Терифлуномид от рассеянного склероза

Краткие сведения о препарате Терифлуномид

Спонсор исследований: Sanofi-Aventis
Названия исследований: TEMSO, TENERE, TOWER, TOPIC, TERACLES.
Стадия разработки: Европейское медицинское агентство (EMA)ободрило заявку на регистрацию терифлуномида (Aubagio) в сентябре 2012 года
Название препарата: Терифлуномид (teriflunomide)
Другие названия: Aubagio, HMR1726, А771726
Тип течения РС: Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РС)

• Терифлуномид является экспериментальным лекарственным препаратом для лечения рецидивирующее ремиттирующего рассеянного склероза. Принимается перорально, в виде таблеток.
• Терифлуномид приостанавливает процесс деления некоторых клеток иммунной системы.
• Результаты двух исследований III фазы (TEMSO и TENERE) показывают, что терифлуномид обладает эффективностью, сопоставимой с эффективностью зарегистрированных ПИТРС.
• На настоящий момент, тяжелых побочных эффектов зарегистрировано не было.
• Наиболее частыми побочными эффектами, как сообщается, были головные боли, тошнота, диарея и истончение волос .
• FDA (Государственное управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, США) приняло документы на регистрацию терифлуномида (торговое название Aubagio) в октябре 2011 года.
• Европейское медицинское агентство (EMA) приняло к рассмотрению заявку на регистрацию в феврале 2012 года.

Механизм действия

Терифлуномид приостанавливает процессы деления некоторых клеток иммунной системы. Терифлуномид, вероятно, снижает число циркулирующих В-клеток и Т-клеток — двух типов белых кровяных телец, вовлеченных в патологические процессы, связанные с РС. Кроме того, вероятно, терифлуномид обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием.

Механизм действия терифлуномида тесно связан с лефлюномидом — препаратом, который применяется в лечении ревматоидного артрита — еще одного заболевания аутоиммунной природы. Терифлуномид является активным метаболитом лефлюномида

Режим введения

Терифлуномид принимается перорально в виде таблеток, ежедневно.

Результаты проведенных исследований

Во II фазе клинических исследований с участием 179 человек, в течение 36 недель, изучалась эффективность приема препарата в двух различных дозировках по сравнению с плацебо у пациентов с рецидивирующе- ремиттирующим РС или с вторично-прогрессирующим РС с рецидивами. Прием обеих доз терифлуномида был связан со снижением числа активных МРТ-поражений. В группе пациентов, получавших более высокую дозу препарата нарастание инвалидизации было значительно меньше, чем в группе получавшей плацебо.

Изучение эффективности терифлуномида в плане сокращения частоты рецидивов и накопления инвалидизации у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом
В III фазе исследований, в исследовании TEMSO на протяжении двух лет сравнивалась эффективность приема терифлуномида в двух различных дозировках и плацебо. В исследовании приняли участие 1088 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Обе дозировки терифлуномида снижали ежегодную частоту рецидивов примерно на 31% по сравнению с плацебо. В группе высокой дозировки препаратаа (14 мг ежедневно) снижался риск нарастания инвалидизации на 30%.

Эти результаты были дпредставлены на Ежегодном конгрессе Американской Академии неврологии (AAN) [S41.002] .

Сравнивнение эффективности и безопасности терапии терифлуномидом с терапией интерфероном бета-1а (Rebif) у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом.
В этом исследовании приняли участие 324 пациента, которые на протяжение двух лет получали либо терпию терифлуномидом в двух различных дозировках, либо терапию интерфероном бета-1а (Rebif). Основной целью исследования стало изучение риска неэффективности терапии, который определялся как развитие подтвержденного клинического рецидива либо прекращение лечения по любой причине. Статистически значимых различий в ходе исследования обнаружено не было: 48,6 % участников, получавших терифлуномид в низкой дозировке и 37,8% пациентов, получавших терифлуномид в высокой дозировке достигли основной конечной точки исследования, в группе пациентов, получавших интерферон бета 1-а ее достигли 42,3 % участников.

Пилотное исследование комбинированной терапии терифлуномидом и глатирамера ацетатом у пациентов с рассеянным склерозом

Во II фазе исследования приняли участие 123 пациента, уже получавших терапию глатирамера ацетатом (Copaxone). В дополнение к терапии Копаксоном, участники получали терифлуномид в одной из двух дозировок или плацебо в течение 24 недель. Основная цель этого исследования состояла в оценке безопасности комбинированной терапии. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия хорошо переносится. По данным МРТ-исследований, терапия терифлуномидом в сочетании с глатирамера ацетатом существенно не уменьшила размер и объем поражений головного мозга, в сравнении с монотерапией глатирамера ацетатом .

Пилотное исследование комбинированной терапии терифлуномидом и интерфероном-бета у пациентов с рассеянным склерозом

Исследование подобное описанному выше. 120 пациентов, уже получавших терапию интерфероном-бета дополнительно получали терифлуномид в одной из двух дозировок или плацебо в течение одного года. Основная цель II фазы этого исследования заключалась в оценке переносимости и безопасности комбинированной терапии. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия терифлуномидом и интерфероном-бета хорошо переносилась. В группах пациентов, получавших активный препарат в качестве дополнения к терапии интерфероном-бета отмечено уменьшение количества активных очагов на МРТ и сокращение количества клинических рецидивов по сравнению с группой пациентов, получавших в качестве дополнительной терапии плацебо.

Побочные действия

По данным клинических исследований лечение терифлуномидом переносится хорошо. Тяжелых побочных эффектов зарегистрировано не было. Наиболее частыми побочными эффектами были головные боли, тошнота, диарея и истончение волос .

Дальнейшие исследования

На сегодняшний день ведется несколько клинических исследований терифлуномида. В частности продолжается изучение эффективности препарата как терапии РРС в сравнении с плацебо или интерфероном бета-1а, исследуется воздействие препарата на снижение риска перехода КИС (клинически изолированного синдрома) в достоверный РС, продолжается изучение эффективности комбинированной терапии терифлуномидом и интерфероном-бета.

TEMSO расширенное исследование — оценка долгосрочный безопасности и эффективности терапии терифлуномидом в дозировке 7 мг или 14 мг у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом

Участикам, завершившим исследование TEMSO была предоставлена возможность продолжения лечения терифлуномидом. Предполагаемая дата завершения этого исследования — сентябрь 2013 года. Более подробная информация о данном исследовании.

TOWER — Изучение эффективности терифлуномида для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом

В ходе III фазы этого исследования будет сравниваться эффективность двух различных дозировок терифлуномида и плацебо в течение 48 недель. В исследовании примут участие 1110 пациентов с рецидивирующим РС. Основной задачей исследования будет изучение влияния терапии терифлуномидом на количество рецидивов год. Предполагаемая дата завершения исследования — февраль 2013 года. Более подробная информация о данном исследовании.

Обнародованы предварительные результаты клинического исследования TOWER. Читать далее…

TOPIC — III фаза исследования. Сревнение эффективности терифлуномида и плацебо у пациентов с первым клиническим симптом (КИС) рассеянного склероза.

В исследовании будет оцениваться длительность периода перехода КИС в клинически достоверный рассеянный склероз у пациентов, принимающих две различные дозировки терифлуномида или плацебо. В исследовании примут участие 780 человек после перенесенного КИС (клинически изолированного синдрома). Предполагаемая дата завершения — декабрь 2018. Более подробная информация о данном исследовании.

TERACLES — Эффективность и безопасность применения терифлуномида у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом в дополнение к интерферону-бета

В III фазе исследования примут участие 1455 пациентов. В исследовании будет сравнитваться частота рецидивов у пациентов, получающих терифлуномид в одной из двух дозировок или плацебо в допонение к терапии интерфероном-бета. Предполагаемая дата завершения — апрель 2014 года. Более подробная информация о данном исследовании.

Источники

O’Connor PW et al.
A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses.
Neurology 2006;66(6):894-900.

O’Connor P, et al.
Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med. 2011;365(14):1293-303.

Confavreux C, et al.
Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years.
Multiple Sclerosis Journal 2012 Feb 3.

Терифлуномид предназначен для лечения тяжелого хронического аутоиммунного заболевания — рассеянного склероза. В отличие от большинства других лекарственных препаратов, данное средство проявляет клиническую эффективность при пероральном приеме, что облегчает самостоятельное применение медикамента пациентами.

С момента манифестации патологии аутоиммунное воспаление сопровождается как фокальными, так и диффузными дегенеративными изменениями нервной ткани головного мозга. Подобные отклонения отражаются на когнитивном и общем состоянии пациентов.

В соответствии с полученными данными, терифлуномид замедляет патологические нарушения почти на 40% за год приема, что отражается на течении и прогнозе развития заболевания.

Под торговым названием Абаджио (в некоторых источниках — Аубаджио) оригинальное средство зарегистрировано в США с 2012 года, с 2013 — в Австралии, Мексике, ЕС и других странах, а с 2014 года — в России.

• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозировка
• Побочные эффекты
• Взаимодействие
• Особые указания
• Аналоги
• Цена и где купить
• Отзывы
• Как отличить подделку

Производитель

Выпускается Абаджио (международное торговое название — Aubadgio), одной из крупнейших мировых фармацевтических корпораций Sanofi-Aventis, Франция. Производитель медикамента известен высоким качеством лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Широкая сеть представительств позволяет осуществлять продажу лекарств в Германии и других странах Европейского Союза, Азии, России, США и др.

Аспекты использования медикамента

Препарат был введен в клиническую практику сравнительно недавно, и в соответствии с комментариями специалистов и производителя, прием лекарства должен проводиться под строгим медицинским контролем.

Выпускается в таблетках, покрытых растворимой в кишечнике оболочкой.

Основным активным веществом лекарственного средства является терифлуномид в дозировке 7 или 14 мг в одной таблетке. Также в состав пилюли входит лактоза и другие вспомогательные компоненты (целлюлоза, соединения натрия, титана и магния, красители, макрогол).

В соответствии с международной систематикой и инструкцией по применению, Абаджио является иммунодепрессантом.

Воздействие на количество иммунных клеток крови. Влияние лекарства на иммунитет обусловлено снижением активности фермента дигидрооротатдегидрогеназы (сокращенно ДГОДГ). Она в свою очередь регулирует выработку пиримидина, необходимого для быстро делящихся В- и Т-лимфоцитах. Таким образом, снижается интенсивность аутоиммунной реакции и воспалительного процесса.

В отличие от прочих средств, терифлуномид не влияет на другие иммунные функции, регулирующие ответные реакции организма на инфекцию и злокачественную пролиферацию клеточных структур. В ходе клинических исследований отметили, что частота возникновения гриппа у пациентов, принимавших терифлуномид, не отличается от группы плацебо. Аналогичные данные касаются и возбудителей бактериальных и грибковых инфекций. Кроме того, лекарство снижает выработку NO-синтетазы, некоторых цитокинов, тирозинкиназы, провоспалительной циклооксигеназы.

Влияние на интервал QT. Медикамент не оказывает воздействия на работу миокарда и режим сокращений сердечной мышцы.

Воздействие на функцию почечных канальцев. Установлено, что уменьшается уровень мочевой кислоты (на 20 — 30%) и фосфора (на 10 — 15%). Это связывают с особенностями фармакокинетики медикамента (выведение через почки). При этом функция структур мочевыделительной системы не меняется.

Клиническая эффективность и безопасность. Исследования с участием более, чем 4000 пациентов по всему миру продемонстрировали снижение частоты обострений на 59%, замедление атрофических поражений нервной системы. Необходимость дополнительного приема кортикостероидов пропала у 36% больных. Побочные реакции возникали у 15 — 25% пациентов.

Всасывание. Уровень абсорбции препарата в слизистой тонкого кишечника не зависит от пищи, поэтому допускается прием в любое время суток. Но период между применением должен быть 24 часа (+/- 30 минут). Максимальное содержание в плазме отмечают в промежуток от 1 до 4 часов. Устойчивая концентрация наступает через 12 недель регулярного использования лекарства. Биодоступность — почти 100%.

Распределение и метаболизм. Активное вещество практически на 100% связывается с белками плазмы, не проходит через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения достигает 11 л после применения суточной дозы препарата. Метаболизм терифлуномида происходит путем гидролиза с участием ферментов комплекса Р450 и N-ацетилтрансферазой.

Выведение. Выделяется соединение через пищеварительный тракт (на 37%), в незначительной концентрации — с уриной (на 20%). Период полувыведения длится до 2 недель. Однако остаточные количества входящего в состав Абаджио действующего вещества обнаруживаются в плазме через полгода после начала курса терапии.

В описании к медикаменту также приведен обзор параметров фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.

• Почечная и печеночная недостаточность. При поражении печени слабой и умеренной тяжести отличий в особенностях метаболизма, распределения и выведения лекарства не установлено. Но в клинических исследованиях не участвовали пациенты с тяжелым поражением печени. Патологии почек не отражаются на фармакокинетике.
• Возраст, пол и вес. Эти параметры оказывают влияние на распределении лекарственного вещества в организме, но в незначительной для коррекции дозы степени.

Но в связи с малым практическим опытом применения препарата возможны индивидуальные реакции.

Терифлуномид получен в результате ряда биохимических реакций и превращений лефлуномида, который применяют в ревматологической практике. Латинское наименование активного компонента — Teriflunomide, химическое — (Z)-2-циано-3-гидрокси-N-2-эноевая кислота-(4-трифторометилфенил)-амид. Молекулярная масса — 270,21. Эмпирическая формула — С12Н9F3N2O2.

Внешне терифлуномид представляет собой порошок белого или молочного оттенка, плохо растворим в ацетоне, слабо — в пропиленгликоле и этаноле и практически нерастворим в воде.

Несмотря на доказанную эффективность и безопасность, терифлуномид остается медикаментом второй очереди. Средство назначают больным с рассеянным склерозом на фоне активного течения при отсутствии результата от применения β-интерферонов.

Иногда доктора предлагают пациенту иммуномодулятор при нарушении правил инъекционного ведения интерфероновых средств, возникшими осложнениями. Еще одним показанием к приему терифлуномида служит появление антител к вводимому интерферону.

Список абсолютных противопоказаний к приему включает:

• аллергические реакции на терифлуномид или лефлуномид, вспомогательные ингредиенты препарата;
• беременность;
• период лактации;
• состояния выраженного иммунодефицита;
• возраст до 18 лет;
• патологии системы кроветворения.

Относительными ограничениями являются поражения печени и почек, острое течение инфекционных заболеваний.

Рекомендованная доза составляет 14 мг. В отдельных случаях она может быть уменьшена до 7 мг. Принимают таблетку целиком, вне зависимости от приема пищи, в одно и то же время суток.

Данные II и III фазы клинических исследований продемонстрировали хорошую переносимость лекарственного средства. Но иногда возникают такие побочные эффекты:

• тошнота и диарея;
• изменение показателей биохимии крови и работы печени;
• истончение волосяного покрова.

Как правило, нежелательные реакции пропадали через 12 недель использования таблеток.

Алопеция возникает у 13% пациентов при приеме лекарства в дозе 14 мг (3% в группе плацебо). Осложнения могут развиваться на протяжении первых 6 месяцев применения медикамента, хорошо поддаются традиционному лечению и впоследствии исчезают у 85% больных. Алопеция стала показанием для остановки терапии менее, чем в 2% случаев.

Влияние на печень. Отмечали повышение концентрации АЛТ, которое происходило чаще при приеме терифлуномида, чем на плацебо. При этом нарушения функции печени в большинстве случаев носит бессимптомный характер. С целью предупреждения побочных реакций соответствующие исследования выполняют раз в 1 — 2 месяца.

Инфекции. На фоне приема медикамента повышается вероятность инфекционного поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта, герпеса, микозов.

Гематологические реакции. У отдельных пациентов отмечают стойкое снижение лейкоцитов и тромбоцитов, которое стабилизируется по мере продолжения курса терапии.

Артериальное давление. Незначительная гипертония наблюдается у каждого пятого больного.

Периферическая нейропатия. Подобные осложнения зарегистрированы в 2% случаев и носят невыраженный характер.

Новообразования различного генеза. Данные нежелательные реакции не зарегистрированы.

Со стороны других органов и систем. Также возможна тахикардия, проявления аллергической реакции, головная боль, обильные менструации.

С осторожностью Абаджио назначают с:

• Рифампицином;
• противосудорожными препаратами;
• барбитуратами;
• медикаментами на основе зверобоя;
• холестирамином и адсорбентами (снижают эффективность терифлуномида);
• лекарствами, биотрансформация которых происходит с участием фермента CYP2C8;
• пероральными противозачаточными средствами.

По отзывам специалистов, не рекомендовано одновременное использование с антикоагулянтами, цитостатиками, некоторыми противогрибковыми средствами, статинами.

Данных о возможности безопасного сочетания со спиртными напитками нет.

Мониторинг. Как перед, так и во время терапии необходим контроль артериального давления, показателей формулы крови, работы печени и почек.

Переход на препарат Абаджио. Перевод пациента с других лекарств на прием терифлуномида определяет врач. Если переходу предшествовало применение медикаментов (например, Натализумаба или Фингалимода), влияющих на работу иммунной системы, необходимо выдержать интервал в 8 — 12 недель. В дальнейшем рекомендуют проведение МРТ. В остальных случаях допускается резкая смена схемы.

Ускоренное выведение. При необходимости возможно быстрое выведение препарата с применением адсорбентов и Холестирамина.

Применение у особых групп пациентов. При тяжелом поражении почек и печени прием препарата противопоказан.

Инфекции. Перед началом лечения необходимо убедиться, что пациент здоров. При развитии острых заболеваний принимают решение о временном прекращении терапии.

Артериальное давление. При гипертонии назначают соответствующую гипотензивную терапию.

Влияние на органы дыхания. При предрасположенности к заболеваниям респираторного тракта возможны тяжелые поражения легких, иногда чреватые летальным исходом. Это требует прекращения лечения.

Гематологические эффекты. Пациентам с нарушениями системы кроветворения препарат назначают с осторожностью. При появлении гемотоксичности терапию останавливают.

Периферическая нейропатия. Как правило, периферическая нейропатия проходит самостоятельно, в противном случае прием терифлуномида заканчивают.

Вакцинация. Введение инактивированных вакцин или ревакцинация не вызывает осложнений. Тем не менее, на период лечения дают медотвод от прививок.

Терапия женщин детородного возраста. На сегодняшний день известно о 70 беременностях на фоне лечения. При этом частота выкидышей и других осложнений не превышала данные показатели у здоровых женщин. У младенцев не обнаружено никаких аномалий развития. В опытах на животных установлено эмбриотоксическое влияние терифлуномида, поэтому прием медикамента при беременности противопоказан. Женщинам детородного возраста рекомендуют придерживаться строгих мер контрацепции в период терапии и как минимум на протяжении года после ее окончания. При наступлении беременности назначают специальные медикаменты для ускорения выведения терифлуномида из организма.

Лактоза. Входит в состав Абаджио, поэтому препарат противопоказан при непереносимости данного ингредиента.

Иммуномодулирующая терапия. Не рекомендован одновременный прием с цитостатиками или другими средствами, влияющими на работу иммунной системы.

Симптомы передозировки неизвестны. В связи с особенностями фармакокинетики, терифлуномид подвергается рециркуляции (иными словами, повторному всасыванию в тонком кишечнике), поэтому прием нужной дозы адсорбентов способствует снижению общей концентрации вещества в плазме.

Возможно хранение как в холодильнике, так и при комнатной температуре в оригинальной упаковке и защищенном от доступа детей месте.

Составляет 3 года с момента даты производства.

Остановка лечения возможна по усмотрению врача.

Аналоги

Несмотря на то, что Абаджио зарегистрирован в России в 2014 году, существует и отечественный аналог медикамента — Феморикс (МНН — терифлуномид). Но, по мнению врачей, оригинальный препарат качественнее и надежнее дженериков.

Цена и где купить

Оригинальное средство Абаджио есть в продаже в России, однако купить его реально только в крупных аптечных сетях Москвы или Санкт-Петербурга. Кроме того, остается открытым вопрос о качестве продающегося в стране медикамента. Если лекарства нет в наличии и оно нужно срочно, то можно оформить заказ в интернет-аптеках, специализирующихся на доставке лекарственных средств из Европы. Надежные посредники предоставляют чеки и необходимые сертификаты, свидетельствующие об оригинальности медикамента.

Иногда Абаджио есть в наличии на складе, но транспортировка из Германии не занимает много времени. Стоимость упаковки лекарства (84 таблетки по 14 мг) составляет 3300 — 3350 евро. Цена в рублях рассчитывается по актуальному курсу на момент покупки. Кроме того, можно сэкономить, если сразу заказать несколько упаковок Абаджио.

Отзывы врачей

Оксана Анатольевна Афанасенко, невролог

Терифлуномид — реальное спасение для пациентов с рассеянным склерозом. Я отмечаю небывалые улучшения по сравнению с другими препаратами и практически полное отсутствие побочных реакций.

Отзывы покупателей

Андрей, 43 года

Уже несколько месяцев заказываю Абаджио для отца из Германии, так как не особо доверяю качеству лекарств из отечественных аптек. МРТ показало остановку патологического процесса, самочувствие улучшилось, осложнений лечения пока нет.

Как приобрести оригинальное лекарство, а не подделку

Покупая лекарство в лицензированной европейской аптеке, риск нарваться на фальсифицированный препарат равен нулю. Это обусловлено повышенным контролем за производством и продажей медикаментов в странах ЕС. Перед тем, как заказать терифлуномид через посредников, уточните, предоставляют ли они чеки после покупки. Должна насторожить слишком низкая цена, не соответствующая реальной стоимости медикамента.

Результаты клинических испытаний

В ходе исследований сравнивали активность терифлуномида по сравнению с плацебо и высокими дозами β-интерферона, традиционно применявшегося для лечения рассеянного склероза. В результате была убедительно доказана безопасность и эффективность вещества, что послужило поводом для продолжения клинических исследований.

В 2011 году появились данные испытания, в которое были включены 1088 пациентов, которых поделили на две группы: принимающих активное лекарственное вещество и плацебо. На фоне приема Абаджио в дозе 14 мг отметили снижение частоты обострений, замедление развития инвалидизации. Впоследствии больных, принимающих плацебо также перевели на терифлуномид. При этом улучшение состояния регистрировали в течение всего испытания (5 лет). Аналогичные данные были получены в ходе исследования TOWER, проведенного в 2014 году.

В последующем эффективность иммуномодулятора сравнивали с действием интерферонов. Специалисты отметили снижение уровня инвалидизации и большую приверженность к лечению благодаря удобной форме выпуска и способу применения.

Были проведены клинические испытания по поводу комбинированного приема терифлуномида с интерферонами или Глатирамера ацетатом. Однако исследования не продемонстрировали существенного улучшения по сравнению с монотерапией медикаментом. Поэтому в настоящее время международные рекомендации включают только самостоятельный прием лекарства.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Терифлуномид

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
терифлуномид	14 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 123.5 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 7.5 мг, магния стеарат - 0.5 мг.

Оболочка: пленочное покрытие 5 мг, в т.ч.: гипромеллоза - 72.14%, титана диоксид (Е171) - 15.78%, тальк - 5.41%, макрогол - 3.16%, алюминиевый лак индигокармина (Е132) - 3.51%.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Иммуномодулирующее лекарственное средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo.Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетика

Среднее значение T max в плазме составляет от 1 до 4 часов после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%). Связывание терифлуномида с белками плазмы высокое - более 99%, вероятно, с альбумином. Основная часть распределяется в плазме. Пдвергается реабсорбции в кишечнике. Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, определяемым в плазме. T 1/2 после многократного приема составляет 19 дней. После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30.5 мл/ч. Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике.

Показания активных веществ препарата Терифлуномид

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
G35	Рассеянный склероз

Режим дозирования

Принимают внутрь в дозе 14 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Инфекции: часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, оральный герпес, тнфекции зубов, ларингит, микоз стоп; неизвестно - тяжелые инфекции,
включая сепсис.

Со стороны крови и лимфйатической системы: часто - нейтропения, анемия, уменьшение количества лейкоцитов; нечасто - тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты 9 /л).

Со стороны иммунной системы: часто - смешанные аллергические реакции легкой степени; неизвестно - реакции гиперчувствительности (немедленные или отсроченные), включая анафилактический шок и отек Квинке.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, синдром запястного канала; нечасто - гиперестезия, невралгия, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, увеличение активности АЛТ ; часто - боль в верхних отделах живота, рвота, зубная боль, увеличение активности ГГТ, АСТ; неизвестно - панкреатит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, угревая сыпь; неизвестно - тяжелые кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия, увеличение уровня КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меноррагия.

Общие реакции: часто - боли, уменьшение массы тела; неизвестно - посттравматическая боль.

Противопоказания к применению

Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелый иммунодефицит (в т.ч. СПИД), тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению, тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа, тяжелые активные инфекции, тяжелая гипопротеинемия; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к терифлуномиду; беременность; женщины с сохранным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0.02 мг/л; период лактации (грудного вскармливания).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность.

Риск эмбриофетальной токсичности у мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.

Применение при нарушениях функции печени

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

До начала лечения следует провести следующие исследования: измерение АД, определение активности АЛТ, общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов в крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры: АД, активность АЛТ.

В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаться до 2-х лет. Выведение препарата можно ускорить посредством процедуры ускоренного выведения. Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев лечения.

Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска ухудшения функции печени на фоне приема терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени следует тщательно мониторировать.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлунамид характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы, в основном с альбумином, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции, до полного выздоровления.

С учетом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента серьезной инфекции, необходимо рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии выведения оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным T 1/2 необходимо рассмотреть необходимость проведения ускоренной элиминации с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема терифлуномида необходимо пройти соответствующее лечение.

На фоне терапии интерстициальные заболевания легких могут развиваться остро.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной прекращения терапии и проведения дальнейшего обследования.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии терифлуномидом повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме.
В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием терифлуномида и любого другого миелосупрессирующего препарата должен быть прекращен. Необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых подозреваются серьезные генерализованные кожные реакции (синдром Стивена-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид.

Если у пациента, принимавшего терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность прекращения приема терифлуномида и проведение процедуры ускоренного выведения.

Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Переход на или с терифлуномида На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным T 1/2 натализумаба одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии терифлуномидом в течение 2-3 месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на терифлуномид.

С учетом T 1/2 финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терифлуномид.

При рассеянном склерозе медиана T 1/2 была приблизительно 19 дней после повторяемых доз в 14 мг. Если принято решение об остановке лечения терифлуномидом в ходе интервала в 5 T 1/2 (приблизительно 3.5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное длительное применение (600 мг 1 раз/сут в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а также индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), и терифлунамида привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYPи белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фе- нитоин и зверобой продырявленый следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Было отмечено увеличение среднего значения C max и AUC для репаглинида (1.7- и 2.4-кратное.соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения C max и AUC 0-24 для этинилэстрадиола (1.58- 1.54-кратное соответственно), и C max и AUC 0-24 левоноргестрела (1.33- и 1.41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказывать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, следует учитывать тип и дозу оральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.

Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение C max и AUC кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% максимального значения МНО при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль МНО.

Наблюдается увеличение концентрации C max и AUC (1.43- и 1.54-кратное соответственно) цефаклора после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором переносчиков органических анионов 3 (ПОА3) in vivo. Поэтому следует проявлять осторожность, если терифлуномид назначается совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие субстраты полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ): наблюдалось увеличение значения C max и AUC (2.64 и 2.51-кратное соответственно) розувастатина после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-KoA-редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приема с терифлунамидом. Другие субстанции BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-KoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, праваста- тин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлунамидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.