Преднизолон при эпилепсии у детей

Richard E. Appleton, J. Helen Cross
The Roald Dahl EEG Unit, Paediatric Neurosciences Foundation, Royal Liverpool
Children’s Hospital, Alder Hey,
Neuroscience Unit, UCL Institute of Child Health,
Great Ormond Street Hospital for Children and The National Centre for Young People with Epilepsy

После того, как окончательно подтвержден диагноз эпилепсии и установлена ее форма, необходимо ответить на ряд вопросов перед началом и в процессе лечения антиэпилептическими препаратами (АЭП) (таблица 1).

Таблица 1

В данной статье будут рассмотрены первые 4 вопроса

Решение о начале использования АЭП принимается в каждом отдельном случае в зависимости от формы эпилепсии (эпилептического синдрома), частоты приступов, данных неврологического обследования, а также пожелания родителей. До сих пор среди специалистов нет окончательного согласия по вопросу начала фармакологического лечения после первого неспровоцированного приступа( 1-3 ). Необходимо принимать решение в каждом отдельном случае. Большинство клиницистов не рекомендуют начинать лечение после одиночного, короткого генерализованного тонико-клонического приступа – в отличие от впервые наблюдающейся серии приступов или эпизода эпилептического статуса, когда лечение необходимо.

Необязательно начинать терапию АЭП у детей с выраженными проблемами в физическом и умственном развитии, у которых наблюдаются редкие миоклонические, комплексные парциальные приступы или генерализованные атипичные абсансы. С другой стороны, наличие частых абсансов и генерализованных тонико-клонических приступов пробуждения у ребенка с нормальным умственным развитием является показанием к началу применения АЭП. После принятия решения об использовании АЭП основной задачей становится достижение полного контроля над приступами монотерапией, не вызывающей при этом побочных эффектов, назначением препарата в наиболее подходящей форме выпуска для ребенка.

Точная идентификация формы эпилепсии и типа эпилептического приступа не только определяет выбор АЭП, но позволяет также судить о прогнозе заболевания. В любом случае, при назначении АЭП, особенно у детей, важно принимать во внимание профиль безопасности препарата (т.е. риск и тип побочных эффектов), а также способы его приема. О новых АЭП можно говорить со сдержанным оптимизмом, поскольку имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы точно оценить их возможные побочные эффекты в длительной перспективе, их влияние на развитие ребенка, в том числе интеллектуальное, а также нарушения сна.

После выбора соответствующего препарата он должен использоваться как единственное средство (монотерапия) в максимально низкой дозе, способной контролировать приступы без развития недопустимых побочных эффектов. Такой эффект достигается приблизительно у 70% детей. При этом у детей в возрасте менее 12 лет дозировка зависит от веса (мг/кг) (таблица 2). Необходимо учитывать уровень метаболизма – например, у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет в связи с более высокой скоростью клиренса лекарств относительные дозы АЭП выше, чем у более взрослых детей и подростков.

Если приступы контролируются в недостаточной степени, и ответ на АЭП зависит от дозы, последняя может постепенно увеличиваться до полного контроля над приступами, но без развития при этом недопустимых побочных эффектов. Появление побочных эффектов на фоне повышения дозы является показанием к замене препарата на другой (замещающий препарат), или добавлению нового АЭП (политерапия). Выбор второго препарата основывается на тех же критериях, что и выбор первого, но с учетом возможных лекарственных взаимодействий. Полная неэффективность первого препарата обычно служит основанием его замены на другой - придерживаясь принципа монотерапии. Однако если первым препаратов удается достигнуть определенного, хоть и недостаточного контроля, следующий препарат назначается без отмены первого. По достижении далее полного или удовлетворительного контроля приступов (на протяжении минимум 2-3 месяцев), можно попробовать отменить первый препарат.

Вряд ли политерапия с тремя АЭП даст дополнительный, значимый и устойчивый эффект; более того, применение 3 и более препаратов несомненно связано с повышенным риском и частотой побочных действий, в том числе в результате лекарственного взаимодействия. Единственная ситуация, когда оправдано применение трех препаратов – это ситуация замены АЭП, когда добавляется новый препарат с постепенной отменой одного из предыдущих. К сожалению, политерапию обычно гораздо легче инициировать, чем остановить.

Наиболее частыми используемыми препаратами в лечении детской эпилепсии являются вальпроевая кислота и карбамазепин. Фенитоин и фенобарбитал, которые до внедрения карбамазепина и вальпроатов являлись препаратами первого выбора, таковыми больше не считаются, поскольку имеют относительно неблагоприятный профиль безопасности при длительном применении. Однако в определенных ситуациях они могут быть полезны – это касается случаев, когда другими АЭП не удается достигнуть результата, или если на первый план выходит задача подавления приступов даже ценой побочных действий. Более того, они остаются препаратами первого выбора при неотложном лечении неонатальных приступов. Бензодиазепины ( 4 ) эффективны в первую очередь при генерализованных формах, но иногда и при парциальных приступах. Использование бензодиазепинов ограничено их острой токсичностью, развитием толерантности или тахифилаксии. Именно по этой причине в настоящее время бензодиазепины практически никогда не рассматриваются как препарат первого выбора, за единственным исключением – у младенцев и детей с миоклоническими приступами; это единственный тип приступов, когда клоназепам или клобазам в низких дозах могут применяться как монотерапия. Нитразепам может быть эффективен в подавлении инфантильных спазмов, особенно тех, которые являются следствием гипоксической-ишемической энцефалопатии.

Клобазам также часто эффективен как дополнительная терапия в лечении парциальных приступов (со вторичными ГТКП или без них), атипичных абсансов, электрического статуса медленного сна (ESES) и катамениальных приступов. Этосуксимид традиционно используется при детской абсанс эпилепсии, но может быть эффективен в других случаях с преобладанием cпайк-волновой активности, таких, как атипичные абсансы синдрома /Леннокса-Гасто или синдроме непрерывных спайк-волн медленного сна (CSWSS).

Вигабатрин очень эффективен в лечении инфантильных спазмов (9) , в ряде случаев может рассматриваться как препарат первого выбора (10,11) , в особенности при туберозном склерозе (12-14) .. Он также эффективен при фокальных приступах (без вторичной генерализации или с ней), особенно у детей со структурными нарушениями, такими как фокальная корковая дисплазия или медленно растущие глиомы. Однако он может ухудшать течение при синдромах с типичными абсансами и миоклоническими приступами (15-19) . Для вигабатрина характерен высокий профиль безопасности. Изредка могут отмечаться симптомы нарушения поведения, ажитация, дистонические нарушения, усиленный аппетит, однако они носят преходящий характер и исчезают с уменьшением доза или отмены лекарства. Беспокойство могут вызывать зрительные нарушения (сужение поля зрения), которые зарегистрированы у 40% взрослых пациентов (20) , принимавших вигабатрин. Поэтому сейчас препарат редко (практически никогда) назначается взрослым пациентам.. Зрительные нарушения наблюдались и у детей, однако пока не удается оценить риск их развития по сравнению со взрослыми пациентами. Есть отдельные сообщения, которые показывают возможную связь осложнения с дозой и длительностью применения (21) . Поэтому в настоящее время вигабатрин должен назначаться у детей только после оценки соотношения эффективность-риск.

Данные по эффективности и риску побочных действий габапентина у детей ограничены, хотя отмечена его эффективность в лечении комплексных парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступов (22-24) . Из всех новых АЭП габапентин, по всей видимости, имеет наименьший потенциал в лечении парциальных приступов у детей (24) . У взрослых препарат эффективен в лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без нее (25,26) . Нет убедительных данных по первичным тонико-клоническим приступам, препарат малоэффективен у больных с типичными абсансами (27) . Побочные действия довольно мягкие и нечастые, нет данных по неблагоприятному взаимодействию с другими лекарствами. К сожалению, габапентин зачастую надо принимать три раза в день, что может вызывать сложности для детей школьного возраста. Форма выпуска – только капсулы, что также ограничивает назначение детям. Форма в виде суспензии доступна в США.

Топирамат гэффективен при комплексных парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступах, а также синдроме Леннокса-Гасто (28-32) (с наилучшим эффектом при тонических и атонических вариантах приступов). Топирамат может быть также эффективен как монотерапия при первично-генерализованных формах тонико-клонических приступов (33) и в лечении тяжелой миоклонической эпилепсии маденчества. Топирамат может вызывать ряд острых, в основном пропорционально дозировке, острых побочных явлений, чаще касающихся центральной нервной системы. Это головокружение, сонливость, возбудимость, утомляемость, сложность в подборе слов, легкие когнитивные нарушения и реже - острые депрессивные и психические расстройства. Медленная титрация может минимизировать риск их появления. Парестезии, почечные камни и глаукома отмечены в основном у взрослых. Сообщалось также об инсомнии, анорексии, потере в весе, что тоже может ограничивать применение топирамата у детей.

Рандомизированных клинических данных по использованию тиагабина у детей (34) немного. Как и все новые АЭП, тиагабин эффективнее плацебо в подавлении парциальных и вторично-генерализованных приступов у взрослых и подростков, не вызывая при этом явных тяжелых побочных действий (35) . Подобно вигабатрину, тиагабин напрямую действует на ГАМК-эргическую нейротрансмиссию. Теоретически возможен побочный эффект в виде сужения поля зрения, однако в гораздо меньшей степени, чем при вигабатрине. Имеются отдельные неподтвержденные сообщения, что препарат может способствовать развитию бессудорожного (комплексного парциального) эпилептического статуса (36,37) .

Окскарбазепин, структурно похожий на карбамазепин, был сертифицирован в Великобритании в 2002. Спектр действия почти идентичен карбамазепину при несколько отличающемся метаболизме, что приводит к меньшим побочным эффектам, чем карбамазепин (меньше атаксий, диплопий и тошноты). Однако чаще сообщается о возникновении гипонатриемии (при этом клинический эффект не выражен). Имеются данные об отсутствии развития идиосинкразической сыпи, даже у тех детей, у которых она возникала при приеме карбамазепина.Подобно карбамазепину, препарат может усилить абсансы и миоклонические приступы при идиопатических генерализованных эпилепсиях (52) . Форма выпуска – стандартные таблетки и жидкая суспензия, нет пролонгированных форм.

Зонизамид, по всей видимости, обладает широким спектром действия. Согласно данным из США и Японии (где они используется на протяжении десятилетия), препарат эффективен в лечении резистентных парциальных приступов, первично-генерализованных тонико-клонических приступов, рефрактерных миоклонических и абсансных приступов, и даже рефрактерных инфантильных спазмов (44,45) . Его механизм действия, соответственно и побочные эффекты (правда, менее выраженные), сходны с топираматом. В Великобритании в настоящее время он лицензирован только как дополнительный препарат в лечении парциальных приступов у пациентов старше 18 лет.

Руфинамид был недавно лицензирован в Великобритании для лечения приступов при синдроме Леннокса-Гасто. Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование 139 пациентов в возрасте от 4 до 30 лет показало существенный эффект при большинстве типов приступов, особенно атонических и абсансных (46) .

Другие препараты

Стероиды, обычно преднизолон или ,реже, гидрокортизон или АКТГ (50) (в Великобритании последний заменен на синтетический стероид, тетракозактид), часто применяются в лечении эпилептических приступов различного типа, включая острые эпилептические энцефалопатии. Точный механизм действия стероидов неясен, но они могут быть эффективны особенно в следующих ситуациях:

• Инфантильные спазмы (синдром Веста)
• Электрический статус медленного сна (ESESS)
• Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества
• Синдром Леннокса-Гасто (особенно при бессудорожном статусе(атипичные абсансы)
• Другие, редкие эпилептические энцефалопатии
  

Внутривенное введение иммуноглобулинов применялось с различным (обычно ограниченным) успехом в лечении рефрактерных форм эпилепсии, включая детей с синдромами Веста (51,52) и Леннокса-Гасто (53,54) . Наблюдения, длительность курса, дозировки существенно варьировали, и на сегодняшний день нет общепринятого мнения по поводу механизмов действия иммуноглобулинов при эпилепсии.

Многие эпилептические приступы в педиатрической практике являются генерализованными, для которых средством выбора являются препараты вальпроевой кислоты. Недавнее исследования SANAD (Standard And New Antiepileptic Drugs) показали преимущество вальпроатов по сравнению топираматом и ламотриджином в лечении генерализованных приступов. Значительную часть пациентов в этом исследовании составляли идиопатические генерализованные эпилепсии (56) . Другое недавнее исследование показало более высокую эффективность этосуксимида и вальпроатов, по сравнению с ламотриджином, в лечении детской абсанс эпилепсии (при этом в нейропсихологическом аспекте с некоторым преимуществом этосуксимида) (57) .

Синдромы с фокальными приступами у детей встречаются несколько реже, чем у взрослых, в их лечении предпочтение обычно отдается карбамазепину. Данные исследования SANAD (58) показали, что ламотриджин был, по меньшей мере, столь же эффективен и при этом с меньшими побочными действиями, чем карбамазепин, окскарбазепин, топирамат и габапентин. Однако следует учитывать, что большинство детей с фокальными приступами в этом исследовании имели симптоматическую этиологию, тогда как у детей чаще встречаются идиопатические фокальные эпилепсии. Следовательно, результаты исследования касательно детского возраста должны интерпретироваться с осторожностью.

При синдроме Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) медикаментами первого выбора являются вальпроат натрия и клобазам. Кроме того, результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования стирипентола показали его эффективность в качестве дополнительного препарата к первым двум (61) . Дополнительное медикаментозное воздействие на натриевые каналы (например, ламотриджином, фенитоином) может вызвать аггравацию приступов при этом синдроме (62,63) .

Проводились многочисленные исследования по оценке лечебного эффекта различных препаратов по сравнению с плацебо при синдроме Леннокса-Гасто. По данным анализа Кохрейновской библиотеки, ни один препарат не показал высокую эффективность. Однако ламотриджин, руфинамид, топирамат и фелбамат могут быть полезными как дополнительные препараты (64) . Таким образом, до получения результатов новых исследований необходимо индивидуально подходить к выбору лечения у каждого отдельного пациента, тщательно взвешивая потенциальные эффекты и риски каждого способа терапии.

Заключение и выводы.

Таблица 2. Доза АЭП в педиатрической практике.

Препарат

Обычная ежедневная доза
(мг/кг/день)

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: психоневрологические заболевания у детей, детская неврология, неврологическая патология у детей, гормональная терапия, эпилепсия у детей, витаминотерапия, человеческие иммуноглобулины, педиатрия, неврология

Фармакорезистентность к традиционным и новым антиэпилептическим препаратам (АЭП), которая встречается примерно у 30% детей, страдающих эпилепсией, а также значительное число побочных эффектов, сопряженных с применением АЭП, обусловливают необходимость разработки и использования тех или иных дополнительных методов терапии этого заболевания [1–7]. Помимо диетотерапии (кетогенные, олигоантигенные диеты, диета Аткинса), вагальной стимуляции, нейрохирургической коррекции (фокальная резекция/лобэктомия, субпиальная трансекция/топэктомия, гемисферэктомия, каллозотомия), метода биологической обратной связи (БОС), а также акупунктуры, в терапии эпилепсии применяются лекарственные средства, не относящиеся к числу АЭП [7]. Для альтернативного фармакологического лечения некоторых видов эпилепсии применяются синтетический аналог адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортикостероиды и другие гормоны, нейропептидный биорегулятор Кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, антивирусные средства (ацикловир, ганцикловир), левокарнитин (L-карнитин), таурин, диметилглицин, витаминные и минеральные препараты.

Гормональная терапия эпилепсии

Несмотря на отсутствие четкого подтверждения аутоиммунного происхождения болезни, АКТГ и стероидные гормоны получили широкое распространение в терапии отдельных рефрактерных видов эпилепсии (синдром Веста, синдром Леннокса – Гасто, синдром Ландау – Клеффнера, тяжелая миоклонус-эпилепсия младенческого возраста и др.) [7, 8].

• снижение выраженности локального отека тканей в очаге воспаления;
• угнетение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6) и активности экспрессии молекул представления антигена HLA класса II и молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лимфоцитах;
• индукция апоптоза активированных лимфоцитов, приводящая к элиминации патогенного клона эффекторных клеток, уменьшению хелперной активности и выраженности клеточных эффекторных реакций;
• стабилизация проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Преднизолон ингибирует лимфоцитарно-лейкоцитарную пролиферацию, миграцию и цитотаксис. Препарат назначают в дозе до 3 мг/кг/сут. Следует помнить, что стероидные гормоны способны подавлять инфантильные спазмы у 50–60% пациентов, но при других видах эпилепсии их эффективность менее убедительна [8].

Другие гормоны

Известен опыт применения в лечении эпилепсии натурального и синтетического прогестерона. R. Mattson и соавт. (1984) описали эффективность cинтетической формы прогестерона – медроксипрогестерона (Depo-Provera) – у женщин с катамениальной эпилепсией [11]. Существуют данные о применении в качестве антиэпилептического средства 3-альфа-5-альфа-P-метаболитов прогестерона. В наблюдениях C. Munari и соавт. (1979) показана эффективность одного из этих метаболитов (анестетик Альтезин), который купировал эпилептический статус, рефрактерный к барбитуратам и бензодиазепинам [12]. В настоящее время разработана группа нейроактивных стероидов с антиэпилептической направленностью. Одним из них является 3-альфа-5-альфа-Р-подобная субстанция ганаксолон, его антиконвульсантные свойства подробно описали R.B. Carter и соавт. (1997) [13]. Ганаксолон может найти применение в альтернативной терапии парциальных (фокальных) приступов и инфантильных спазмов, поскольку не вызывает выраженных побочных реакций, свойственных АКТГ или преднизолону. J.F. Kerrigan и соавт. (2000) предположили, что ганаксолон может применяться в терапии фармакорезистентных инфантильных спазмов; V.A. Pieribone и соавт. (2007), V. Nohria и E. Giller (2007) высоко оценили потенциальную роль этого нейростероида в лечении рефрактерных форм эпилепсии у детей и подростков [14–16]. Несмотря на оптимизм в отношении перспектив применения нейроактивных стероидов в лечении некоторых фармакорезистентных форм эпилепсии, высказываются опасения, что долговременная терапия прогестероном/3-альфа-5-альфа-Р-субстанциями может сопровождаться выраженными побочными эффектами, свойственными агонистам ГАМК-А-рецепторов (в частности, развитием толерантности, симптомами отмены и т.д.).

Нейропептидный биорегулятор Кортексин

В неврологической практике Кортексин используется в качестве средства дополнительной терапии эпилепсии в составе комплексного лечения. Поскольку Кортексин не вызывает индукцию или аггравацию эпилептических приступов, он может применяться практически при всех известных формах заболевания. Предполагается, что нейропептидный биорегулятор Кортексин обладает противосудорожным и антиэпилептическим действием. Возможности использования при эпилепсии этого высокоочищенного деривата ядерных белков низкомолекулярных соединений мозга животных неоднократно описывались в отечественных литературных источниках в 2000-х гг. [17–30]. В России применение Кортексина прибрело массовый характер, препарат вошел в схемы лечения всех форм эпилепсии. Различные аспекты применения Кортексина в эпилептологии суммированы в нашем недавнем обзоре литературы [31]. В настоящее время рассматриваются следующие возможности использования Кортексина при эпилепсии:

• комплексная терапия эпилепсии (в сочетании с АЭП);
• коррекция когнитивных нарушений при эпилепсии;
• лечение cиндрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в сочетании с эпилепсией;
• профилактическое лечение эпилепсии (на доклиническом этапе эпилептогенеза);
• нейропротекторная терапия при инсультах (профилактика и лечение постинсультной эпилепсии);
• нейромодулирующее лечение при аутоиммунных формах эпилепсии;
• другие клинические ситуации [31].

Человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения

Препараты человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения применяются при некоторых видах эпилепсии (синдром Веста, синдром Леннокса – Гасто, синдром Ландау – Клеффнера, тяжелая миоклонус-эпилепсия и др.), однако механизм противоэпилептического действия этих лекарственных средств пока не изучен [32, 33]. Руководство Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) по использованию внутривенных иммуноглобулинов в лечении неврологических заболеваний предусматривает возможность применения этих препаратов в терапии вышеперечисленных форм эпилепсии, а также фармакорезистентных разновидностей этой группы болезней, дебютирующих в детском возрасте и характеризующихся прогрессирующей неврологической дисфункцией [34]. Так, A.D. Billiau и соавт. (2007) применяли человеческий иммуноглобулин у детей со следующими рефрактерными формами эпилепсии: синдромом Веста, синдромом Леннокса – Гасто, эпилепсией с приступами grand mal при пробуждении, атипичной доброкачественной парциальной (фокальной) эпилепсией, синдромом множественных независимых пик-очагов, миоклонически-астатической эпилепсией, миоклонической абсансной эпилепсией и ювенильной миоклонус-эпилепсией, синдромом Расмуссена (в последнем случае без успеха) [35].

Антивирусные препараты Противовирусные средства предназначены для лечения отдельных случаев энцефалита Расмуссена [40–42]. Предусмотрено применение (выборочно) двух лекарственных препаратов, обладающих антивирусным действием, – ацикловира и ганцикловира.

Ацикловир Этот антивирусный препарат особенно эффективен в отношении вируса простого герпеса (ВПГ). Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанидина, нормального компонента ДНК. В детской неврологии применяется перорально и внутривенно. В литературе описан положительный опыт применения противовирусных препаратов при герпес-ассоциированных нейроинфекциях. В.И. Шелковский и соавт. (2002, 2003, 2004) сообщают об эффективности применения ацикловира при синдроме Расмуссена [43–45]. Данные о положительной роли ацикловира в терапии cудорожных проявлений энцефалита, вызванного ВПГ, представлены N. McGrath и соавт. (1997), а также в более поздней публикации W.B. Hsieh и соавт. (2007) [46, 47]. Описаны случаи эффективного применения ацикловира при бессудорожном эпилептическом статусе в результате герпетического энцефалита. J.L. Bonkowsky и соавт. (2006) считают обязательным назначение ацикловира детям с инфантильными спазмами, получающим терапию кортикотропином (АКТГ) и имеющим анамнестические указания на текущее или предшествующее инфицирование ВПГ [48].

Ганцикловир По архитектонике ганцикловир близок к ацикловиру. Применяется не только при лечении герпетической инфекции, но и при цитомегалии (ЦМВ) и инфекциях, вызванных вирусом Эпштейна – Барр. Основным показанием к использованию препарата является синдром Расмуссена, в ряде случаев достаточно лишь подозрения на его наличие. В литературных источниках содержатся немногочисленные данные об использовании антивирусных лекарственных средств при синдроме Расмуссена. Так, исходя из положения о роли ЦМВ в патогенезе этого заболевания, R.S. MаcLachlan и соавт. (1996) успешно применяли ацикловир в лечении синдрома Расмуссена [49]. F. Paladin и соавт. (1998), а также H. Wiendl и соавт. (1999) рекомендуют использование ацикловира при энцефалите Расмуссена в качестве альтернативы человеческим иммуноглобулинам для внутривенного введения [50, 51]. D. Dunin-Wasowicz и соавт. (2007) сообщают об эффективности применения ганцикловира в составе комплексного лечения детей в возрасте 2–12 месяцев с инфантильными спазмами на фоне цитомегаловирусной инфекции; аналогичные данные приводят K. Voudris и соавт. (2004) [52, 53].

Витаминотерапия Ранее неоднократно сообщалось о том, что различные витамины могут являться эффективным средством контроля определенных типов судорог и профилактики некоторых побочных реакций, вызванных приемом АЭП. Известно, что некоторые витамины (С, А, Е, В6, фолиевая кислота) оказывают нейропротекторное действие, осуществляют регуляцию антиоксидантного баланса в центральной нервной системе (ЦНС) и характеризуются другими положительными свойствами, которые обусловливают их назначение при лечении пациентов с эпилепсией.

Витамин Е В эритроцитах и плазме крови у детей, страдающих эпилепсией, концентрация токоферола обычно ниже, чем у здоровых индивидов (контроль) [56, 57]. На фоне политерапии отмечается более выраженное по сравнению с монотерапией снижение уровня витамина Е в крови. В современной литературе зафиксирован опыт применения витамина Е (d-альфа-токоферола ацетат) при эпилепсии в дозах 250 и 400 МЕ/сут. Применение альфа-токоферола при эпилепсии в количестве 100 МЕ/сут не оказывало влияния на частоту приступов [58–60]. Хотя данные об эффективности витамина Е в лечении эпилепсии спорны, назначение токоферола сравнительно безопасно, поэтому в педиатрической практике рассматривается целесообразность эмпирического применения витамина Е в качестве средства дополнительной терапии, причем в большом количестве клинических ситуаций.

Тиамин (витамин В1) Дефицит витамина В1 среди пациентов с эпилепсией составляет, по разным данным, от 25 до 31% [61]. Дотация тиамина в количестве 50 мг/cут в течение 6 месяцев приводит к улучшению показателей IQ при эпилепсии (вербальные и невербальные параметры) [62, 63]. Таким образом, тиамин следует рассматривать в качестве средства для коррекции/улучшения когнитивных функций при эпилепсии.

Биотин По данным ряда авторов, у 74% больных эпилепсией уровень содержания биотина в сыворотке крови снижен. По-видимому, этот феномен объясняется ускорением катаболизма биотина под действием таких АЭП, как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. В дополнение к этому карбамазепин и примидон могут ингибировать всасывание биотина в кишечнике [7]. Коррекция недостаточности биотина может снижать частоту эпилептических приступов, поскольку биотинзависимые судороги отмечаются у некоторых пациентов с врожденными дефектами метаболизма этого витамина.

Витамин D Рахитогенное действие таких антиконвульсантов, как фенобарбитал, диазепам и других, известно на протяжении многих лет. Данные исследований зарубежных авторов свидетельствуют о нарушениях метаболизма витамина D у пациентов с эпилепсией, получающих лечение препаратами карбамазепина и окскарбазепина. Ранее указывалось, что аналогичный побочный эффект свойственен вальпроатам. Предполагается, что дополнительное назначение витамина D в составе моно- и/или поливитаминных препаратов позволит избежать или компенсировать проявления этого нежелательного феномена [64]. M.K. Drezner (2004) рекомендует профилактическое назначение витамина D в дозах до 2000 МЕ/сут всем пациентам при инициации антиэпилептической терапии в целях предотвращения остеопенических нарушений, указывая, что в дальнейшем для лечения АЭП-индуцированной остеопении и остеопороза могут потребоваться дозы витамина D 2000–4000 МЕ/сут, а при остеомаляции – до 5000–15000 МЕ/сут [65].

Витамин А В исследованиях M. Sayyah и соавт. (2005) продемонстрировано и подтверждено в условиях эксперимента противосудорожное действие витамина А и его предшественника – бета-каротина, обусловленное геномными и негеномными механизмами [66].

Фолиевая кислота У некоторых младенцев с церебральной недостаточностью фолата развиваются судорожные приступы [67]. Лечение этого синдрома предусматривает назначение активной формы фолиевой кислоты, проникающей в ЦНС через блок в гематоэнцефалическом барьере. Существуют данные, согласно которым лечение препаратами фолиевой кислоты в дозе 2,5–20 мг в 2 приема или 0,5–1,0 мг/кг/сут приводило к улучшению и даже к достижению полного контроля приступов в младенческом возрасте. Таким образом, коррекция недостаточности фолиевой кислоты желательна. Однако большие дозы этого витамина способны привести к снижению в крови уровней АЭП (фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина), что приводит к ухудшению контроля приступов. В ряде случаев фолиевая кислота в высоких дозах оказывается эпилептогенным веществом [68].

Таурин Одним из важнейших антиоксидантов и иммунорегуляторов, необходимых для активации белых клеток крови и восстановления нарушенных неврологических функций, является таурин. Он действует в ЦНС в качестве модулятора мембранной возбудимости, ингибируя высвобождение других нейротрансмиттеров и сдерживая выход кальция из митохондрий. Уровни таурина у пациентов с эпилепсией нередко бывают снижены. У некоторых больных эпилепсией концентрация таурина повышена в сыворотке крови, но снижена в мозговой ткани. Назначение таурина в таких ситуациях приводит к частичной коррекции приступов, а в ряде случаев – к значительному снижению числа эпилептических эпизодов [78, 79]. При эпилепсии известны случаи применения таурина в суточной дозе от 200 мг до 21 г. Предположительно, оптимальная доза таурина при лечении эпилепсии составляет порядка 100–500 мг/сут [7, 80].

Диметилглицин Метаболит бетаина диметилглицин – мощный антиоксидант, обладающий способностью увеличивать оксигенацию тканей. В экспериментальных условиях была продемонстрирована его противосудорожная активность [81]. E.S. Roach и L. Carlin (1982) опубликовали данные, свидетельствующие о высокой эффективности диметилглицина при парциальных и генерализованных эпилептических приступах, что впоследствии не было достоверно подтверждено другими исследованиями [82, 83]. В связи с этим вопрос о применении диметилглицина при эпилепсии представляется спорным [84]. Использование отдельных минеральных веществ (магний, марганец) Применительно к эпилептологии среди минеральных веществ особого внимания заслуживают магний (Mg) и марганец (Mn) [85, 86].

Магний Выраженный дефицит Mg способен приводить к судорогам и/или повышать влияние факторов, индуцирующих судорожную активность. При обследовании 40 пациентов с эпилепсией grand mal концентрация Mg в крови и спинномозговой жидкости была достоверно ниже, чем в группе контроля. Более того, содержание Mg в крови и ликворе больных снижается по мере нарастания продолжительности и частоты приступов [87]. L. Steidl и соавт. (1987) указывают, что назначение Mg перорально в ряде случаев приводило к улучшению показателей ЭЭГ и снижению частоты приступов [88]. Дотация детям с эпилепсией Mg на уровне 200–600 мг/сут может считаться целесообразной, так как у большинства таких больных наблюдается дефицит магния.

Марганец При эпилепсии содержание Mn в цельной крови оказывается на 20–41% ниже, чем у здоровых лиц [89, 90]. По данным некоторых авторов, дотация Mn помогает контролировать эпилептические приступы [91]. Так, в одном из клинических случаев, представленных P. Sampson (1977), дотация 20 мг Mn в сутки привела к значительному уменьшению числа припадков у 12-летнего пациента с эпилепсией, у которого до лечения отмечалось снижение уровня Mn в крови [92].

Некоторые из описанных выше методов альтернативной фармакотерапии эпилепсии в настоящее время считаются признанными официальной медициной (в том числе доказательной), к другим отношение неоднозначное. Однако следует помнить, что полное игнорирование альтернативных методов лечения рефрактерных эпилепсий у детей фактически равнозначно отказу от проведения терапевтических мероприятий.

Основные свойства витаминов, используемых в комплексной терапии эпилепсии в различных клинических ситуациях*

• Витамин А – нейропротекторное действие, регуляция антиоксидантного баланса, антиэпилептогенный эффект.
• Бета-каротин (провитамин А) – aнтиэпилептогенное действие.
• Витамин D – профилактика/коррекция остеопенических побочных реакций АЭП, нейроиммуномодуляторные свойства.
• Фолиевая кислота – нейропротекторное действие, регуляция антиоксидантного баланса, модуляция когнитивных функций, коррекция приступов у младенцев с церебральной недостаточностью фолата.
• Витамин С – нейропротекторное действие, регуляция антиоксидантного баланса.
• Витамин В1 – коррекция когнитивных функций при эпилепсии.