Клоназепам при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание, поражающее центральную нервную систему. В частности, рассеянный склероз вызывает повреждение вещества под названием миелин, которое изолирует нервы и помогает им передавать сигналы. Повреждение миелина может привести к ряду симптомов, включая боль в мышцах и суставах.

Согласно данным Американской Ассоциации Рассеянного Склероза , более 50% людей, живущих с заболеванием, идентифицируют боль, как определяющий симптом.

С РС связаны два типа боли: боль в нерве и в опорно-двигательном аппарате. Последнее относится к мышцам и суставам.

В этой статье мы описываем, как РС может вызывать боль в суставах.

Рассеянный склероз не влияет непосредственно на суставы. Тем не менее, он вызывает проблемы, которые могут привести к боли в них. Например:

слабость в мышцах;

нарушения в хождении;

потеря мышечной координации (атаксия);

скованность рук и ног, особенно после длительного отдыха.

В некоторых случаях человек может испытывать боль в суставах и скованность в результате того, что организм компенсирует одно или несколько из вышеперечисленных нарушений.

Боль в суставах РС обычно затрагивает следующие области тела:

нижняя часть спины;

Другие факторы, которые тоже не являются схожими, это тяжесть симптомов и скорость, с которой они развиваются.

Болезненные ощущения в суставах постепенно усиливаются. К другим признакам, которые могут возникнуть наряду с болью, относятся:

ригидные мышцы (проблемы с подвижностью);

чувство онемения, покалывания или стянутости в мышцах.

Методы диагностики рассеянного склероза

Во время диагностики внимание уделяется не только видимым симптомам заболевания. Медицинское обследование также включает оценку следующих неврологических функций:

баланс при ходьбе;

Для помощи в постановке диагноза используют:

анализы крови, чтобы исключить другие состояния;

анализ спинномозговой жидкости, который проверяет наличие аномальных веществ, связанных с РС;

исследование вызванных потенциалов - метод скрининга, который регистрирует, как быстро мозг реагирует на сенсорные стимулы;

оптическая когерентная томография - снимок глаза, который позволяет оценить непосредственно зрительный нерв;

МРТ для выявления повреждений головного и спинного мозга;

офтальмологическое обследование, чтобы помочь идентифицировать нарушения зрения.

Можно ли вылечить рассеянный склероз?

В настоящее время нет лекарства от РС. Однако терапия направлена на улучшение общего состояния пациента:

замедление прогрессирования болезни;

снижение частоты и тяжести рецидивов;

контроль за симптомами;

продление физической активности.

План лечения заключается в комбинации методов облегчения боли и медикаментов. Обычно прописывают следующие лекарства для уменьшения ригидности мышц и избавления от спазмов:

Чтобы побороть усталость и слабость назначают амантадин, модафинил и армодафинил.

Помимо этого пациенту может помочь:

модифицирующая болезнь терапия - она замедляет прогрессирование инвалидности, а также снижает частоту рецидивов и количество поражений мозга и позвоночника;

физиотерапия, которая обеспечивает мобильность и позволяет пациенту как можно дольше обходиться без посторонней помощи;

использование медицинского оборудования, такого как брекеты, ходунки или трости, для самостоятельной активности;

иглоукалывание, как метод облегчения боли;

электрическая стимуляция нервов, чтобы помочь облегчить боль в нерве и ослабить жесткие мышцы.

Следующие домашние средства могут также быть эффективными в облегчении боли в конечностях:

лёгкие физические нагрузки;

теплые компрессы или прикладывание льда к болезненным суставам;

Пациент должен обратиться к врачу, если при РС у него появляются новые или ухудшающиеся симптомы или боли настолько сильные, что мешают выполнять свои обычные повседневные вещи.

Врач может посоветовать медицинское лечение и изменения в образе жизни, чтобы помочь справиться с болью и поддержать функцию и подвижность сустава.

Вопросы о рассеянном склерозе

Обострение рассеянного склероза

Спасибо Вам огромное за ответ! Но мы из Москвы. Боюсь, могут быть организационные сложности с направлением. Будет ли действительно направление из Московского, хоть и федерального учреждения в институт в Санкт-Петербурге. Скажите пожалуйста. Диагностировать обострение возможно только МРТ с контрастом, или существуют лабораторные методы обследования?

Спасибо большое! С огромным уважением! Вероника

Добрый день! Диагноз РС поставлен 2007 году, первая атака 1998, нахожусь на терапии Копаксон +ВВИГ. Последний приступ был в январе 2016 года после смерти близкого родственника, до этого 3 года полной ремиссии, было покалывание и онемение кончиков пальцев, внешней стороны ладоней обеих рук и спастика в правой руке. Провели курс лечения солумедролом 3 гр, т.к. т.к. 5 всегда плохо переносила. Этот курс перенесла еще хуже, подскочило давление, началась сильная тихиокардия больше 120, сильные носовые кровотечения, про тошноту и головную боль молчу, не могла помочь даже скорая, от боли теряла сознание. Врач МОРС написала неудовлетворительная переносимость. Спастика прошла, но появляется, когда я сильно нервничаю или нагружаю руку, покалывание в пальцах и ладони сохранилось. С февраля месяца папа находится в больнице в тяжелом состоянии, все это время я себя чувствую не очень хорошо. 2 недели назад у меня начала гореть кожа на плече, невозможно было притронуться, много мелких симптомов по мелочи и жуткая слабость, засыпала стоя, вообщем спала практически целыми днями. Все это началось во время стимуляции гормонами, мы планируем беременность. Сделали очередной курс ВВИГ, симптоматика в лице, ногах, животе и сонливость пропали. Жжение в плече исчезло, но кожа плеча начала неметь, потом появилась сильная боль в ключице и вокруг, потом прибавились плечо и шея, позже появился отек и усилилось покалывание в пальцах обеих рук. К неврологу в районный центр записаться не получилось, т.к. она в отпуске, пошли к неврологу в поликлинику. Он проверил рефлексы, все в норме. Диагноз нейропатия на фоне сильного стресса, назначил обезболивающие, релаксанты, селектру и нейронтин, я еще начала принимать нейромультивит. Принимаю лекарства 3 дня и не могу сказать, что мне стало легче. Кортикостероиды капать теперь боюсь, к тому же я должна быть худо-бедно на ногах, чтобы помогать маме и папе сейчас, соответственно и не говорю им, что мне плохо, на МРТ пока идти тоже боюсь. Хотела спросить может ли нейропатия действительно так проявлять себя (в шейном отделе очагов достаточно) и есть ли смысл перестраховаться и сделать еще ВВИГ? И можно ли использовать ВВИГ вместо кортикостероидов, в случае приступа или без них никак? И есть ли шанс, что другие кортикостероиды дексаметазон или гидрокортизон я перенесу намного легче, чем солумедрол?

Прахова Лидия Николаевна
доктор медицинских наук, врач-невролог высшей категории
заведующая отделением Неврологии и лаб. Нейрореабилитации Института мозга человека РАН,

Резкое нарастание симптомов - это обострение. Наличие активных очагов на МРТ подтверждает обострение, но их отсутствие - не отвергает. Терапия метилпреднизолоном в такой ситуации предпочтительна, так как ВВИГ далеко не всегда снимают обострение, очень дороги и применяются для лечения обострений при наличии противопоказаний к метилпреднизолону.

Медицинский эксперт статьи

В данной статье кратко рассмотрены наиболее частые симптомы рассеянного склероза и их фармакологическое лечение. У больных с рассеянным склерозом на фоне лихорадки любого происхождения могут возникать псевдообострения, которые объясняются обратимыми температурно-зависимыми изменениями проводимости демиелинизированных аксонов. Метилпреднизолон не следует назначать при нелеченной инфекции, поскольку именно она может быть причиной нарастания симптомов. На развернутой стадии заболевания многие больные принимают комбинацию нескольких средств для облегчения симптомов. Важно помнить, что вероятность побочных эффектов (например, когнитивной дисфункции при применении холинолитиков) увеличивается при одновременном приеме нескольких препаратов, например, средств для нормализации функции мочеиспускания, ГАМК-ергических антиспастических средств, антиконвульсантов и трициклических антидепрессантов для лечения боли и депрессии. Зачастую бывает затруднительно решить, вызваны ли новые симптомы, такие как утомляемость или мышечная слабость, влиянием препаратов или самими заболеванием.

Больные с рассеянным склерозом могут нуждаться в общей медицинской помощи, но при этом им могут потребоваться специальные приспособления, компенсирующие их двигательный дефект (например, специальный стол для гинекологического осмотра). Тем не менее, при рассеянном склерозе редко бывают противопоказаны какие-либо процедуры или лекарственные средства, необходимые по поводу других заболеваниях. Им также не противопоказаны общая или региональная анестезия, беременность, роды или иммунизация. Тщательные исследования не выявили неблагоприятного влияния вакцинации от гриппа на частоту обострений или скорость прогрессирования заболевания.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Спастичность

Спастичность возникает в результате поражения центральных двигательных нейронов и устранения их тормозного влияния на сегментарный аппарат спинного мозга, через который замыкаются рефлекторные дуги. Обычно она вызвана повреждением нисходящих пирамидных трактов. Поражение пирамидных трактов - наиболее частая причина двигательных расстройств при рассеянном склерозе. Оно проявляется слабостью конечностей, повышением мышечного тонуса, мышечными спазмами в верхних и особенно в нижних конечностях. При умеренно выраженной спастичности затрудняются движения в суставах. Чаще всего наблюдаются разгибательные спазмы, сопровождающиеся сокращением четырехглавой мышцы бедра и разгибанием голени. Сгибательные спазмы со сгибанием в коленном суставе обычно имеют болезненный характер и особенно трудно поддаются лечению. При грубом нарушении движений в конечностях могут развиваться контрактуры в суставах. Спастичность может усиливаться при лихорадке, мочевой инфекции, а в некоторых случаях и при лечении ИНФбета.

Баклофен. Баклофен - аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся основным тормозным нейромедиатором в спинном и головном мозге. Баклофен тормозит как моносинаптические, так и полисинаптические спинальные рефлексы, а также может оказывать некоторое влияние и на супраспинальные структуры. Его дозу главным образом ограничивает угнетающее действие на ЦНС, которое может проявиться сонливостью или спутанностью сознания. Дозу препарата ограничивают и другие побочные эффекты, например, запоры и задержка мочи. После приема внутрь концентрация препарата в крови достигает пика через 2-3 ч, период полуэлиминации составляет 2,5-4 ч. 70-80% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде. Лечение начинают с дозы 5-10 мг на ночь, а затем ее постепенно повышают, переходя на 3-4-кратный прием. В некоторых случаях эффективная доза составляет 100-120 мг и более. В тяжелых случаях, когда максимальные дозы, назначаемые внутрь, не приносят достаточного эффекта, возможно интратекальное (эндолюмбальное) введение баклофена с помощью имплантированного насоса, позволяющего контролировать скорость поступления препарата.

Другое агонисты ГАМК. Диазепам или клоназепам можно использовать для усиления эффекта баклофена, особенно для уменьшения ночных мышечных спазмов, хотя они оказывают более выраженное угнетающее действие на ЦНС, чем баклофен. Клоназепам обладает наиболее длительным действием (до 12 часов) и может применяться в дозе 0,5-1,0 мг 1-2 раза в день. Диазепам назначают в дозе 2 и 10 мг до 3 раз в день.

Тизанидин. Тизанидин - агонист альфа2-адренорецепторов, действующий главным образом на полисинаптические (но не моносинаптические) спинальные рефлексы. После приема внутрь концентрация препарата в сыворотке достигает пика через 1,5 часа, а период полуэлиминации составляет 2,5 часа. При приеме внутрь биодоступность составляет 40% (вследствие метаболизма первого пассажа через печень). Хотя гипотензивная активность тизанидина в 10-15 раз ниже, чем у клонипина, она может проявиться после приема 8 мг препарата. Ввиду возможного гепатотоксического эффекта рекомендуется исследовать уровень аминотрансфераз через 1, 3, 6 месяцев после начала приема препарата и далее с определенной периодичностью. Тизанидин следует с осторожностью использовать у пожилых лиц и больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса препарата. Лечение начинают с 4 мг, в последующем дозу увеличивают до 24 мг/сут.

Другое препараты, используемые для лечения спастичности. Дантролен показан у больных с резко выраженной спастичностью при неэффективности других средств. Возможность тяжелого повреждения печени и других побочных эффектов ограничивает его применение при рассеянном склерозе. Пароксизмальные спазмы верхних и нижних конечностей могут ослабляться под влиянием антиконвульсантов, в том числе карбамазепина, фенитоина или вальпроевой кислоты. Эти препараты могут быть эффективными и при пароксизмальных симптомах иного рода, в том числе при боли (например, невралгии тройничного нерва), миоклонии или дисфонии. Для лечения спастичности при рассеянном склерозе прибегают и к локальному внутримышечному введению ботулотоксина.

Дисфункция тазовых органов

Нарушение мочеиспускания - один из наиболее частых симптомов при рассеянном склерозе. Иногда выраженное нарушение мочеиспускания отмечается в тех случаях, когда остальные проявления заболевания бывают легкими. Гиперрефлекторный мочевой пузырь характеризуется снижением функциональной емкости вследствие расторможенных сокращений детрузора. В этом случае эффективны холинолитические средства, расслабляющие мышцу мочевого пузыря, например, оксибутинин, толтерадин или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин или амитриптилин. Оксибутинина гидрохлорид назначают в дозе 5-10 мг 2-4 раза в день, толтерадин - в дозе 1-2 мг 2 раза в день, трициклические антидепрессанты вначале применяют в дозе 25-50 мг на ночь, затем ее постепенно повышают до получения необходимого эффекта.

Гиосциамина сульфат - алкалоид белладонны с холинолитической активностью. Его назначают в дозе 0,125 мг каждые 4 ч. Гиосциамин выпускается и в лекарственной форме с замедленным высвобождением, которую назначают по 0,375 мг 2 раза в день.

Альтернативой холинолитикам или дополнением к ним может служить вазопрессин, который также помогает при учащенном мочеиспускании. Его используют в форме назального спрея, который назначают один раз в день - вечером или утром. Применяют также пропантелина бромид или дицикломина гидрохлорид.

Нарушение опорожнения мочевого пузыря может возникать вследствие слабых сокращений детрузора или вследствие того, что сокращения детрузора происходят на фоне замкнутого наружного сфинктера (диссинергия детрузора и наружного сфинктера). При слабости детрузора наиболее эффективна перемежающаяся катетеризация, предупреждающая накопление большого объема остаточной мочи, но могут быть полезны и холинергические препараты, например, бетанехол. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, теразозин и феноксибензамин), расслабляющие сфинктер, можно использовать для лечения диссинергии. Возможно также применение клонидина, являющегося агонистом альфа2-адренорецепторов.

Нарушение функции кишечника может проявляться запорами, поносом или недержанием мочи. Препараты с холинолитическим действием, применяющиеся для лечения спастичности, нарушений мочеиспускания или депрессии, могут усиливать уже имеющуюся тенденцию к запорам. При запорах рекомендуют диету с высоким содержанием пищевых волокон, а также применение слабительных.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Утомляемость

Физиологические механизмы повышенной утомляемости при рассеянном склерозе недостаточно изучены. В некоторых случаях утомляемость, вероятно, связана с большими тратами энергии на преодоление спастичности при повседневной активности. Однако утомляемость при рассеянном склерозе бывает резко выражена и даже может быть ведущим симптомом у больных с минимальным двигательным дефектом и даже не имеющих какого-либо двигательного дефекта. У больных рассеянным склерозом с упадком сил следует исключить депрессию. Для лечения патологической утомляемости при рассеянном склерозе чаще всего используют два препарата: амантадин - непрямой агонист дофаминовых рецепторов и пемолин - амфетаминоподобный препарат. Амантадин, назначаемый в дозе 100 мг 2 раза в день, обычно хорошо переносится, но оказывает лишь умеренный эффект на утомляемость. Изредка он вызывает ретикулярное ливедо на коже. Пемолин назначают в дозе 18,75-37,5 мг один раз в день. Из-за возможности тахифилаксии в отношении противоастенического эффекта пемолина, рекомендуют делать перерывы в приеме препарата на 1-2 дня в неделю.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Боль иногда возникает у больных с поражением спинного мозга. Обычно она имеет ту же локализацию, что и нарушения чувствительности и описывается больными как жгучая, напоминающая парестезии или, наоборот, как глубинная. Для уменьшения боли применяют трициклические антидепрессанты и антиконвульсанты, в том числе препараты с ГАМК-ергическим действием - габапентин, диазепам или клоназепам. Баклофен также может быть полезен в этих случаях.

Тремор при рассеянном склерозе является одним из наиболее распространенных симптомов при РС. В статье кратко описываются основные типы тремора при рассеянном склерозе и его влияние на образ жизни больного. Также делается краткий обзор препаратов и способов лечения данного симптома.

Большинство людей, страдающих от рассеянного склероза, испытывает неконтролируемая дрожь, т.е. тремор в определенной степени. Это может появляться в разных частях тела. Существует несколько видов тремора:
— Интенционный (динамический) тремор — обычно наиболее заметен во время физического движения; когда человек спокоен, дрожь полностью отсутствует. Тремор развивается и становится более явным, когда человек пытается схватить что-нибудь, или вытягивает конечности. Он является наиболее распространённой, инвалидизирующей формой тремора, которая встречается у людей с РС.
— Постуральный (позный) тремор – в целом наиболее проявляется тогда, когда конечность или все тело держится долго в одной позе. Например, человек с постуральным тремором будет дрожать, сидя или стоя, но не будет его испытывать, когда лежит.
— Тремор покоя — обычно наиболее заметно, когда часть тела находится в покое и не двигается. Данный тип более похож на болезнь Паркинсона, чем на РС.
— Нистагм — он может производить неспокойные (фиксационные) движения глаза.

Тремор может возникать из-за тромбоцита, т.е. поражаются поврежденные сложные нервные пути, которые несут ответственность за координацию движения. У людей с рассеянным склерозом, могут также встречаться связанные симптомы тремора, такие как замедленность речи (дизартрия) или расстройство глотания (дисфагия) — те действия, которые также управляются многими из тех же самых нервных связей.

Тремор может оказать значительное эмоциональное и социальное влияние, особенно когда люди пытаются скрывать его, так как они могут стесняться. Изолированность может привести к депрессии, даже могут возникать более серьезные психологические проблемы. Психолог, работники сферы социальных проблем, или консультанты могут оказать помощь человеку с РС, чтобы они избавились от этой проблемы и чувствовали более уверенными среди людей.

Тремор при РС лечение

Как полагают врачи и другие сотрудники здравоохранения, тремор является одним из наиболее трудно лечимых симптомов. До настоящего времени еще не было предложено ни одного эффективного препарата для лечения этого симптома. О различной степени эффективности нижеследующих веществ было сообщено:

Противотуберкулезное вещество, изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты)
антигистамин Атаракс и Вистарил (гидроксизин)
Бета-адреноблокатор Индерал (пропранолол)
Противосудорожное леракство Мысолине (примидон)
Мочегонное средство Диамокс (ацетазоламид)
Успокаивающие препараты Буспар (буспирон) и Клонопин (клоназепам)

Веса и другие устройства могут также быть присоединены к конечности, чтобы сдерживать или лечить тремор. Профессиональный врач может порекомендовать лучшие вспомогательные устройства для эффективного лечения тремора.

В последнее время, показано эффективность глубокой мозговой стимуляции (с применением электродов, введенных хирургическим способом в различные области мозга) в лечении тремора при болезни Паркинсона. Это также попробовали у людей с РС (с различными степенями успеха), хотя в настоящее время данный терапевтический подход рассматривается как экспериментальный.

Также продолжается дискуссия по роли Тетрагидроканнабинола (ТГК: активный ингредиент марихуаны) в лечении тремора. Были сделаны небольшие исследования с противоречащими результатами. Подробнее про лечение марихуаной в статье.

Статья посвящается описанию основных видов и симптомов тремора, который наблюдается у людей при заболевании рассеянном склерозе. Также даются наименования лекарств от других заболеваний, которые могут быть эффективными при лечении тремора

У большинства людей, страдающих от РС, наблюдается неконтролируемая дрожь, или определенная форма тремора в разных частях тела.
Существуют следующие виды тремора:

Постуральный тремор. Вы испытываете дрожь, когда вы сидите или стоите, но она отсутствует, когда вы ложитесь.
Интенционный тремор. Нет никакой дрожи, когда вы в покое. Это начинается, когда вы пытаетесь достигнуть или схватить что-нибудь, или вытягиваете вашу руку или ногу к определенной точке. Он является наиболее распространенной формой тремора при рассеянном склерозе, и это обычно вызывает большинство проблем в каждодневной жизни.
Нистагм. Этот тип вызывает фиксационные движения глаза.

Тремор может возникать, когда появляются повреждения в нервных путях, которые несут ответственность за управлением движения тела.

Тремор является одним из наиболее труднолечимых симптомов РС. Препараты не всегда эффективно действуют для каждого индивидуального случая. Некоторые люди нашли облегчение от лекарств, предназначенных для других заболеваний, таких как:

Ацетазоламид (Диамокс), который лечит определённый тип глаукомы и высотную болезнь
Успокаивающие препараты буспирон (Буспар) и клоназепам (Клонопин)
Антигистамин гидроксизин (Атаракс, Вистрил)
Изониазид(гидразид изоникотиновой кислоты), лекарственное средство от туберкулеза
Примидон (Мысолин), лекарство от приступа
Пропранолол (Индерал), который лечит сердечные заболевания, высокое кровяное давление и мигрени

Все лекарственные препараты назначаются вашим лечащим врачом! Самолечение может быть опасным для жизни.

Иногда трудно справляться с тремором в социальных ситуациях. Люди, у которых есть тремор, могут чувствовать, что они должны уединиться. Это может привести к депрессии. Психолог или консультант может помочь вам найти способы чувствовать себя более удобным среди людей и не допускать, чтобы он влиял на ваш образ жизни.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

T25-FW: −20%;

9-HPT: −20%;

субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

Читайте также: