Бензтропин при лечении рассеянного склероза кто пробовал

Прощай, гипс: тяжелые переломы научились лечить без трансплантатов

Если будет установлено, что этот метод, комбинирующий ультразвук, стволовые клетки и генную терапию, безопасен и эффективен и для человека, то травматологию ждет революция.

В Институте цитологии РАН открыли Центр клеточных технологий

Новый центр — это одна из первых лабораторий в стране, которая будет работать в соответствии с требованиями нового закона о биомедицинских клеточных продуктах

Человеческий жир поможет в лечении суставов

Ученые предлагают использовать для лечения костных заболеваний аппарат Lipogems, с помощью которого из жировой ткани выделяются стволовые клетки

Установлены генетические маркеры старения стволовых клеток

Выявили новый механизм хронологического старения стволовых клеток жировой ткани, принципиально отличающийся от механизма старения дифференцированных клеток.

Терапия стволовыми клетками вернула мышам способность к зачатию

Стволовые клетки, взятые из яичников молодых мышей, были имплантированы более старым стерильным особям

Регенеративный подход к лечению рассеянного склероза

Ученые из Исследовательского института Скриппса (TheScrippsResearchInstitute, TSRI) нашли ряд новых соединений, которые могут быть использованы для лечения рассеянного склероза. В отличие от существующих препаратов для лечения этого заболевания, подавляющих иммунную систему, эти соединения восстанавливают популяцию олигодендроцитов, которые, в свою очередь, восстанавливают поврежденные рассеянным склерозом нервные волокна.

Одно из вновь идентифицированных соединений – препарат для лечения болезни Паркинсона под названием бензтропин – показал очень высокую эффективность при лечении мышей со стандартной моделью рассеянного склероза (РС) как в качестве монопрепарата, так и в комбинации с уже существующими препаратами для лечения этого заболевания.

Доктор Лэрсон предупреждает, что бензтропин – это препарат с дозозависимыми побочными эффектами, и его эффективность в лечении пациентов с рассеянным склерозом при назначении безопасной дозы еще не доказана.

Рассеянным склерозом – аутоиммунным заболеванием головного и спинного мозга – в настоящее время страдают более полумиллиона человек в Северной Америке и Европе и более двух миллионов по всему миру. Его точные триггеры неизвестны, но факторами риска считаются некоторые инфекции и недостаток витамина D. Болезнь гораздо шире, чем в среднем, распространена среди выходцев из северной Европы, и встречается у женщин примерно в два раза чаще, чем у мужчин.

При рассеянном склерозе иммунные Т-клетки проникают в верхние отделы спинного мозга и головной мозг, вызывая воспаление и в конечном итоге потерю изолирующей оболочки нервных волокон, образуемой миелином. Потеря нервными волокнами миелинового покрытия лишает их способности эффективно передавать сигналы, и со временем они начинают деградировать. К симптомам заболевания относятся слабость конечностей, онемение и покалывание, усталость, проблемы со зрением, невнятная речь, ухудшение памяти и депрессия.

Современные методы терапии, такие как бета-интерферон, предназначены для подавления иммунной атаки, демиелинизирующей нервные волокна, но их эффективность недостаточно высока. Кроме того, для них характерны серьезные неблагоприятные побочные эффекты.

Используя самую современную лабораторию, которой TSRI управляет совместно с Калифорнийским институтом регенеративной медицины (CaliforniaInstituteofRegenerativeMedicine) и в сотрудничестве с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (CaliforniaInstituteforBiomedicalResearch), доктор Лэрсон и его коллеги провели скрининг около 100 тысяч низкомолекулярных соединений в поисках тех из них, которые могли бы индуцировать дифференциацию клеток-предшественников олигодендроцитов.

Несколько соединений оказались хорошими индукторами дифференцировки. Большинство из них были соединениями с неизвестной активностью, но одно, бензтропин (benztropine), уже одобрено FDA как препарат для лечения болезни Паркинсона.

В этих тестах бензтропин не только показал способность предотвращать развитие рассеянного склероза, но и высокую эффективность при применении после возникновения симптомов, что практически исключает возможность рецидива заболевания. Хотя бензтропин как монопрепарат работал так же хорошо, как уже существующие препараты, он показал и замечательную способность дополнять бета-интерферон и финголимод (fingolimod) – два иммуносупрессора первой линии.

Дальнейший анализ подтвердил, что бензтропин оказывает влияние на заболевание, увеличивая популяцию зрелых олигодендроцитов, которые, в свою очередь, восстанавливают миелиновые оболочки поврежденных нервов, даже в условиях продолжающейся иммунной атаки.

Известно, что бензтропин оказывает на клетки головного мозга несколько специфических эффектов, в том числе, блокирует активность рецепторов ацетилхолина и гистамина и повышает активность рецепторов дофамина. Лэрсон и его коллеги нашли доказательства того, что дифференциацию клеток-предшественников олигодендроцитов в зрелые клетки этот препарат стимулирует, главным образом, блокируя M1 или M3 рецепторы ацетилхолина на этих стволовых клетках.

В планах доктор Лэрсона и его коллег глубже изучить механизм действия бензтропина и, если необходимо, оптимизировать его молекулярную структуру.

Оригинальная статья: VishalA. Deshmukh, VirginieTardif, CostasA. Lyssiotis, ChelseaC. Green, BilalKerman, HyungJoonKim, KrishnanPadmanabhan, JonathanG. Swoboda, InshaAhmad, ToruKondo, FredH. Gage, ArgyriosN. Theofilopoulos, BrianR. Lawson, PeterG. Schultz & LukeL. Lairson. A regenerative approach to the treatment of multiple sclerosis

Источник: LifeSciencesTodayпоматериаламNew Strategy to Treat Multiple Sclerosis Shows Promise in Mice


Починка со скоростью разрушения

Ученые исследуют новое средство, способствующее восстановлению миелиновых оболочек нервных клеток, которое теоретически может стать лекарством от рассеянного склероза.

Рассеянный склероз — аутоиммунное заболевание, при котором нервные волокна теряют изолирующую миелиновую оболочку, а вместе с ней и способность эффективно передавать сигналы. Пациенты жалуются на усталость, у них слабеют конечности, зрение и память, речь становится нечленораздельной, развивается депрессия. Сейчас рассеянный склероз лечат иммунодепрессантами, преимущественно бета-интерфероном и финголимодом, но эти средства не очень эффективны и имеют нежелательные побочные эффекты.

Американские исследователи под руководством Люка Лейрсона, профессора Исследовательского института Скриппса, предложили использовать другой подход, клеточно-регенеративный. В статье, опубликованной в журнале Nature, они описали действие препарата, который стимулирует дифференцировку клеток-предшественников тех клеток, которые должны обеспечивать восстановление разрушенных миелиновых оболочек.

Рассеянным склерозом страдает более 2,5 млн жителей планеты, преимущественно женщины. Причины его возникновения неизвестны, но развитие заболевания провоцируют некоторые инфекции и отсутствие витамина D.

При рассеянном склерозе клетки иммунной системы, известные как Т-лимфоциты , проникают в головной мозг и верхний отдел спинного мозга, вызывая воспаление и в конечном итоге потерю миелиновой оболочки.

Миелин вырабатывают специальные клетки, называемые олигодендроцитами (слово длинное, но придется его запомнить). Они должны восстанавливать поврежденные оболочки, но сделать это не могут, потому что при рассеянном склерозе их количество резко сокращается: по не выясненным пока причинам клетки-предшественники перестают превращаться в олигодендроциты.

Подробнее:

Исследователи попробовали найти вещество, которое стимулировало бы дифференцировку клеток-предшественников. Для этого они проверили действие примерно 100 тыс. молекул на культуру клеток-предшественников нейронов оптического нерва крысы. Среди нескольких отобранных веществ с неисследованными свойствами оказался знакомый препарат бензтропин — лекарство, назначаемое при болезни Паркинсона. Поскольку многие свойства бензтропина были уже известны, ученые продолжили работу с ним.

Дальнейшие исследования проводили на мышах. В их рацион добавляли небольшое количество препарата купризон, вызывающего демиелинизацию, и получали мышиную модель рассеянного склероза.

Оказалось, что бензтропин не влияет на реакцию воспаления, но помогает мышам восстановить популяцию зрелых олигодендроцитов, которые, в свою очередь, воссоздают миелиновую оболочку поврежденных нервов, несмотря на продолжающиеся атаки Т-клеток.

Причем, вероятно, восстановление миелина происходит с той же скоростью, что и его разрушение. Бензтропин известен множественным действием на нейроны мозга, но дифференцировку предшественников олигодендроцитов он вызывает, связываясь с некоторыми мускариновыми (ацетилхолиновыми) рецепторами. Более подробно механизм его действия еще предстоит изучить.

Подробнее:

У бензтропина обнаружилось еще одно крайне ценное свойство: он замечательно дополняет традиционное лечение рассеянного склероза. Его прием позволяет почти на 90% снизить дозы иммуносупрессоров без потери эффективности. Поскольку эти препараты обладают нежелательными побочными действиями, возможность сократить дозировку очень важна. Таким образом,

лекарство снимает симптомы рассеянного склероза, усиливая действие иммуносупрессоров и одновременно активизируя восстановление миелина.

Исследователи планируют больше узнать о механизмах этого процесса и, возможно, модифицировать структуру бензтропина, чтобы усилить его эффект. Они также будут изучать действие других молекул, стимулирующих дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. Не исключено, что они будут действовать эффективнее бензтропина.

Бензтропин — препарат, назначаемый при болезни Паркинсона, он продается в аптеках под другим названием, но в России не зарегистрирован. Его исследование в качестве лекарства от рассеянного склероза только начинается, предстоят долгие доклинические и клинические испытания. Ученые предупреждают, что бензтропин тоже обладает нежелательными дозозависимыми побочными эффектами, неврологическими и психиатрическими, и может повредить пациентам с рассеянным склерозом, если они, прочитав эту заметку, займутся самолечением.

Американские ученые нашли ряд новых соединений, которые могут быть использованы для лечения рассеянного склероза. В отличие от существующих препаратов для лечения этого заболевания, подавляющих иммунную систему, эти соединения увеличивают популяцию клеток-предшественников олигодендроцитов. Одно из вновь идентифицированных соединений – препарат для лечения болезни Паркинсона под названием бензтропин – показал очень высокую эффективность при лечении мышей со стандартной моделью рассеянного склероза как в качестве монопрепарата, так и в комбинации с уже существующими препаратами для лечения этого заболевания.


Новое исследование показало, что препарат бензтропин
восстанавливает поврежденные рассеянным склерозом
нервные волокна в животной модели этого заболевания.
(Фото: Luke Lairson, TSRI)

Рассеянным склерозом (РС) – аутоиммунным заболеванием головного и спинного мозга – в настоящее время страдают более полумиллиона человек в Северной Америке и Европе и более двух миллионов по всему миру. При этом заболевании иммунные клетки, известные как Т-клетки, проникают в спинной и головной мозг, вызывая воспаление и в конечном итоге потерю изолирующей оболочки нервных волокон, образуемой миелином. Потеря нервными волокнами миелинового покрытия лишает их способности эффективно передавать сигналы, и со временем они начинают деградировать.

Современные методы терапии, такие как бета-интерферон, предназначены для подавления иммунной атаки, демиелинизирующей нервные волокна, но их эффективность недостаточно высока. Кроме того, для них характерны серьезные неблагоприятные побочные эффекты.

Люк Лэрсон (Luke Lairson), PhD, из Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute) и его коллеги решили использовать другой подход, основанный на восстановлении популяции клеток-предшественников олигодендроцитов. Олигодендроциты поддерживают миелиновые оболочки нервных волокон в исправном состоянии и в принципе могли бы восстановить их после повреждения заболеванием. Но при РС количество олигодендроцитов резко снижается из-за все еще не разгаданной загадки с их клетками-предшественниками. Эти клетки присутствуют во время прогрессивной фазы заболевания, но по неизвестным причинам не вызревают в функциональные олигодендроциты.

Исследователи провели скрининг около 100 тысяч различных соединений в поисках тех, которые могли бы индуцировать дифференциацию клеток-предшественников. Несколько соединений оказались хорошими индукторами дифференцировки. Большинство из них были соединениями с неизвестной активностью, но одно, бензтропин (benztropine), уже одобрено FDA как препарат для лечения болезни Паркинсона.

В тестах на мышах бензтропин не только показал способность предотвращать развитие заболевания, но и высокую эффективность при применении после возникновения симптомов, что практически исключает возможность рецидива.

Дальнейший анализ подтвердил, что бензтропин оказывает влияние на заболевание, увеличивая популяцию зрелых олигодендроцитов, которые восстанавливают миелиновые оболочки поврежденных нервов, даже если иммунная атака продолжается. У получавших бензтропин мышей не наблюдалось никаких изменений в обычных признаках воспаления, но их миелин был практически не поврежден, предполагая, что он, вероятно, восстанавливается так же быстро, как и разрушается.

Известно, что бензтропин оказывает на клетки головного мозга несколько специфических эффектов, в том числе блокирует активность рецепторов ацетилхолина и гистамина и повышает активность рецепторов дофамина. Лэрсон и его коллеги нашли доказательства того, что дифференциацию предшественников олигодендроцитов этот препарат стимулирует, главным образом, блокируя на этих клетках M1 или M3 рецепторы ацетилхолина.

Работа американских ученых в очередной раз иллюстрирует большой потенциал низкомолекулярных соединений в контроле над стволовыми клетками и клетками-предшественниками. В конечном итоге этот подход может привести к новому поколению препаратов для регенеративной медицины.


За те 150 лет, что медицине известно это заболевание, и сама болезнь успела измениться, и ее лечение стало совсем другим. Сегодня врачи советуют пациентам воспринимать этот диагноз не как смертельный приговор с небольшой отсрочкой, а как вызов. Потому что при рассеянном склерозе можно жить полной жизнью. Надо только набраться сил и терпения.

Наши эксперты:

Президент Общероссийской общественной организации инвалидов-больных рассеянным склерозом, председатель Совета общественных организаций по защите прав пациентов при Росздравнадзоре Ян Власов.

Профессор кафедры неврологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова Наталья Тотолян.

Миф № 1. Рассеянным склерозом болеют лишь старики. Это состояние, связанное с потерей памяти

На самом деле. С атеросклерозом эта болезнь не связана, (а серьезные нарушения памяти — очень редкий симптом). Рассеянный склероз — это прогрессирующая патология центральной нервной системы. Развивается в результате аутоиммунного воспаления с поражением миелиновых оболочек нервных волокон, что постепенно приводит к гибели нервных клеток. При обострениях в головном и спинном мозге формируются множественные рассеянные очаги воспаления и склероза (рубцевания), что проявляется новыми симптомами или усилением старых.

Чаще всего рассеянный склероз начинается в молодом возрасте (25-40 лет), до 10% — у детей. В мире этой болезнью страдают 2,5 млн человек. В России, по официальным данным, — 90 тысяч (по неофициальным — 150 тысяч). В среднем ежегодный прирост больных составляет 7%.


Миф № 2. Главный симптом рассеянного склероза — проблемы при ходьбе

На самом деле. Рассеянный склероз называют болезнью с тысячью лицами. Часто первым признаком может быть ухудшение зрения на один глаз, онемение в руке или ноге, головные боли и головокружения, проблемы с координацией. Иногда это просто повышенная утомляемость или проблемы с удержанием мочи. Поэтому зачастую первыми с заболеванием встречаются терапевты, офтальмологи и урологи. Рано распознать болезнь иногда сложно, поэтому регулярно проводятся специальные школы неврологов, на которых врачей учат настороженности к самым разным симптомам, которыми может сигналить это заболевание.

Еще недавно постановка диагноза затягивалась на 5-8 лет. Сегодня в России ситуация кардинально улучшилась благодаря тому, что сообщество неврологов и общественные организации, изучающие рассеянный склероз, ведут образовательную деятельность по этой проблеме. Тем не менее болезнь несколько лет может протекать вовсе бессимптомно. В этом случае ее можно выявить только при магнитно-резонансной томографии (МРТ), показывающей измененные участки на томограммах головного или спинного мозга. Сообщество неврологов даже предлагало Минздраву ввести скрининг на рассеянный склероз с детского возраста. Но МРТ — дорогой метод, поэтому такого скрининга пока нет.

Миф № 3. Только МРТ головы позволяет убедиться в диагнозе

На самом деле. Основные методы диагностики рассеянного склероза — клинические проявления в совокупности с данными МРТ и анализом цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Для анализа ЦСЖ делают поясничный прокол, получают 1-2 мл жидкости и тестируют на олигоклональные иммуноглобулины — их наличие подтверждает воспалительный процесс. Эти исследования безопасны и рекомендуются в большинстве случаев для ранней диагностики. Есть и дополнительные инструментальные исследования: методики вызванных потенциалов, когерентной оптической томографии и другие.

Миф № 4. Причина заболевания — вирусы

На самом деле. Рассеянный склероз, как и большинство хронических заболеваний, относится к мультифакториальным патологиям. На ряд факторов, провоцирующих болезнь, повлиять нельзя, но некоторые (так называемые модифицируемые факторы) мы можем устранить, тем самым снизив риск РС и его более тяжелого течения.

Науке известны многочисленные наследственные факторы предрасположенности к РС (впрочем, есть и гены защиты от болезни). Также риск повышают неблагоприятная экология, курение, избыток соли в диете, дефицит солнечных лучей и витамина D. Многочисленные исследования последних лет указывают также на роль изменения состава микрофлоры кишечника в развитии аутоиммунного воспаления и даже повреждения нервных клеток при РС.


Миф № 5. Люди с рассеянным склерозом долго не живут. Через несколько лет они перестают ходить, а через 10-15 лет — погибают

На самом деле. Раньше во многих случаях так и было. Но сегодня благодаря инновационному лечению наступление инвалидности отодвинуто на много лет. В Европе, например, удалось добиться почти обычной средней продолжительности жизни при рассеянном склерозе (80 лет). При этом крайне важно то, как быстро поставлен диагноз и назначено лечение.

Многое зависит и от формы заболевания. В 85% случаев рассеянный склероз протекает в более благоприятной ремиттирующей форме. Она чаще начинается в более молодом возрасте и характеризуется периодами обострений и длительных улучшений (ремиссий). Но в 15% случаев развивается более тяжелая форма болезни: первично-прогрессирующая. Она чаще стартует после 40 лет и быстро может привести к инвалидности. Очень важно правильно определить форму болезни, так как лекарства, эффективные при одной из них, бесполезны при другой.

Миф № 6. Рассеянный склероз неизлечим. Остается только смириться с этим

На самом деле. На данный момент вылечить это заболевание нельзя, но контролировать чаще всего удается. За последнее десятилетие жизнь пациентов с рассеянным склерозом изменилась кардинальным образом. С появлением нескольких поколений препаратов, так называемых ПИТРС (препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза), врачи получили возможность не просто облегчать симптомы, а предотвращать обострения и последующую инвалидность. Количество таких препаратов растет с каждым годом.

Миф № 7. Лекарства от рассеянного склероза подавляют иммунитет. Поэтому они очень вредны и опасны

На самом деле. Все ПИТРС подавляют не иммунитет, а иммунное воспаление. Выделяют препараты 1-й линии, куда входят более мягкие средства (иммуномодуляторы), а также препараты 2-й линии — селективные иммуносупрессоры, которые избирательно воздействуют на иммунную систему, снижая ее аутоагрессию. Далеко не все ПИТРС необходимо принимать постоянно. Есть препараты, курс лечения которыми составляет всего несколько дней в году, а эффект может продолжаться очень долго, если лечение было своевременным.

Миф № 8. Инновационные лекарства недоступны для российских пациентов

На самом деле. Все инновационные лекарства от рассеянного склероза, зарегистрированные в мире, доступны и российским пациентам. Большинство ПИТРС пациенты могут получать бесплатно: рассеянный склероз включен в перечень нозологий, при которых осуществляется централизованное льготное обеспечение лекарствами. Новейшие препараты становятся доступными в России с опозданием в 2-3 года, но врачи в этом факте даже находят преимущества. Эта отсрочка позволяет разработать меры по профилактике возможных осложнений терапии, которые выявляются именно в первые годы широкого применения нового препарата.


Миф № 9. Жизнь людей с рассеянным склерозом полна боли, страданий и ограничений. Нельзя строить карьеру, работать, путешествовать, заниматься спортом, создавать семью и планировать потомство

На самом деле. Болезнь, конечно, накладывает определенные ограничения, например, врачам нередко приходится обсуждать с пациентами выбор профессии без экстремальных условий работы, разумный подход к планированию беременности и другие вопросы. Но зачастую люди с рассеянным склерозом добиваются в жизни большего, чем их здоровые сверстники.

Важно только вовремя обратиться к специалистам и вместе с ними держать руку на пульсе, контролируя эффективность и безопасность терапии. Современное инновационное лечение позволяет пациентам с РС вести привычный образ жизни с минимальным количеством визитов в медучреждение. В ближайшее время на рынок выйдет новый препарат, который позволит пациентам принимать таблетки только несколько дней в году.

Большинство запретов существует только в головах людей. Например, дозированные физические нагрузки при этом заболевании не только не запрещены, но и просто необходимы! Лечебная физкультура, скандинавская ходьба, плавание и верховая езда доказали свою пользу.

С таким диагнозом можно жить, заниматься спортом, путешествовать, работать, создавать семью. Детям по наследству эта болезнь не передается. А беременность даже сопровождается снижением риска обострений, поэтому прекращение лечения на этот период является правилом, а не исключением. Правда, после родов в связи с увеличением риска активности РС рекомендуется сразу же продолжить прерванную терапию.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

  • У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.
  • B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).
  • T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).
  • При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

  • шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;
  • шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;
  • T25-FW: −20%;
  • 9-HPT: −20%;
  • субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;
  • EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);
  • острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.