Новости по лечению вторично-прогрессирующему рассеянному склерозу

Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения отделов нервной системы. Рассеянный склероз поражает молодых людей, людей старшего возраста, встречается в детском возрасте. Первично прогрессирующий склероз чаще диагностируется в возрасте от 45 до 50 лет. Чаще рассеянным склерозом заболевают женщины и девочки, после 50 лет заболевание встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Лечение рассеянного склероза проводят в неврологических отделениях больниц и клиник, специализированных медицинских центрах.

В Юсуповской больнице занимаются лечением рассеянного склероза, проводят реабилитацию больных, помогая им сохранить способность к самообслуживанию и интеллект в течение длительного времени.

Первично прогрессирующий рассеянный склероз

Рассеянный склероз имеет несколько типов течения заболевания, каждый из которых имеет свои особенности:

• Наиболее часто встречается ремиттирующая-рецидивирующая форма рассеянного склероза. Такое течение заболевания состоит из периодов восстановления и периодов обострения, между обострениями не происходит нарастания симптомов.
• Вторично-прогрессирующее течение сопровождается сменой течения болезни с ремиттирующего-рецидивирующего на вторично-прогрессирующее течение. Независимо от наступления обострения болезнь прогрессирует.
• Первично-прогрессирующее течение заболевания характеризуется быстрым развитием с самого начала, с небольшими паузами улучшения состояния.
• Прогрессирующее течение болезни с обострениями встречается крайне редко, характеризуется быстрым развитием с самого начала заболевания, при замедлении процессов прогрессирования развиваются обострения.

Первично прогрессирующий рассеянный склероз тяжело поддается лечению, заканчивается, как правило, быстрым наступлением инвалидности больного. Первично-прогрессирующая форма заболевания характеризуется быстрым течением, нарастанием симптоматики, потерей неврологической функции. При первично-прогрессирующей форме происходит локальное повреждение тканей в очаге разрушения миелина, обнаруживаются выраженные патологические изменения в белом веществе в виде диффузного аксонального повреждения. Негативными факторами при первично-прогрессивной форме заболевания являются:

• Вовлечение трех и более функциональных систем организма на начальном этапе заболевания;
• Скорость достижения баллов по расширенной шкале оценки степени инвалидизации от начала болезни.

Лечение первично прогрессирующего рассеянного склероза

Лечение заболевания начинают после определения типа течения заболевания – это позволяет поставить диагноз, определить прогноз течения заболевания, выбрать соответствующую тактику и наиболее эффективные для данного типа течения болезни препараты. В качестве эффективной терапии первично-прогрессирующей формы рассеянного склероза (ППРС) применяют препараты моноклональных антител. Эффективность препаратов данной группы отмечена у молодых людей, которые болеют рассеянным склерозом непродолжительное время. Препараты показали хорошую переносимость больными, исследователи отметили уменьшение выраженности воспалительных реакций в ранее активных очагах. Также препараты этой группы показали эффективность в снижении риска прогрессирования инвалидности у больных. Исследования продолжаются и дают надежду на изменение прогноза заболевания в положительную сторону, отмечается, что наиболее выраженный эффект наступает при начале лечения на раннем этапе развития заболевания. Также для терапии ППРС применяют восстанавливающее и симптоматическое лечение для улучшения качества жизни больного.

Вторично прогрессирующий рассеянный склероз

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) проявляется атрофией нервных тканей, дегенерацией белого и серого вещества, и меньшим количеством воспалительных реакций в отличие от ППРС. Поражение нервных тканей спинного мозга проявляется нарушением двигательной функции и работы внутренних органов. В большинстве случаев ВПРС предшествует ремиттирующая-рецидивирующая форма течения заболевания. ВПРС может проявляться с приступами или протекать без них, иметь злокачественное течение заболевания. До настоящего времени не существовало препаратов, которые показали бы эффективность в лечении ВПРС. В странах Европы и США проходят клинические исследования препарата сипонимод, показавшего улучшение состояния у пациентов с ВПРС, одобрен препарат окревус, который применяют при лечении ППРС.

Для лечения рассеянного склероза назначают иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты. Многочисленными исследованиями доказана эффективность этих препаратов в лечении рассеянного склероза. К ним относятся натализумаб, бета-интерферон, диметилфумарат, митоксантрон, глатирамер и другие препараты. Препараты, созданные в последнее время, позволяют контролировать и существенно снижать скорость развития заболевания. Исследованиями доказано, что раннее начало лечения РС наиболее эффективное, индивидуальный подбор терапии, контроль течения заболевания помогают отсрочить наступление инвалидности.

В Юсуповской больнице используют инновационные препараты, последние разработки в области лечения РС. В реабилитационном центре с больными работают врачи-реабилитологи по индивидуально разработанным программам. Больной постоянно находится под контролем врачей-неврологов, тестируется эффективность лечения. Это позволяет держать течение заболевания под контролем, длительно сохранять интеллект и способность к активной жизни у больного. На консультацию к неврологу можно записаться по телефону ☎️ +7 (495) 104-30-18.

Про вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

В большинстве случаев вторично-прогрессирующий рассеянный склероз наступает вслед за рецидивирующе-ремитирующим течением. В таком случае наступает сильная демиелинизация и заметное общее ухудшение состояния больного.

Кроме этого, вторично-прогрессирующее течение может быть активным (с приступами и с появлением новых очагов) или их отсутствием, в случае неактивного течения. Для определения активного или неактивного течения соотносятся наиболее объективные данные о прогрессировании и количестве приступов, за длительный временной период.

Вторично-прогрессирующее течение следует за рецидивирующе-ремитирующим течением. Происходит постоянная демиелинизация, даже без наступления рецидивов, хотя и они могут появляться.

Стоит вторично-прогрессирующий рассеянный склероз. Как быть?

При этом течении заболевания следует, хотя бы раз в год, проходить МРТ-обследование и обследование у невролога наблюдающим за состоянием здоровья больного. Это помогает отследить динамику болезни, охарактеризовать её в разные временные этапы. Так например:

• В случае активности очагов на МРТ, имеет смысл прибегнуть к препаратам изменяющим течение заболевания (ПИТРС), чтобы снизить риск наступления рецидива.
• В случае активности очагов и агрессивности заболевания при этом течении, лечащий врач может посоветовать и порекомендовать перейти к более агрессивному лечению.
• При неактивных очагах и наличии или отсутствии прогрессирования заболевания, имеет смысл заняться реабилитацией ослабевших функций.

Как данное течение отличается от других?

ВПРС не появляется сразу на этой стадии, в отличии от ППРС. Прежде чем диагностировать это течение, больной должен был быть замечен с симптомами присущими РРРС.

При этом течении могут продолжаться обострения и даже рецидивы, как при рецидивирующе-ремитирующем течении, по причине появления новых очагов. Характер болезни медленно переходит от демиелинизирующей к нейро-дегенеративной, характеризующийся повреждением нервных волокон и тканей.

Терапия ПИТРС может быть эффективной для людей испытывающих частые рецидивы.

Динамика вторично-прогрессирующего рассеянного склероза

Когда происходит переход к ВПРС?

Прежде чем утверждать абсолютную пользу ПИТРС, стоит взглянуть на статистику переходов к ВПРС до появления ПИТРС. Общеизвестно, что у 90% больных переход произойдет в течении 25 лет, но у 50% переход произойдет раньше, в течении 10 лет болезни.

До официального заявления и признания пользы ПИТРС в вопросе с отсрочкой или отменой перехода болезни во Вторично-прогрессирующее течение прошло слишком мало времени.

Диагностирование ВПРС

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз может быть диагностирован только у человека, уже болеющего РС, у которого ранее наблюдалось рецидивирующе-ремитирующем течение болезни.

Это объясняется тем, что в отличии от РРРС, когда происходят частые воспаления и частые рецидивы, в какой-то момент рецидивы происходят реже, как и воспаления в ЦНС. Это течение болезни называется вторично-прогрессирующий рассеянный склероз. Оно характеризуется медленным ухудшением здоровья, осложнением симптомов в течении долгого времени.

Поскольку переход это постепенный процесс, врач не может точно сказать, когда он начнется. Если симптомы уже ухудшаются, то задача врача определить:

• Испытываемое ухудшение наступило в результате последнего рецидива. Что означает, что это новый и постоянный симптом, оставшийся после очередной атаки.
• Болезнь прогрессирует, ухудшаются общие симптомы, но перестают появляться новые приступы, что может означать, что болезнь перешла в ВПРС.

Существует множество способов определения того, состоялся ли переход. Не стоит забывать, что в этом помогут постоянные наблюдения у невролога, история появления и тяжести симптов и переодически МРТ обследования.

Лечение ВПРС

Лечение – это прежде всего ПИТРС. Эти препараты одобрены и назначаются больным при ремитирующих формах РС, а так же с ВПРС, но продолжающим испытывать рецидивы.

Таким образом, человек, который был на постоянном приеме одного из интерферонов во время начальной ремиттирующей фазы заболевания, вероятно, продолжит его принимать, до тех пор пока, врач не посчитает, что препарат более не выполняет свою работу по управлению активностью заболевания. В то время, врач, скорее всего, порекомендует сменить препарат на Novantrone®. Это пока единственный препарат одобренный при этом течении. Основное вещество это митоксантрон, химиотерапевтического происхождения. Иногда он может быть назначен при обострениях рецидивирующего РС.

Не стоит забывать, что:

1. Постоянно следует следить за качеством симптомов, с целью поддержания комфорта, работоспособности и повышения качества жизни.
2. Эмоциональное здоровье и хорошее самочувствие, могут быть достигнуты даже при наличии хронической болезни и инвалидности.

Исследования

Большая часть исследований направлена на восстановление миелина. Часто клинические испытания направлены на снижение активности заболевания и изучения детального поведения болезни при её прогрессировании.

При первых клинических испытаниях в лечении ВПРС были получены разочаровывающие результаты. Испытания еженедельного внутримышечного (Avonex®) и три раза в неделю (Rebif®) интерферона бета 1a не смогли показать положительных эффектов на прогрессирование заболевания. Одно исследование интерферона бета-1b (Betaseron®), проведенное в Европе имело положительные результаты, но на повторном испытание сделанном в Северной Америке не удалось продемонстрировать подобного эффекта.

Несмотря на этот негативный опыт испытаний, исследователи и врачи установили, что люди с ВПРС, у которых продолжаются обострения или другие признаки активности воспалительного процесса на МРТ, могут испытывать пользу от этих препаратов. Ведется множество клинические испытаний других препаратов, для лечения при прогрессивных формах РС.

Часто задаваемые вопросы

Нет, наверняка все было сделано правильно. Это обычный процесс, когда рецидивирующе-ремитирующее течение переходит в стадию вторичного-прогрессирования. Не смотря на то, что ПИТРС позволяют снизить количество рецидивов и поражения ЦНС при рецидивирующих формах РС, при переходе болезнь начинает прогрессировать, на что повлиять пока нет возможности.

Вторично-прогрессирующее течение, означает, что уже произошел переход от рецидивирующе-ремитируюшего течения, характеризующегося как течение полное очагов, к течению медленного прогрессирования заболевания, к потери и дегенерации нервной ткани. Во время этого течения люди все реже испытывают рецидивы, а в какой-то момент они прекращаются и больные начинают испытывать постоянное ухудшение симптомов, иногда чередующиеся улучшениями. Скорость прогрессирования заболевания разнится от пациента к пациенту, как и наблюдаемые симптомы. Это может означать, что некоторые люди испытывают наступающую инвалидность сильнее других. Тем не менее, по истечению длительного времени, у двух из трех больных останется возможность передвигаться самостоятельно. Тем не менее и им могут понадобиться вспомогательные средства передвижения, такие как трость или ходунки. Некоторые, для перемещения на большие расстояния могут выбрать машину, скутер или моторизированную инвалидную коляску. Некоторым, может потребоваться инвалидная коляска на постоянной основе.

Изначально Novatrone® был разработан как лекарство для борьбы с раком и применялся как иммуносупрессор для лечения РС. Понижение иммунитета означает поддверженость организма к другим заболеваниям и другого уровня инфекциям. Кроме того, повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с различными рисками, Novatrone® применяется в крайних случаях.

Если ваш врач уверен, что у Вас вторично-прегрессирующее течение заболевания, это означает, что стадию рецидивирующе-ремитирующего течения была пройдена без ярко выраженных симптомов и не была вовремя диагностирована. Зачастую молодые люди сталкивающиеся с РРРС не замечают симптомов, поскольку они слабо выражены и имеют временный характер. Например, испытывая легкую спастику или внезапное ухудшение зрения, которые впоследствии прошли сами собой, без консультации врача, больной может пропустить РРРС.

Рассеянный склероз поражает главным образом молодых, активных людей. Если не принять адекватных мер, заболевание быстро приводит к тяжелой инвалидности. На Всероссийском съезде неврологов специалисты делились опытом борьбы с этим опасным заболеванием.

Диагноз "рассеянный склероз" - это не поражение памяти в пожилом возрасте, как думают многие. Его ставят чаще всего людям в самом активном и трудоспособном возрасте - 20-40 лет. В какой-то момент иммунная система человека дает серьезный сбой и начинает воспринимать собственные нервные клетки организма как чужеродные, атакуя их "на поражение".

Почему - достоверно неизвестно, ученые давно бьются над этой проблемой, но РС, как и прочие аутоиммунные заолевания остается пока загадкой. А последствия очень тяжелые: в головном и спинном мозге заболевшего постепенно образуются "мертвые" зоны - и человек медленно, но неуклонно теряет способность сохранять баланс, а потом и двигаться, и видеть - в зависимости от того, какие именно участки поражаются в первую очередь.

Повернуть заболевание вспять, вылечить человека современная медицина пока не в силах. Но современные лекарства позволяют затормозить патологический процесс, продлить время активной, полноценной жизни.

"В России зарегистрировано около девяти тысяч больных, - рассказал "РГ" врач-невролог, профессор, президент Общероссийской общественной организации инвалидов - больных рассеянным склерозом Ян Власов. - Однако из-за сложностей с диагностикой, по оценкам, число больных может составлять до 150 тысяч".

Программа помощи больным с РС (это заболевание с самого начала было включено в программу "7 высокозатратных нозологий") - одна из самых эффективных программ в нашем здравоохранении, отметил Власов.

"У нас в России зарегистрированы практически все препараты, которые применяют в мире. От появления нового лекарства на европейском рынке или рынке США и до момента прихода его в Россию, как правило, проходит не более года, - говорит эксперт. - А вот с доступностью есть проблемы".

При этом говорить, что пациенты получают устаревшие препараты, было бы большим преувеличением. В первую очередь потому, что, собственно, эффективно "работающие" биопрепараты ученые-фармакологи предложили всего 5-7 лет назад.

Лечить РС пытались и прежде, но еще 20 лет назад этот диагноз выглядел как приговор на медленное мучительное умирание. Теперь, если пациент получает адекватную терапию, он имеет хорошие шансы на годы отодвинуть разрушительное развитие болезни.

Но терапия современными биологическими препаратами - это дорого. Локализация лекарства последнего поколения в России - это гарантия того, что лечение станет дешевле, а значит, и доступнее. Как сообщил Ларс Нильсен, глава московского подразделения компании, локализующей производство в нашей стране, уже подана заявка на включение препарата в перечень для лечения орфанных заболеваний.

Второй путь, который поможет сделать терапию доступнее, - это увеличить производство отечественных лекарств-биоаналогов. Но тут возникает еще одна проблема.

"Пациенты не всегда доверяют российским аналогам. Существуют и риски ухудшения состояния при переводе больного с одного препарата на другой, - отметил Ян Власов. - Но в последние годы российская фарма сделала серьезный шаг вперед. Раньше по законодательству биоаналоги выводились на рынок в упрощенном порядке.

Для этого не нужно было проводить клинических исследований. Мы, как пациентская организация, с этим жестко спорили, входили в конфликты с производителями, даже судились. В конце концов добились принятия поправок в федеральный закон, регулирующий обращение лекарственных средств в России. Теперь все лекарственные препараты, которые производятся у нас как аналоги, в том числе и биологические, проходят полномасштабные клинические исследования и жесточайший отбор".

Еще один положительный момент, гарантирующий, что больные не останутся без терапии, - закупки лекарств для лечения РС остались на федеральном уровне.

"В 2014 году было принято решение децентрализовать закупки, передав полномочия регионам, - отметил Власов. - Мы, как и общество больных гемофилией, понимали, что бюджеты, которые регионам нужно будет выделять на закупку препаратов для лечения дорогостоящих нозологий, - это очень серьезная нагрузка. Пришлось серьезно побороться. Но в итоге сначала передачу полномочий в регионы по обеспечению таких больных удалось отсрочить. А в прошлом году было принято решение оставить централизованную закупку лекарств по всем редким заболеваниям. Что, впрочем, не мешает некоторым регионам проводить и собственные программы помощи таким больным".

По словам Власова, внедрение во врачебную практику новейших препаратов - это тоже не простой процесс. Сейчас даже если новый препарат еще не включен в перечень жизненно необходимых и важнейших либо в перечень для лечения орфанных заболеваний, его регион может закупать для конкретного пациента по решению врачебной комиссии.

"Но поскольку речь идет о серьезных затратах, нередко в регионах ставят всевозможные препоны. Комиссии "давят" на региональных врачей, пытаются запретить им назначать такие дорогие лекарства, иногда, как нам жалуются врачи, даже под угрозой увольнения", - рассказал Ян Власов. В таких случаях он рекомендует больным обращаться за помощью в пациентскую организацию.

"Общественные советы реагируют на жалобы пациентов. Мы стараемся помочь в любом случае: выступаем в прессе, формируем общественное мнение, ведем диалог с руководителями здравоохранения, порой выходим лично на губернатора, - отметил эксперт. - Поэтому защищаем не только пациента, но и доктора".

Отстоять интересы больного легче, если препарат включен в рекомендации федеральных центров: тогда врач оказывается "прикрыт", назначить необходимый больному препарат - не только его право, но и прямая обязанность.

На съезде неврологов обсуждались дальнейшие шаги, которые могли бы серьезно улучшить ситуацию с медицинской помощью больным РС. Сейчас, как отметил Власов, уровень этой помощи зависит от того, в каком регионе живет больной. Но система помощи должна быть единой и унифицированной по всей стране. Ключ к этому - поэтапный переход на финансирование расходов по лечению таких пациентов из средств Фонда ОМС. Так, как это сделано с медицинской помощью онкологическим больным.

Для этого предстоит обновить клинические рекомендации, включив туда и современные лекарства, просчитать затраты и "перевести" в соответствующие тарифы ОМС.

Необходимо также стандартизировать систему оказания специализированной медицинской помощи по рассеянному склерозу: уже началось формирование федерального регистра таких пациентов. В дальнейшем, в зависимости от потребностей, в каждом регионе появятся специализированные подразделения в медучреждениях.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

• У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

• B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

• T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

• При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

• шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

• шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

• T25-FW: −20%;

• 9-HPT: −20%;

• субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

• EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

• острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.