Вальпроевая кислота при мигрени

Итак, сегодня у меня последняя (я надеюсь) статья о мигрени, и на этот раз мы рассмотрим, как можно профилактировать новые приступы. В предыдущих сериях: как понять, что у вас мигрень, чем снять приступ мигрени.

Если вы стали замечать, что приступы у вас чаще 2 раз в месяц, проходят они тяжело, и вы полностью теряете во время них возможность что-то делать, а можете только лежать и страдать — значит, пора заняться профилактикой приступов. Я еще раз советую вам обратиться за назначением терапии к врачу, лучше всего — специальному доктору, который занимается головными болями — цефалгологу. Если такого нет — подойдет и обычный, но только хороший и умеющий работать с мигренями невролог.

Сразу скажу, что часто назначаемые сосудистые препараты не помогают в профилактике — это и очень любимый неврологами дорогущий вазобрал, и не менее дорогущий, но при этом не имеющий доказательной базы кортексин, и всякие пирацетамы с циннаризинами. Если вам назначили эти препараты — ищите другого врача, этот с профилактикой мигрени не знаком от слова совсем.

Итак, все препараты, способные уменьшить частоту ваших приступов и улучшить действие обезволивающих, делятся на три группы в зависимости от исследования их эффективности. Стоит отметить, что в международной практике все это давно уже исследовано и написаны тома о том, что считать эффективным лечением, а что нет. Ну а мы, как всегда, немного опаздываем, но есть и в нашей стране такие исследования.

Первая линия препаратов для профилактики мигрени

Эти средства при исследованиях получили самую высокую оценку, то есть с большой вероятностью они вам помогут.

Бета-блокаторы. Это препараты, используемые для лечения гипертонии и всяких заболеваний сердца. При этом у них также есть способность выступать профилактическими средствами при мигрени. Являются наилучшим вариантом, если у вас повышенное или нормальное давление, и не очень хорошим, если вы гипотоник — встать с кровати не сможете. Также эти препараты не подойдут людям с депрессией, так как могут ее усугублять. Самые эффективные лекарства из этой группы — метопролол и пропранолол (анаприлин). Первый я уже пила, переносимость у него неплохая, однако мне он не очень помог. Так что сейчас принимаю анаприлин, переношу хуже (давление и пульс пытаются упасть чуть ли не до нуля), но результат был с первого дня — 10-дневная головная боль, когда один приступ переходил в другой, прошла. Вот полностью мои впечатления от анаприлина.

Антиконвульсанты. Не стоит пугаться, но это препараты для лечения эпилепсии. Да, они тоже влияют на мигрень, причем многие их хвалят. Однако в отзывах часто встречается, что от них бывает упадок сил и постоянно хочется спать. Но, возможно, при длительном приеме эти побочки пройдут. Если вы сидите дома и не работаете, то вполне можете предпочесть этот вариант — ну поспите больше, чем надо, недельку, а потом, глядишь, и привыкнете. Особенно хорошо антиконвульсанты подойдут тем, кто страдает неустойчивым настроением. Самые эффективные препараты этой группы — вальпроевая кислота и топирамат.

Триптаны. Да, те самые средства, которые снимают приступ, могут его и профилактировать. К сожалению, наиболее эффективен только один препарат — фроватриптан, а у него нет регистрации в России. Да и свой эффект он доказал только для одного типа мигрени — менструальной. Его начинают принимать за несколько дней до начала менструации и пьют очень коротким курсом.

Вторая линия препаратов для профилактики мигрени

С этими лекарствами все немного сложнее — исследования показали, что для некоторых они эффективны, для некоторых — нет. Но здесь уже более широкий выбор препаратов.

Бета-блокаторы. И здесь тоже они присутствуют. Самые эффективные — атенолол и надолол.

Антидепрессанты. А вот и новая группа препаратов. Да, антидепрессанты тоже хорошо профилактируют мигрень, если она у вас по большей части связана со стрессами. При этом у вас депрессии может и не быть. Применяются они в более низких дозах, чем при депрессии. Эффективные препараты — амитриптилин (недорогой, однако многие на нем сильно поправляются и ходят, как сонные мухи) и венфалаксин (достаточно дорогой, но при этом у вас, скорее всего, не будет сонливости, и вы не поправитесь).

Триптаны. Они применяются только для менструальной мигрени, как и фроватриптан — короткими курсами перед месячными. Используются наратриптан и золмитриптан.

НПВС. Мы их уже встречали в статье о снятии приступа мигрени — это напроксен и кетопрофен. Не подойдут для тех, у кого есть заболевания желудка и кишечника, да и действуют преимущественно на менструальную мигрень.

Третья линия препаратов для профилактики мигрени

Здесь находятся средства, по которым еще меньше исследований, чем по второй линии. Вполне возможно, что некоторые из них вам помогут, особенно, если вы уже пробовали что-то и пунктов 1 и 2, и вам не помогло. Здесь у нас препараты новых групп.

Ингибиторы АПФ. Наиболее эффективен лизиноприл, его также принимают при повышенном давлении. Но, опять же, если вы гипотоник, то таких препаратов следует избегать.

Далее совсем уж страшные названия.

Антагонисты рецепторов ангиотензина и альфа-адреномиметики. Кандесартан, клонидин и гуанфацин. Не очень знакомые названия даже для меня. Тоже лечат гипертонию и параллельно могут выступать в качестве средств для профилактики мигрени.

Антиконвульсанты. Здесь всего один препарат — карбамазепин (финлепсин). Он настолько снотворный, что даже половинка может свалить вас в сон часов на пять. Однако далеко не на всех он так действует, так что все нужно проверять. Мне вот карбамазепин вообще не пошел.

Бета-блокаторы. Ну и, наконец, последняя группа препаратов. Как видите, бета-блокаторы присутствуют во всех трех группах, однако не все из них достаточно эффективны. К наименее изученным при профилактике мигрени относятся небиволол и пиндолол.

Уф, все. Данный список — это не руководство к действию, а прямое показание пойти к врачу и с ним подбирать препараты. Кроме того, возможны их комбинации — чаще всего это бета-блокатор и антидепрессант. Например, я сейчас принимаю анаприлин и амитриптилин. Эта комбинация эффективна, если нужен быстрый эффект, потом амитриптилин можно отменить. Но я пока не вышла даже на минимально эффективную дозу анаприлина, потому что сильно снижается давление и пульс, так что отмена антидепрессанта произойдет нескоро.

Максимум, что вы можете сделать — это спросить невролога про приведенные выше препараты. Если он согласится назначить вам что-то из них — ради бога. Но только не делайте это сами. Мало того, что многие препараты продаются только по рецепту, но и вы сами можете не учесть какого-то побочного эффекта или противопоказаний, а потом посадите себе сердце или желудок. В общем — долой самолечение!

Трициклические антидепрессанты считаются более эффективными средствами для профилактики хронических головных болей напряжения и хронической ежедневной мигренеподобной боли, в то время как бета-адреноблокаторы лучше действуют на классическую мигрень. Однако иногда трициклические антидепрессанты являются хорошими препаратами для профилактического лечения классической преходящей мигрени. Опыт авторов данной главы показывает, что для профилактики мигрени наиболее эффективны амитриптилин и доксепин, хотя это верно не для всех больных.

Фармакологическое действие трициклических антидепрессантов сложное. Эти средства ингибируют обратный захват 5НТ и норадреналина в нервных окончаниях, оказывают антихолинергический и седативный эффект, а также обладают свойствами бета-адреноблокаторов.

Рекомендуемая начальная доза амитриптилина составляет 25—50 мг на ночь. Обычно она хорошо переносится. Постепенно дозу можно увеличивать, добавляя 25 мг 1 раз в 1—2 недели до достижения максимальной дозы 300 мг/сут. Требуемая доза препарата определяется терапевтическим эффектом — профилактикой мигрени и выраженностью побочных явлений. Терапевтический эффект амитриптилина, как и пропранолола, обусловлен не только концентрацией препарата в крови, а во многом зависит от реакции идиосинкразии.

Если на фоне приема амитриптилина у больного продолжаются головные боли и нет побочных эффектов, то целесообразно продолжать увеличение дозы. При достижении дозы 200 мг/сут. необходимо определить концентрацию препарата в сыворотке. Если суммарный уровень амитриптилина и нортриптилина превышает 300 мг/мл, дозу следует снизить. Обычно суточную дозу делят на несколько приемов — 50% на ночь, остальную половину — в течение дня.

К побочным эффектам трициклических антидепрессантов относятся седативное (сонливость) и антихолинергическое действие (сухость во рту, запоры, трудности или замедление мочеиспускания, нарушение аккомодации). Беспокойство и парадоксальная психостимуляция в виде бессонницы наблюдаются у 2—5% пациентов. Описаны редкие случаи развития поздней дискинезии после длительного приема трициклических антидепрессантов, а также снижение порога судорожной готовности. Есть единичные наблюдения внезапной смерти, связанной с приемом амитриптилина и имипрамина. Очень редко препараты вызывают тяжелые, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма.

Единственным препаратом группы трициклических антидепрессантов, обладающим отрицательным воздействием на сердечную деятельность, является доксепин. Не рекомендуется его назначение пациентам старше 50 лет, страдающим заболеваниями сердца или имеющими высокий риск их развития. Следует соблюдать осторожность при назначении любых противомигренозных препаратов, указанных в табл. 49—5, больным этой группы.

Некоторые специалисты успешно применяют комбинированное лечение амитриптилином в дозе 75—150 мг/сут. с пропранололом в дозе 80—160 мг/сут. для профилактики головных болей. Однако в этих случаях возрастает риск развития привыкания.

Ципрогептадин. Фармакологически ципрогептадин имеет трициклическую структуру, но основное его действие — антигистаминное. Испытания показали, что он служит эффективным средством профилактики мигрени, уменьшая количество приступов более чем на 50% у 45—50% больных. Потенциальные побочные и токсические эффектам ципрогептадина такие же, как у амитриптилина, однако в целом они менее выражены. Эффективной терапевтической дозой ципрогептадина считается 12—24 мг/сут. При назначении более 40 мг обычно развиваются побочные эффекты, требующие снижения дозы.

Вальпроевая кислота. Эффективность вальпроевой кислоты в превентивном лечении мигрени впервые показана в 1987 году. Специальные исследования подтвердили эти данные, определив, что частота головных болей уменьшилась наполовину примерно у 50% больных, принимающих препарат.

Вальпроевая кислота и ее соли (депакин, конвулекс, конвульсофин, дипромал, апилепсин) хорошо переносятся больными. Некоторые формы препарата чаще вызывают тошноту и раздражение слизистой желудка. К основным побочным эффектам вальпроатов, помимо вышеперечисленных, относятся прибавка массы тела, тремор и выпадение волос. Эти симптомы обратимы и прекращаются после окончания лечения.

Вальпроевая кислота изменяет метаболизм карнитина, вызывая нарушения функции печени, что приводит к повышению концентрации аммиака в крови. Риск токсического поражения печени выше при комбинированной терапии несколькими препаратами, а также у детей по сравнению со взрослыми. В некоторых случаях прием вальпроатов приводит к угнетению костномозгового кроветворения.

Рекомендуемая доза депакина составляет 250 мг 2—3 раза в сутки. При необходимости можно увеличить дозу до 500 мг 3 раза в сутки. Неизвестно, приводит ли повышение дозы к увеличению эффективности средства.

Метисергид — блокатор серотониновых рецепторов, который в определенной степени блокирует и рецепторы норадреналина. Метисергид служит эффективным средством профилактики мигрени, уменьшая частоту приступов более чем на 50% у 50—60% больных. К сожалению, у него очень много побочных эффектов, ограничивающих применение. Основные нежелательные эффекты — тошнота и спастические боли в животе, которые беспокоят не менее 10—20% больных. Нередко также отмечаются побочные эффекты, связанные со спазмом сосудов — зябкость кистей и стоп, акропарестезии, полиневропатия, отеки конечностей. Возможны нарушения в психической сфере — диссоциация мышления, беспокойство, нервозность и в редких случаях — галлюцинации.

Также иногда рекомендуют проверять состояние почек с помощью внутривенной ренографии или КТ-исследования. Примечание: Пять препаратов, описанных выше (пропранолол, амитриптилин, ципрогептадин, вальпроевая кислота и метисергид), являются наиболее эффективными средствами для превентивного лечения мигрени, уменьшая число приступов мигрени, по крайней мере, наполовину. Эти данные получены в исследованиях, которые показали, что у 58% больных из группы 1500 человек, принимающих метисергид, у 55% из группы численностью 100 человек, принимающих амитриптилин, у 51% из группы численностью 210 человек, принимающих пропранолол и у 48% из группы численностью 50 человек, принимающих ципрогептадин, количество приступов мигрени уменьшилось примерно на 50%.

Следует отметить, что не было выявлено четкой связи между дозами испытываемых препаратов и их антимигренозным действием. В соответствии с современными представлениями, для профилактических антимигренозных средств характерна реакция идиосинкразии.

Резюме. Результаты Кокрановского обзора по эффективности и переносимости вальпроевой кислоты, вальпроата натрия или их комбинации в предотвращении мигренозных атак у пациентов с эпизодической мигренью

Как известно, медикаментозную терапию мигрени можно разделить на 2 категории — лечение острых приступов мигрени и превентивную терапию. Целью терапии острых приступов является устранение головной боли и других симптомов, ассоциированных с острой мигренозной атакой. Главной целью превентивной терапии принято считать снижение частоты возникновения, степени тяжести и уменьшение длительности приступов мигрени.

В профилактическом лечении мигрени могут применять противоэпилептические препараты. Их эффективность можно объяснить действием на ноцицептивную и другие системы, вовлеченные в патогенез мигрени. Механизм действия вальпроатов включает ингибирование ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)-трансаминазы и блокаду потенциалзависимых натриевых каналов и кальциевых каналов T-типа. Предположительно, такое воздействие на ионные каналы и биохимическая модуляция нейрональной возбудимости позволяют вальпроатам проявлять антимигренозное действие.

Поиск РКИ в различных базах данных позволил выделить 10 клинических испытаний, соответствующих критериям включения и подходящих для дальнейшего анализа, 4 — с применением вальпроата семинатрия (вальпроевая кислота + вальпроат натрия) и еще 6 — вальпроата натрия.

Основной конечной точкой были частота головных болей, клинический ответ (≥50% редукция в частоте головных болей), качество жизни и нежелательные явления.

Вальпроаты в сравнении с плацебо

Анализ вошедших в обзор РКИ с применением вальпроата семинатрия показал, что эффективность активного лечения относительно частоты приступов мигрени значительно превышала таковую у группы плацебо (относительный риск (ОР) 3,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,46–7,62). Анализ свидетельствовал о практически 2-кратном повышении шанса достичь ≥50% редукции в частоте головных болей при приеме вальпроата семинатрия в сравнении с плацебо.

Более детальная оценка эффективности вальпроата семинатрия показала:

• процент пациентов, ответивших на терапию вальпроатом семинатрием, составил 42% (30–66%);
• процент пациентов, ответивших на плацебо, составил 21% (14–24%);
• ОР для клинического ответа в группах активной терапии в сравнении с плацебо находился на уровне 2,18 (95% ДИ 1,28–3,72), то есть шанс получить клинический ответ при приеме вальпроата семинатрия был в 2,18 раза выше, чем при применении плацебо;
• число пациентов, которых необходимо пролечить для достижения одного дополнительного случая клинического ответа (number needed to treat — NNT) для вальпроата семинатрия в сравнении с плацебо составило 4 (95% ДИ 2–11).

В наиболее крупном из рассматриваемых РКИ достоверные различия в эффективности между группой активной терапии и плацебо не отмечены.

Что касается вальпроата натрия, анализ РКИ показал значимое снижение частоты возникновения головных болей в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо за 28-дневный период (разность средних –4,31; 95% ДИ –8,32… –0,30), то есть клинически исследователи регистрировали сокращение количества головных болей приблизительно на 4 случая за 28 дней наблюдения.

В плане клинического ответа, терапия вальпроатом натрия продемонстрировала значимо более высокую эффективность в сравнении с плацебо (ОР 4,67; 95% ДИ 1,54–14,14). Более детально проведенный анализ показал, что:

• 50% пациентов ответили на терапию вальпроатом натрия;
• 18% пациентов ответили на терапию плацебо;
• ОР для клинического ответа при сравнении вальпроата натрия с плацебо составил 2,83 (95% ДИ 1,27–6,31);
• NNT для вальпроата натрия в сравнении с плацебо составило 3 (95% ДИ 2–9).

Вальпроаты в сравнении с другими препаратами

Сравнение вальпроата натрия и флунаризина базировалось на анализе 1 РКИ. Достоверных различий в клинических ответах между изучаемыми группами не выявили (ОР 1,07; 95% ДИ 0,28–4,12). Данных было недостаточно для подсчета разницы средних в отношении частоты головных болей.

Еще в одном клиническом испытании сравнивали эффективность вальпроата семинатрия и пропранолола. Достоверных различий по клиническим ответам не выявили (ОР 1,15; 95% ДИ 0,41–3,18). Сравнить частоту головных болей между группами также не удалось из-за недостатка данных.

Анализ 2 РКИ, в которых в качестве активной терапии применяли вальпроат натрия и топирамат, продемонстрировал достоверные межгрупповые различия в частоте головных болей в пользу топирамата (разность средних –0,90; 95% ДИ –1,58… –0,22). Другими словами, при использовании топирамата регистрировали в среднем сокращение головных болей на 1 случай за 28 дней в сравнении с вальпроатом натрия.

Безопасность

Исследователи обнаружили существенные различия среди рассматриваемых РКИ в методах оценки безопасности вальпроатов. Среди наиболее часто встречаемых нежелательных явлений отметили астению/усталость, головокружение, тошноту, тремор и увеличение массы тела.

Для некоторых из указанных нежелательных явлений удалось установить NNH (number needed to harm — число больных, которым необходимо провести вмешательство, чтобы получить неблагоприятный исход у 1 больного) (вальпроаты в сравнении с плацебо), которое для головокружения составило 14 (8–100), для тошноты — 7 (4–25) и для тремора — 14 (8–100). Частота прекращения приема препарата в связи с нежелательными явлениями для вальпроатов находилась в диапазоне 8–19% (средняя — 12%, медиана — 11%).

Выводы

В ходе проведения анализа, по мнению авторов, удалось получить достаточно данных для того, чтобы сделать вывод об эффективности вальпроатов в профилактике мигренозных атак. Однако следует подчеркнуть, что данный обзор не предоставляет доказательств о действенности вальпроатов в отношении других аспектов мигрени (продромальных симптомов, ауры и прочих). Также не следует экстраполировать полученные результаты относительно эпизодической мигрени на хроническую, трансформированную мигрень и хроническую ежедневную головную боль.

Также, несмотря на частую встречаемость нежелательных явлений, по мнению исследовательской группы, можно сделать вывод о хорошей переносимости вальпроатов, так как степень их выраженности в большинстве случаев была умеренной.

В будущих работах, как отмечают ученые, необходимо сконцентрировать внимание на зависимость эффектов вальпроатов от их дозировки, причинах недостаточного клинического ответа на эти препараты и их отмены после длительного применения.

Амелин А.В., Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова, Центр диагностики и лечения головной боли

Основная цель профилактического лечения мигрени — уменьшение частоты приступов головных болей. Успешное профилактическое лечение способствует сокращению потребления анальгетиков, снижению риска развития побочных эффектов анальгетиков, предупреждает развитие лекарственной зависимости и лекарственной (абузусной) формы головной боли. Первым шагом в реализации этой цели должна стать модификация образа жизни, предполагающая сокращение потребления продуктов, содержащих тирамин (шоколад, цитрусовые, кофе, маринады, красное вино), исключение диет, длительных перерывов в приеме пищи, избегание физического переутомления, внезапного изменения образа жизни, нормализация режима сна, предупреждение стрессов, поддержание потребления магния на уровне, необходимом для вашего здоровья (продукты питания, препараты, содержащие магний). Женщинам не следует использовать гормональные контрацептивные средства. Если изменение образа жизни невозможно или не позволило добиться снижения частоты приступов головной боли, тогда может быть применено медикаментозное лечение.

Примером периодической профилактики мигренозного приступа может являться ситуация с менструальной формой мигрени, когда за 3-4 дня перед предстоящими месячными и на протяжении ещё 1-2 дней менструации женщина принимает одно из нестероидных противовоспалительных средств. При частых приступах лечение проводится регулярно на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Сегодня профилактическое лечение рекомендуют проводить при наличии двух и более приступов мигрени в месяц, низкой эффективности анальгетиков или наличии противопоказаний к их применению, и в случаях гемиплегической формы мигрени или мигрени с устойчивыми очаговыми неврологическими симптомами и высоким риском развития инсульта. Выбор препарата осуществляется с учетом имеющейся у пациента сопутствующей патологии, известных сведений о фармацевтической сочетаемости выбранного препарата с лекарствами, используемыми для купирования приступа, а также данных о спектре его побочных эффектов. Профилактическое лечение предполагает постепенное увеличение дозы препарата, до уменьшения частоты головной боли на 50% и более.

В этот период больные не должны злоупотреблять приемом анальгетиков, триптанов или алкалоидов спорыньи. Женщинам не следует применять оральные гормональные контрацептивы, но в случае возникновения беременности она должна быть предупреждена о возможном негативном воздействии применяемых препаратов на плод. Для достижения положительного результата лечения без серьезных побочных эффектов может потребоваться несколько месяцев.

Окончательное заключение об эффективности выбранного препарата и необходимости его замены или сочетания с другим препаратом можно делать при отсутствии терапевтического эффекта в течение 3 месяцев лечения. При отсутствии положительного результата лечения или появлении побочных эффектов рекомендуется выбранный препарат заменить на средство другого класса. В случае недостаточной эффективности, но хорошей переносимости первично выбранного препарата к нему можно добавить второй из другого класса. Комбинации двух средств из разных фармакологических классов, но в низких дозах, могут дать более выраженный лечебный эффект при меньшей вероятности возникновения побочных явлений.

Сегодня для профилактики мигрени применяются бета-адреноблокаторы, топирамат, вальпроевая кислота, амитриптилин, флунаризин, алкалоиды спорыньи.

Механизмы действия бета-блокаторов при мигрени до конца неизвестны. Предполагается, что бета-адреноблокаторы модулируют активность антиноцицептивных систем мозга, а также предупреждают вазодилатацию церебральных сосудов. Есть данные, свидетельствующие о наличии у пропранолола антагонистических свойств в отношении серотониновых рецепторов 5НТ₂ типа. Последние годы активно обсуждается гипотеза о том, что антимигренозное действие пропранолола реализуется через пресинаптические «антимигренозные 5HT_1B/1D рецепторы. Однако убедительных доказательств этого предположения пока не получено.

Таблица 21. Требования, предъявляемые к лекарственному средству для лечения мигрени [Lipton R.B., Cephalalgia, 1997]

• простота применения и дозировки
• эффективность при лечении различных форм мигрени
• быстрое начало действия и высокая общая эффективность
• облегчение сопутствующих симптомов (тошнота, рвота, свето- и звукобоязнь)
• восстановление или значительное улучшение самочувствия и трудоспособности
• низкая частота рецидива головной боли после приема препарата, неизменное обезболивающее действие и улучшение качества жизни
• приемлемый профиль переносимости

Применяются бета-блокаторы для лечения мигрени более 25 лет и считаются одними из самых эффективных препаратов. Среди большого числа бета-блокаторов наиболее часто применяются пропранолол и тимолол. При этом, наибольшая эффективность отмечена у d- изомера пропранолола, лишенного бета-адренергической активности, но сохраняющего мембраностабилизирующие свойства. По данным различных клинических исследований пропранолол эффективен в 50-55% случаев. Рекомендуемая начальная доза препарата — 40 мг дважды в день, с последующим её увеличением в течение 6-12 недель до 120-320 мг в сутки. Сочетание пропранолола с амитриптилином значительно повышает эффективность лечения, что позволяет уменьшить дозы обоих препаратов и снизить вероятность возникновения побочных явлений. С меньшей эффективностью при мигрени используются тимолол, надолол и кардиоселективные бета-адреноблокаторы метопролол и атенолол. Наличие лекарственных форм пролонгированного действия обеспечивают у больных большую приверженность к лечению. Не следует назначать бета-блокаторы больным с бронхиальной астмой, брадикардией, нарушениями внутрисердечного проведения, выраженной гипотонией, болезнями периферических сосудов, сахарным диабетом, язвенной болезнью.

Новый антиконвульсант топирамат был исследован в открытых [Shuaib A., Ahmed F., Muratoglu, Kochanski P., 1999; Krusz J.S., Scott V., 1999; Yong W.B., Hopkins M.M., Shechler A.L., Silberstein S.D., 2002; Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э., Акарачкова Е.С., 2004] и трех контролируемых [Edwards K.R., Polter D.I., Wu S-C., et al. 2003; Brandes J.L., Saper J.R., Diamond M. et al., 2004; Silberstein S.D. et.al., 2004] исследованиях с целью профилактики приступов мигрени. По данным этих испытаний, количество пациентов с положительными результатами лечения колебалось от 49 до 54%. Эффективные дозы топирамата — 50 и 100 мг в сутки. Медленное титрование дозы делает лечение пациентов с мигренью эффективным и безопасным. Во время лечения могут возникнуть преходящие ощущения парестезий в дистальных отделах рук и ног, усталость, анорексия, снижение массы тела, сонливость.

Препараты вальпроевой кислоты являются антиконвульсантами и применяются при лечении эпилепсии. Имеются результаты пяти контролируемых исследований эффективности вальпроатов при мигрени [Klapper J., 1997; Mathew N.T., Saper J.R., Silberstein S.D., 1995; Kanieki R.G., 1997; Goadsby P.J., Silbersteine S.D., 1997]. Во всех случаях вальпроаты оказались эффективнее плацебо. Снижение частоты ежемесячных приступов мигрени на 50% отмечали 44-49% пациентов.

Применение вальпроевой кислоты может сопровождаться тромбоцитопенией, удлинением времени кровотечения, лейкопенией, увеличением массы тела, нарушением менструального цикла, что ограничивает её широкое использование при мигрени.

Трициклический антидепрессант, считается средством первого выбора с высокой терапевтической эффективностью [Карлов В.А., 1987; Шток В.Н., 1987; Peroutka S.J., 1990; Rasmussen B.K., 1994; Ramadan N.M., Schultz L.L., Gilkey S.J., 1997]. Известно, что эффективность амитриптилина при мигрени не зависит от его психотропного действия [Peatfield R.C. et al., 1986]. Эффективной дозой может стать 10 мг амитриптилина на ночь, для других пациентов необходима доза 75-150 мг в сутки. Стабильный уровень препарата в плазме крови устанавливается через 7-14 дней. Применение амитриптилина особенно целесообразно у пациентов с сопутствущей головной болью напряжения и депрессией, весьма эффективна комбинация амитриптилина с бета-адреноблокаторами (пропранололом, атенололом). Наиболее частыми побочными эффектами являются сухость во рту, сонливость, головокружение, мышечная слабость, запоры, тахикардия.

Двойные слепые, плацебо контролируемые исследования показали, что применение антагониста кальция флунаризина в дозе 10 мг в день оказалось эффективным у 46-48% больных [Goadsby P.J., Siberstein S.D., 1997]. Сравнение флунаризина с пропранололом и метопрололом не выявило различий между этими препаратами при лечении мигрени [Shimell C.J, Fritz V.U., Levien S.L., 1990; Sorensen P.S., Larsen B.H., Rasmusen M.J. et al., 1991]. Основным побочным действием флунаризина является синдром паркинсонизма, мышечная слабость и депрессия.

Дигидрированные алколоиды спорыньи дигидроэрготамин и дигидроэргокриптин давно используются для лечения не только приступов мигрени, но и их профилактики. Сосудистый, антиагрегантный и нейрогенный компоненты действия лежат в основе их антимигренозной активности. Известна профилактическая эффективность при мигрени комбинации дигидрированного производного спорыньи альфа-дигидроэргокриптина (2 мг) и кофеина (20 мг), комбинация дигидроэрготамина (10 мг в сутки) с аспирином (80 мг в сутки). Применение триптанов на фоне длительной терапии дигидрированными алколоидами спорыньи не приводит к росту побочных эффектов препаратов, но и не повышает эффективность лечения приступа. Алкалоиды спорыньи противопоказаны при выраженной артериальной гипотонии, инфаркте миокарда, сепсисе, нарушениях функции печени и почек, первом триместре беременности, лактации. Совместное применение с резерпином может привести к взаимному потенцированию их эффектов.