Милнаципран при головной боли напряжения

I. Введение

Мигрень (М) – хроническое заболевание, которое характеризуется периодическими приступами головной боли с тошнотой, иногда рвотой, фото- и фонофобией. Это одна из самых распространенных форм первичной головной боли, которой страдает около 10-15% популяции. М не является фатальным заболеванием, однако, она может значительно снижать качество жизни пациентов и нарушать их адаптацию. Тяжесть заболевания во многом определяется интенсивностью головной боли и частотой приступов. Если количество дней с головной болью в месяц больше 15, то говорят о хронической мигрени (ХМ). Распространенность ХМ составляет 1,4 – 2,2% [1] %, при этом в России этот показатель в несколько раз выше и достигает 6.8% [2, 3]. Ежегодно у 2,5% пациентов М из эпизодической формы переходит в хроническую [4]. Частые приступы головной боли значительно снижают качество жизни пациентов, ведут к социальной дезадаптации. Доказано, что ХМ не только значительно ухудшает качество жизни пациентов, но и сопровождается высокими затратами для здравоохранения и экономическими потерями для общества [5].

М является неизлечимым заболеванием в силу своей наследственной природы. Главной целью лечения является облегчение течения М, предотвращение хронизации заболевания и улучшение качества жизни пациентов. Пациентам, у которых наблюдается 3 или более интенсивных приступа ГБ в течение месяца или 8 и более дней в месяц с ГБ, а также с ХМ назначают профилактическую терапию для уменьшения частоты и интенсивности приступов. Согласно Американским, Европейским, а также Российским рекомендациям наибольшую эффективность для профилактики М имеют бета-блокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты (АД), а также антигипертензивные средства (блокаторы ангиотензина II) 9.

Низкая приверженность пациентов лечению является существенной проблемой при лечении хронических заболеваний, в том числе и М [10]. В крупном исследовании, включавшем более 8500 пациентов с ХМ, показано, что постоянно принимают профилактическую терапию только 26-29% пациентов (6 месяцев терапии) и 17-20% (12 месяцев терапии). Наиболее часто для профилактики М используют антидепрессанты (45%), антиконвульсанты (40%) и антигипертензивные препараты (15%).

Не было получено статистически значимых различий в приверженности к лечению при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, антиконвульсанты и антигипертензивные средства [11]. Эти данные свидетельствуют о безопасности приема антидепрессантов и антиконвульсантов, и прекращение их приема не связано с побочными эффектами, привыканием, психической и физической зависимостью. В этом же исследовании показано, что у пациентов с ХМ часто наблюдаются различные коморбидные заболевания: на третьем месте среди коморбидных ХМ заболеваний была депрессия (18%), что возможно отчасти и объясняет высокую частоту использования АД с целью профилактики М и уменьшения прогрессирования заболевания.

II. Механизм анальгетического действия антидепрессантов

Эффективность АД при лечении хронических болевых синдромов по данным различных авторов достигает 75% [12]. Известно, что противоболевой эффект реализуется несколькими путями: в связи с редукцией коморбидной депрессии, благодаря способности потенцировать действие как экзогенных, так и эндогенных (опиоидных пептидов) анальгетиков, и что наиболее важно, в результате активации антиноцицептивных систем [12]. Активация серотонинергичесих, норадренергических и дофаминергических антиноцицептивных систем в результате приёма АД приводит к уменьшению центральной сенситизации, которая в настоящее время является общепризнанным механизмом поддержания болевых синдромов в хроническом состоянии [13].

К группе АД относится множество лекарственных средств с различной химической структурой, разными механизмами антидепрессивного и анальгетического действия. Помимо ингибирования транспортера серотонина (SERT), норадреналина (NAT) и дофамина (DAT) антидепрессанты могут взаимодействовать с сигма-рецепторами, серотониновыми рецепторами, ингибировать синтазу оксида азота (NOS), тем самым проявляя свои индивидуальные терапевтические свойства. Блокирование мускариновых холинорецепторов, гистаминовых Н1, а также α-адренорецепторов объясняет наличие некоторых специфических побочных эффектов [14] (см. табл. 1).

Лечение АД опосредованно приводит к уменьшению плотности бета-адренорецепторов и адреналин-стимулированного ответа циклической АМФ. При длительном лечении антидепрессантами также уменьшается плотность 5-НТ₂ (но не 5-НТ₁) рецепторов [15].

Другие нейрохимические взаимодействия АД включают увеличение активности ГАМК-В рецепторов, влияние на гистаминовые рецепторы и усиление нейрональной чувствительности к субстанции Р. Они также взаимодействуют с эндогенной аденозиновой системой, ингибируют нейрогенный обратный захват аденозина в результате чего усиливают электрофизиологическую активность. Это обеспечивает антиноцицептивный эффект в следствие активации аденозиновых А1 рецепторов (в результате ингибирования аданилатциклазы) [16].

Наиболее изученной группой АД являются ТЦА. Механизм их анальгетического действия представлен в таблице 2.

Изначально считали, что механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с ингибированием транспортера серотонина (SERT) в результате чего увеличивалась концентрация серотонина в синаптической щели. Однако впоследствии выяснилось, что препараты из группы СИОЗС имеют сложный механизм действия. Было установлено, что SERT находится не только на аксоне серотонинергического нейрона, но также на соматодендритной части этого нейрона. В начале терапии СИОЗС ингибируется SERT соматодендритной части нейрона, что приводит к увеличению концентрации серотонина в ней. Затем происходит десенситизация соматодендритной части мембраны серотонинергического нейрона – уменьшается количество серотониновых ауторецепторов. На следующем этапе восстанавливается нормальная импульсная активность нейрона, что усиливает аксональный транспорт серотонина и приводит к увеличению концентрации в аксональной синаптической щели. Далее происходит десенситизация серотониновых постсинаптических рецепторов и восстанавливается нормальная работа серотонинергического синапса.

Все вышеперечисленные стадии восстановления работы серотонинергического синапса требуют некоторого времени, поэтому при приеме СИОЗС вначале проявляются только побочные эффекты лекарственного препарата, связанные с постепенным восстановлением нормальной работы синапса.

Однако, СИОЗС осуществляют свое противоболевое действие через один нейромедиатор – серотонин. В многочисленных исследованиях (см. ниже) СИОЗС уступают по эффективности АД с двойным действием – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Действие на две моноаминовые системы приближает их по эффективности к ТЦА, однако отсутствие действия на другие рецепторы (см. табл. 1) выгодно отличает их от ТЦА отсутствием многих побочных эффектов, свойственных данной группе препаратов.

Несмотря на вышеперечисленные свойства антидепрессантов, механизм профилактического действия в отношении приступов М остается неясным. Безусловно, что анальгетическое действие АД не зависит от их прямого антидепрессивного эффекта, так как антидепрессанты для профилактики болевых синдромов назначают в небольших дозах (по сравнению с теми, что используют при лечении депрессии), и противоболевой эффект развивается значительно раньше, чем антидепрессивный [18].

III. Антидепрессанты в профилактике мигрени: обзор эффективности

Впервые анальгетический эффект был обнаружен у ТЦА. Они показали хорошую эффективность в отношении многих нозологических форм, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. Метаанализ, опубликованный в 2010 году, включивший 37 исследований и 3176 пациентов с головной болью, продемонстрировал уменьшение болевого синдрома на 50% у 40-70% пациентов при приеме ТЦА. Также отмечено нарастание анальгетического эффекта со временем: на 6 месяце оно было выше по сравнению с первым месяцем терапии [19]. Важной информацией для клиницистов является одинаковая эффективность ТЦА как для головной боли напряжения (ГБН) и мигрени (М), так и для смешанной головной боли. В реальной клинической практике, особенно при головной боли ежедневного характера, могут возникать значительные трудности в точной дифференциальной диагностике типа головной боли; ТЦА могут быть назначены при любой из перечисленных головных болей. Проведенный метаанализ позволил также сделать вывод о том, что, несмотря на большое количество побочных эффектов: сухость во рту, неустойчивость, желудочно-кишечные проблемы и др., пациенты, принимающие ТЦА, не отказываются от их приёма чаще, чем при использовании других АД [19].

Одним из первых ТЦА, который стал использоваться для профилактики М, является амитриптилин. Исследования данного препарата ведутся с 1968 года и, несмотря на его побочные эффекты, он остается одним из самых эффективных препаратов [20]. Амитриптилин не только воздействует на болевой синдром при мигрени, но и уменьшает некоторые сопровождающие симптомы. Так, показана высокая эффективность амитриптилина у пациентов с вестибулярной М – при его применении уменьшалась не только частота и тяжесть приступов, но и выраженность головокружения [21].

По данным финских исследователей препаратами первой линии для профилактики М является амитриптилин и кандесартан [22]. Японское общество головной боли и Американская неврологическая ассоциация подтверждают эффективность амитриптилина как препарата первой линии [23] для лечения М. В небольшом российском исследовании [24] сравнивали эффективность амитриптилина (12,5-25 мг/сут), флуоксетина (10-20 мг/сут) и мапротилина (10-25 мг/сут) у пациентов с М. После курса лечения в течение 12 недель были получены результаты: количество приступов М уменьшилось на 50% и более у 71% пациентов из группы, получавшей амитриптилин, 56% в группе, получавшей флуоксетин и 38% у пациентов, получавших мапротилин. Эффективность флуоксетина показана и в других исследованиях, в одном из которых [25] пациентов с М разделили на 2 группы одна из которых получала флуоксетин в дозе 20 мг/сут, а другая плацебо; через 3 месяца в группе, получавшей флуоксетин, был отмечен положительный результат (по сравнению с плацебо). В научной литературе обсуждалась идея комбинированного применения амитриптилина и флуоксетина с целью профилактики М. В исследовании Krymchantowski A.V. и соавт. применяли амитриптилин в дозе 40 мг/сут в одной группе пациентов с хронической М, в другой – амитриптилин 40 мг/сут и флуоксетин 40 мг/сут [26]. Через 45 дней было достигнуто значительное уменьшение выраженности приступов М, однако значения индекса головной боли (частота приступов х интенсивность приступов) в двух исследуемых группах были статистически незначимыми (Р>0,207). В своем исследовании Tarlaci S. сравнивал эффективность венлафаксина (75-150 мг/сут) и эсциталопрама (10-20 мг/сут) [27]. В исследовании участвовало 93 пациента с М (группа венлафаксина n=35, группа эсциталопрама n =58). Через 3 месяца лечения в группе венлафаксина было отмечено уменьшение частоты (P венлафаксин обладает рядом дополнительных преимуществ. Во многих исследованиях была показана эффективность препарата в лечении тревоги и депрессии — состояний, высококоморбидных с хронической болью. Кроме того, венлафаксин предоставляет возможность гибкого дозирования. В клинических испытаниях была показана эффективность большого диапазона доз венлафаксина — от 75 до 225 мг в сутки. В дополнение количество препаратов, с которыми может возникнуть нежелательное взаимодействие, у венлафаксина меньше, по сравнению с ТЦА, что делает возможным комбинацию венлафаксина с препаратами других групп для усиления терапевтического эффекта и коррекции коморбидных и сопутствующих заболеваний [30, 31]. Другой АД из группы СИОЗСН дулоксетин, хорошо зарекомендовавший себя при лечении болевой диабетической полинейропатии, также показал эффективность при профилактике М [32]: в исследовании авторы изучали действие этого препарата у пациентов с эпизодической М (4-10 приступов в месяц). Все пациенты (n=22) получали дулоксетин в дозе 60-120 мг/сут (средняя доза 110 мг/сут). Значительное снижение интенсивности, частоты (с 9,2 ± 2,7 в месяц до 4.5 ± 3.4) и продолжительности приступов было отмечено уже через месяц терапии. У 52% пациентов отмечалось уменьшение приступов на 50% и более. Таким образом, профилактика высокими дозами дулоксетина может быть использована у пациентов с мигренозными приступами без аффективных расстройств (депрессии). В другом исследовании Curone M. С соавт. изучали эффективность дулоксетина у пациентов с ХМ и абузусным компонентом. Установлено, что у ряда пациентов (n=14) было выявлено обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и эффективность данного препарата в этой группе пациентов была равна 0. В то время как у пациентов без ОКР (n=36) эффективность через месяц терапии составила 77% (уменьшение выраженности головной боли на 50% и более) [33]. В российском исследовании Артеменко А.Р. с соавт. получены данные об эффективности дулоксетина у пациентов с ХМ и злоупотреблением лекарственными препаратами (n=46) [34]. После 3 месяцев терапии дулоксетином (60 мг/сут) удалось достичь уменьшения дней с головной болью с 25,8±5,3 в месяц до 10,5±3,9 (p сертралина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (50 мг/сут в течение первых 4 недель, затем в дозе 100 мг/сут также в течение 4 недель). К сожалению, в данном исследовании (и других таких исследованиях) не было получено достоверного положительного результата в отношении улучшения приступов М при использовании сертралина [35]. В научной литературе представлено описание случая 25-летнего пациента с М и большой депрессией. При попытке назначения многих АД происходила экзацербация приступов М. Применение низких доз миртазапина привело к выраженному клиническому эффекту как в отношении депрессии, так и уменьшения выраженности мигренозных приступов [36]. В своем исследовании Engel E.R. с соавт. оценивали эффективность милнаципрана у пациентов с эпизодической (n=38, кол-во дней с головной болью 9,9) и хронической М (n=7, количество приступов 5,9) [37]. Все пациенты принимали препарат в дозе 100 мг/сут. Через 4 недели были получены следующие результаты: уменьшилось количество дней с головной болью (-4.2 дня; P флувоксамин с амитриптилином у пациентов с ХМ. После курса лечения были получено достоверное уменьшение приступов головной боли и её интенсивности в обеих группах по сравнению с исходным уровнем [38]. В исследовании Colucci D'Amato C. с соавт. сравнивали эффективность флунаризина (5 мг/сут) и циталопрама (20 мг/сут) у 30 пациентов без клинически выраженной депрессии [39]. В группе пациентов, получавших циталопрам, через два месяца лечения было отмечено значительное улучшение течения приступов М, а максимальный результат наблюдался с третьего месяца терапии. Сопоставимый результат был получен в группе, получавшей флунаризин, через 1 месяц терапии с развитием максимального эффекта ко второму месяцу терапии. Пароксетин (20 мг/сут) также показал свою эффективность в отношении профилактики М [40]. Причем противотревожный эффект пароксетина вносил незначительный вклад в отношении уменьшения частоты приступов (уменьшал количество приступов как у пациентов с тревожными расстройствами, так и без них). Применение ингибиторов МАО значительно ограничено их побочными эффектами, а также необходимостью соблюдения специальной диеты. Для профилактики болевых синдромов они практически не применяются. Для всех препаратов, применяемых для профилактического лечения М установлено, что минимальный курс лечения составляет 3 – 6 месяцев [41].

IV. Клинические рекомендации

В США Консорциум по головной боли классифицировал АД на 5 групп по эффективности и доказанности их применения для профилактики ХМ (см. табл. 3).

Milnacipran – antidepressant with analgetic effect (a review of literature)

K.O.Chakhava
Serbsky Institute for Social and Forensic Psychiatry, Moskow

По мере накопления опыта применения антидепрессантов появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что наряду с собственно тимоаналептическим действием средства этого класса обладают рядом дополнительных свойств, позволяющих использовать их не только в терапии депрессивных состояний, но и других психопатологических расстройств (обсессивно-компульсивные, паническое, генерализованная тревога, социальные фобии, посттравматическое стрессовое расстройство и др.). Некоторые антидепрессанты с успехом используются для лечения предменструального дисфорического расстройства, соматоформных расстройств, булимии, алкоголизма и других токсикоманий.
Особого внимания заслуживает возможность успешного применения антидепрессантов при синдроме хронической боли. Гипотезы и уже имеющиеся данные объясняют подобное расширение сферы использования антидепрессантов общностью патогенеза депрессивного расстройства и хронического болевого синдрома (ХБС) [8, 10, 24, 30, 53, 54], биологическую основу которого составляет дефицит норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии [15, 16, 44, 52]. Считается, что аналгезия определяется усилением активности норадренергических и в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.
Установлено, что наибольшую эффективность при хронических болях разной этиологии обнаруживают трициклические антидепрессанты (ТЦА). Аналгезирующие свойства ТЦА используются в первую очередь при болях, принимающих хронический характер (невропатии, миофасциальные, идеопатические, психогенные и другие болевые синдромы), причем эти свойства реализуются не только за счет редукции сопутствующей аффективной, тревожной и инсомнической симптоматики, но и за счет обезболивающего действия, не связанного непосредственно с тимоаналептическим. По мнению О.С.Левина, ТЦА оказывают свой эффект за счет блокады обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации [4]. Кроме того, эффект ТЦА может быть связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию при болях, например, невропатического происхождения.
С изложенными представлениями согласуется факт, подтвержденный результатами многочисленных контролируемых исследований: применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказалось менее эффективным. Благоприятно воздействуя на депрессивные проявления у пациентов с хроническими болями, СИОЗС не влияют на болевые феномены, что, вероятно, связано с отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу.
Появление нового антидепрессанта двойного действия милнаципрана, сопоставимого по клинической активности с амитриптилином, но обладающего более благоприятным профилем переносимости и безопасности [1, 3], открыло новые возможности в терапии ХБС [9, 17].

Медицинский эксперт статьи

Лечение головной боли напряжения

Только комплексный подход, направленный на нормализацию эмоционального состояния пациента (лечение депрессии) и устранение дисфункции перикраниальных мышц (уменьшение мышечного напряжения), позволяет облегчить течение головной боли напряжения и предотвратить хронизацию цефалгии. Важнейший фактор успешного лечения головной боли напряжения - купирование, а по возможности и предотвращение лекарственного абузуса.

• Лечение и профилактика эмоционально-личностных нарушений: депрессии, тревоги, фобий, соматоформных расстройств и др.
• Лечение и профилактика мышечного напряжения (напряжения перикраниальных мышц).
• Купирование/предотвращение лекарственного абузуса.

Вследствие этих мер уменьшается болевой и мышечно-тонический синдром, предотвращается трансформация эпизодической головной боли напряжения в хроническую и улучшается качество жизни.

Группы препаратов, используемых для лечения головной боли напряжения (в основном частой эпизодической и хронической головной боли напряжения), перечислены ниже.

• Фармакотерапия.
  • Антидепрессанты [амитриптилин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин, сертралин и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (милнаципран, дулоксетин, венлафаксин)].
  • Миорелаксанты (тизанидин, толперизон).
  • НПВС (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, напроксен).
  • При сочетании головной боли напряжения с мигренью - препараты для профилактического лечения мигрени (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиконвульсанты).
• Немедикаментозные методы.
  • Релаксационная терапия.
  • Поведенческая терапия (развитие копинг-стратегий).
  • Биологическая обратная связь.
  • Акупунктура, массаж, мануальная терапия.
  • Контроль за количеством принимаемых обезболивающих препаратов!

Наиболее эффективны антидепрессанты, миорелаксанты и препараты из группы НПВС (последние следует назначать с осторожностью из-за риска лекарственного абузуса). Для лечения тяжёлых случаев хронической головной боли напряжения в последнее время наряду с амитриптилином и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина применяют антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (милнаципран, дулоксетин), а также антиконвульсанты (топирамат, габапентин и др.). При сочетании мигрени и головной боли напряжения следует применять традиционные средства для профилактики мигрени: бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиконвульсанты.

В ряде исследований показана эффективность ботулинического токсина при головной боли напряжения, сочетающейся с напряжением перикраниальных мышц.

У многих пациентов, особенно при наличии выраженной депрессии, стойкого психологического конфликта и мышечного напряжения, хороший эффект оказывают немедикаментозные методы: психотерапия, психологическая релаксация, биологическая обратная связь, прогрессивная мышечная релаксация, массаж воротниковой зоны, фитнес, водные процедуры и др.

В большинстве случаев эпизодическая головная боль напряжения имеет легкую или умеренную интенсивность. У большинства больных достаточно эффективны обычные безрецептурные анальгетики (такие какацетаминофен) или нестероидные противовоспалительные средства. Если боль не слишком продолжительна (не более 4 часов) и возникает не чаще, чем 1 раз в неделю, то практика эпизодического приема этих препаратов вполне оправдана. Но если головные боли возникают чаще, чем 1 раз в неделю, то анальгетики следует использовать с осторожностью ввиду риска рикошетной головной боли. Хотя для лечения головной боли напряжения эмпирически иногда используют миорелаксанты (например, диазепам, баклофен, дантролен, циклобензаприн), их эффективность не доказана в клинических испытаниях. Теоретически эти препараты могут уменьшить боль, расслабляя перикраниальные мышцы, но на практике они часто оказываются неэффективными.

Профилактическое лечение головной боли напряжения

Профилактическая лечение показана в том случае, когда головная боль напряжения отмечается чаще, чем 3 дня в неделю. Препаратами выбора в этом случае являются трициклические антидепрессанты, прежде всего амитриптилин. Используют также нестероидные противовоспалительные средства, вальпроевую кислоту, другие антидепрессанты (например, доксепин, мапротилин, флуоксетин), а также анксиолитик буспирон.

Это слайд-шоу требует JavaScript.

Торговые названия в России

Капсулы: 25 мг, 50 мг; в упаковке по 56 шт.

Фармакологическая группа

Номенклатура NbN

Ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина [2].

Показания

F32 Депрессивный эпизод

F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

Не допущен для лечения фибромиалгии [5]

Большое депрессивное расстройство [6]

Целевые симптомы

• Боль
• Депрессивное настроение
• Пониженная энергия и мотивация
• Нарушение сна

Механизм действия и фармакокинетика

Милнаципран относится к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Однако он в большей степени ингибирует обратный захват норадреналина, чем серотонина. Милнаципран не оказывает значительных воздействий на постсинаптические H1, α-1, D1, D2 и мускариновые рецепторы.

Максимальная концетрация достигается через 2 часа после приёма

Период полувыведения 8 часов.

Нет активных метаболитов.

Экскретируется преимущественно почками (90%) в неизмененном виде

Схема лечения

• 30-200 мг/день в 2 приема
• 1-й день: 12,5 мг; 2-й день: 25 мг в 2 приема; 4-й день: 50 мг в 2 приема; 7-й день: 100 мг в 2 приема.
• Максимальная доза: 200 мг/день
• Прием 1 раз в день дает значительно меньший эффект, чем прием 2 раза в день.
• Доза выше 200 мг/день не эффективна при лечении депрессии. Но есть пациенты, которым помогают высокие дозы: 200-300 мг/день.
• Пациентам с тревожностью рекомендуется титровать дозу медленно [1].

• Начинает действовать через 2-4 недели
• Если не начал действовать через 6-8 недель, нужно повысить дозу или отменять
• Курс может длиться годами для предотвращения возврата симптомов депрессии

Полная ремиссия. После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.

• Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
• Подключить психотерапию;
• Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
• У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].

Постепенное снижение дозы необязательно. [1]

По сравнению с другими антидепрессантами, данных о комбинациях милнаципрана мало [1].

• При бессоннице и тревожности: Бензодиазепины
• При бессоннице: тразадон
• Усталость, сонливость: модафинил [7].
• При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии: Стабилизаторы настроения, Атипичные антипсихотики

Предостережения и противопоказания

• Применять с осторожностью, если у пациентов случались судороги
• Применять с осторожностью, если у пациентов диагностировано биполярное аффективное расстройство
• Может повыситься уровень АЛТ и АСТ
• Внимательно следить за пациентами с суицидальными идеями
• Нельзя : пациентам с закрытоугольной глаукомой, вместе с ингибиторами МАО, при аллергии на милнаципрам [1].

Особые группы пациентов

• С осторожностью при состоянии средней тяжести;
• 50 мг/день при тяжелых нарушениях, при необходимости можно 100 мг/день;
• Не рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1].

• Особенный подбор дозы не требуется;
• Не рекомендуется при хронических заболеваниях печени [1].

Применять с осторожностью [1].

• Некоторые пациенты лучше переносят низкие дозы;
• В возрасте старше 65 снижает риск суицида [1].

• Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
• Использовать с осторожностью, имея в виду риск проявления недиагностированного биполярного аффективного расстройства и суицидальных наклонностей.
• Проинформировать взрослых о рисках.
• Польза и безопасность недостаточно изучены [1].

• Риск категории С – исследования на животных выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований беременных женщин не было.
• Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
• Однако продолжение лечения после наступления беременности может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

• Лекарство проникает в грудное молоко.
• Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

Взаимодействие с другими веществами

• Вместе с трамадолом повышает риск судорог
• Вместе с ингибиторами МАО может вызвать опасный для жизни серотониновый синдром. Поэтому начинать прием милнаципрама можно только через 14 дней после окончания приема ингибиторов МАО.
• Ингибиторы МАО можно начинать принимать не раньше 5-7 дней после окончания приема милнаципрама
• Вместе с антикоагулянтами повышает риск кровотечений
• Переходить на другой Ингибитор обратного захвата норадреналина нужно с осторожностью, учитывая повышение риска побочных эффектов [1].

Анализы во время лечения

Проверить артериальное давление до начала лечения и регулярно проверять его во время лечения.

Побочные эффекты и другие риски

Из-за повышения уровня серотонина и норадреналина. Большинство побочных эффектов возникают быстро и со временем уходят.

• Головная боль, нервозность, бессонница
• Тошнота, понос, снижение аппетита
• Потливость
• Нарушение мочеиспускания
• Повышение артериального давления при повышении дозы, увеличение частоты сердцебиения
• Опасные побочные эффекты: мания, суицидальные идеи, судороги
• Набор веса: нет
• Седация: да, но нечасто
• Сексуальная дисфункция: да (нарушение эякуляции/оргазма, импотенция)

1. Ждать;
2. Снизить дозу, перейти на другой препарат или попробовать в комбинации со вспомогательным препаратом;
3. При нарушении мочеиспускания рекомендуются блокаторы α1-адренорецепторов [1].