у 61,4% детей.

Пациенты с Коксаки В менингитами были разделены на две группы — дети с низкими показателями нейтрофилов (удельный вес нейтрофилов в лейкоцитарной формуле — 38,8 (1,8)%, п=19, первая группа) и с высокими показателями нейтрофилов (удельный вес нейтрофилов в лейкоцитарной формуле — 67,8 (1,9)%, п=38, вторая группа). Были выявлены клинические особенности (табл. 1): продромальный период в первой группе был в 2 раза дольше, чем во второй группе, р=0,02; в первой группе продолжительность менингеальных симптомов была короче в 1,7 раза, р=0,03. При одинаковом уровне стартового плеоцитоза и удельного веса нейтрофилов в ЦСЖ, задержка санации ликвора наблюдалась во второй группе, х2=5,1, р=0,02.

Выявленные различия, вероятно, свидетельствуют о разных вариантах иммунной перестройки макроорганизма в ответ на Коксаки В вирусы. Несмотря, что развитие вирусной инфекции в значительной мере определяется наличием механизмов адаптивного иммунитета, стартовые показатели врожденного иммунитета (уровень нейтрофилов) оказывают влияние на Т-клеточный иммунитет и дальнейшее течение болезни. Таким образом, при Коксаки В менингитах у детей увеличение относительного содержания нейтрофилов в крови (более 65,9%) в начале болезни можетявляться маркером затяжной санации ликвора.

Таблица 1. Клинико-ликворологические показатели при Коксаки B менингитах у детей с низким и высоким уровнем нейтрофилов крови

Table 1. Clinical and liquor indicators under Coxsackie B meningitis in children with high and low levels of neutrophils in blood

Показатель Первая группа, n=19 (низкий уровень нейтрофилов) Вторая группа, n=38 (высокий уровень нейтрофилов) р

Продромальный период, дни 4 3 2 1 0,02

Менингеальные симптомы, дни 2 4 3,5 5 0,03

Плеоцитоз, х106/л 167 226 192 285

Нейтрофилы, ЦСЖ % 67 71 74 82

Задержка санации ЦСЖ 11,1% 39,5 % 0,02

Примечание: р — значимые различия между группами Note: p — significant differences between the groups

Менингеальная форма ЕСНО-инфекции отличалась выраженностью гипертензионного синдрома (табл. 2). Заболевание чаще начиналось остро. В продроме заболевания у 12,8% пациентов отмечался катаральный синдром. Состояние при поступлении расценивалось как среднетяжелое во всех возрастных группах. Повышение температуры до 39,0°С наблюдалось у 76,9% пациентов, у 23,1% (18) детей оставалась на низких субфе-брильных цифрах. Температура держалась в течение 2-4 дней и носила одноволновой характер. На фоне лихорадки у 10% больных отмечался жидкий стул, у 7% — резкие боли в животе, что требовало исключения хирургической патологии. Общеинфекционные симптомы сохранялись от 2 до 7 дней. Сочетание ригидности мышц затылка, симптомов Кернига, Брудзинского при ECHO-менингитах выявлено у 42,3% детей, у 57,7% наблюдался диссоциированный симптомокомплекс. Количество клеток в ликворе при первой пункции составило 104 126х106/л, (min — 13, max — 938х106/л), у 47,4% больных отмечался двухзначный плеоцитоз. Клеточный состав его был смешанного характера, когда нейтрофилы преобладали (58%), уровень белка был умеренно повышен. Полная нормализация показателей спинно-мозговой жидкости на 1623 день болезни наблюдалась у 65,4% больных.

Также как и при Коксаки В менингитах у детей с ЕСНО-менингитами в ранние сроки болезни наблюдался нейтрофилез в периферической крови и нейтрофильный плеоцитоз в ликворе. По аналогии с менингитами Коксаки В этиологии, дети с ЕСНО-менингитами были разделены на две группы — дети с низкими показателями нейтрофилов (удельный вес нейтрофилов в лейкоцитарной формуле — 37,7 (3,2)%, n = 15) и с высокими показателями нейтро-филов (удельный вес нейтрофилов в лейкоцитарной формуле — 69,4 (1,9)%, n=30 пациентов). Были выявлены клинические особенности (табл. 3): продромальный период в первой группе был в 1,8 раза дольше, чем во второй группе, р=0,02; продолжительности фебрильной лихорадки у больных с ней-тропенией было в 2,5 раза дольше чем у больных с нейтрофиллезом. При одинаковом уровне стартового плеоцитоза и удельного веса нейтрофилов в ЦСЖ, задержка санации ликвора наблюдалась во второй группе, х2=4,1, р=0,04.

Замедленная санация ликвора наблюдалась у 56,6% детей с высокими показателями нейтрофилов в крови (более 67,5%), х2=4,1, р=0,04.

Клиника менингита, вызванного вирусом Коксаки А9, характеризовалась острым началом болезни с резким подъемом температуры до фебрильных цифр, в первые дни болезни проявлялись головная боль и рвота, которая сохранялась в течение трех дней. Менингеальные симптомы определялись с первого дня и сохранялись в течение четырех-ше-сти дней, сыпь и герпангина не встречалась. Инкубационный период варьировал от 1 до 10 дней. Медиана плеоцитоза составила 123х106/л, доминировали нейтрофилы [11].

Клиническая картина менингита, вызванного EV71 типа (табл. 2) характеризовалась более выраженными катаральными симптомами, экзантемой, герпангиной, в частности, HFMD-синдромом, слабостью, вялостью (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таким образом, менингеальная форма энтерови-русной инфекции у детей начиналась остро, температура тела достигала фебрильных цифр, отмечались симптомы церебральной гипертензии, менингеальные симптомы. Полный менингеальный симптомокомплекс наблюдался у 57% больных.

Стартовый относительный нейтрофиллез (более 65%) в анализе крови может служить маркером более поздней санации спинномозговой жидкости, Х2=4,1, р=0,04.

При серозном менингите, вызванным EV 71 типа, низкая частота выделения РНК вируса из ликвора (14%), свидетельствует о том, что для ранней верификации этиологии заболевания необходимо использовать и другие биологические материалы кроме ликвора.

1. Pallansch M.A., Roos R.P. Enteroviruses: polioviruses, coxsackieviruses, echoviruses, and newer enteroviruses. In: Fields virology, 5th ed. Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E., et al. editors. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. — 2006. — P. 839-94.

2. Muir P., van Loon A.M. Enterovirus infections of the central nervous system // Intervirology. — 1997. — Vol. 40. — P. 153-66.

3. Rudolph H., Schroten H., Tenenbaum T. Enterovirus Infections of the Central Nervous System in Children: An Update // Pediatr Infect. Dis. J. — 2016. — Vol. 35. — P. 567-9.

4. Лукашев А.Н. Роль рекомбинации в эволюции энтеровирусов // Вопросы вирусологии. — 2005. — №3. — С. 46-52.

5. Abzug M.J., Keyserling H.L., Lee M.L. et al. Neonatal enterovirus infection: virology, serology, and effects of intravenous immune globulin // Clin. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 5. — P. 1201-1206.

6. Ахмадишина Л.В., Королева Г.А., Иванова О.Е. и др. Серо-эпидемиология и молекулярная эпидемиология энтеровируса 71 типа в мире и в Российской Федерации // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2013. — №6. — С. 112-121.

7. Hsiung G.D., Wang J.R. Enterovirus infections with special reference to enterovirus 71 // J. Microbiol. Immunol. Infect. — 2000. — Vol. 33. — P. 1-8.

8. Omana-Cepeda C., Martinez-Valverde A., del Mar Sabater-Recolons, et al. A literature review and case report of hand, foot and mouth disease in an immunocompetent adult // BMC Res Notes. — 2016. — Vol. 9. — P. 165.

10. Бочаров Е.Ф., Ерман Б.А., Фомин В.В. Энтеровирусная инфекция: новые аспекты. — Новосибирск: Наука. Сиб. отделение РАМН, 1990. — C. 224.

11. Хаманова Ю.Б. Клиника, иммунопатогенез и оптимизация лечения энтеровирусных менингитов у детей: автореф. . док. мед. наук. — Екатеринбург, 2013. — 44 с.

Читайте также:

Лабораторная диагностика энтеровирусного менингита

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная диагностика и этиотропная терапия энтеровирусного менингита у детей

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Штейнберг, Александра Вячеславовна, автореферат

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сабитов А.У., Хаманова Ю.Б., Овчинникова А.О., Чеснакова О.А., Веревщиков В.К.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сабитов А.У., Хаманова Ю.Б., Овчинникова А.О., Чеснакова О.А., Веревщиков В.К.

Clinical and laboratory characteristics of enteroviral meningitis in children at the present stage