Биохимия при болезни паркинсона

ЭССЕ НА ТЕМУ: "БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА"

До настоящего времени этиология болезни Паркинсона до конца не выяснена. Нам полностью известны процессы, происходящие вследствие уже начавшейся дегенерации нейронов. На вопрос о том, что же является пусковым механизмом гибели клеток paleostriatum, окончательный ответ не найден. Не зная этиологии, мы не можем решить важнейшие задачи, такие как: ранняя диагностика, профилактика, эффективное лечение, действующее не на последствия дегенерации нейронов, а на сам пусковой механизм.

Так что же лежит в основе паркинсонизма, который пока называется идиопатическим?

Попытаемся выдвинуть предположения об этиологии болезни Паркинсона, рассмотрев это заболевание на биохимическом и элементном уровне, доказать роль микроэлементов в пусковом механизме нейродегенерации при болезни Паркинсона, доказать связь изменений в биохимических показателях с изменениями в элементном статусе.

Действительно, в настоящее время всё больше и больше открытий, подтверждающих роль нарушения баланса микроэлементов в развитии заболеваний.

На протяжении последних десятилетий была выяснена роль дисбаланса некоторых эссенциальных и токсичных микроэлементов в развитии Альцгеймера, эндемических энцефаломиелитов. Было обнаружено, что повышенное накопление алюминия (А1), свинца ( РЬ ), кадмия (Cd ), марганца (Мп ) и снижение концентрации цинка ( Zn ), селена ( Se ) являются одним из пусковых факторов поражения нейрофиламентов, цитоскелета и внутриклеточных органелл нейроглиальных элементов с финальным развитием апоптоза. [2]

Существуют некоторые факты, заставляющие задуматься над ролью химических элементов в этиологии БП.

В большинстве районах с высокой заболеваемостью болезнью Паркинсона ведётся разработка добычи марганцевых руд. Например:

заболеваемость в Австралии составляет 414 на 100 тыс. нас. ,

в Бразилии – 330 на 100 тыс.нас.,

в Китае – 522 на 100 тыс.нас.,

в Индии - 328,3 на 100 тыс.нас ; [3]

А вот таблица, отражающая мировую добычу марганцевой руды : [4]

Взаимосвязь между заболеваемостью и добычей марганцевой руды очевидна.

2. У групп населения, которые в силу своей профессии контактируют с нейротропными химическими элементами наблюдается высокая частота заболевания (например, паркинсонизм сварщиков)

3. Токсическая энцефалопатия с синдромом паркинсонизма наркоманов, употребляющих суррогатные психоактивные вещества, содержащие марганец.

4. У большинства больных отмечается отклонение от нормы биохимических показателей, зависимых от Мn и его антагонистов (Cu, Zn, Se), а именно СОД-1, гормонов щитовидной железы, липопротеидов.

5. Исследования, проводившиеся ранее, доказывают нарушение элементного состава плазмы крови больных.

Давно изучено токсическое действие марганца на экстрапирамидную систему. А если задуматься о воздействии марганца на базальные ганглии не в токсической дозе, а при отклонении его от нормы в сторону повышения на элементном фоне организма? Подтвердив провоцирующую роль повышения марганца в пусковом механизме нейродегенерации, мы сможем найти ключ не только к ранней диагностики, но и к лечению путём коррекции элементного статуса.

В новом исследовании, которое было опубликовано в Journal of Neuroscience, ученые из Австралии, США и Великобритании в экспериментах на лабораторных животных продемонстрировали, что пероральный прием соединения меди значительно продлевает жизнь и повышает локомоторную функцию у трансгенных мышей с искусственно воспроизведенной болезнью Лу Герига (боковой амиотрофический склероз).

Известна значительная роль мутаций в гене супероксиддисмутазы-1 (SOD1) в этиологии заболевания. В норме супероксиддисмутаза является антиоксидантом, функционирование которого жизненно необходимо.

Когда ферменту не хватает молекул металла, т.е. кофермента, он теряет конформацию и становится токсичным, вызывая гибель моторных нейронов. Медь и цинк важны для стабилизации фермента. Восстанавливая необходимый баланс содержания меди в головном и спинном мозге, исследователи надеются стабилизировать супероксиддисмутазу-1 в ее зрелой форме, усилив функционирование митохондрий. Таким образом уже удалось продлить жизнь мышам, пораженным заболеванием, на 26%. Продолжая исследования, ученые надеются достичь еще больших результатов.

Намерение учёных применить данный принцип лечения в отношении болезни Паркинсона вполне понятно и оправдано, если отдать ведущую роль в этиологии марганцу, так как повышение марганца влечёт за собой снижение уровня цинка и меди, являясь их антагонистом. Известно, что в периферической крови при болезни Паркинсона изменяется уровень супероксиддисмутазы в сторону повышения его концентрации в эритроцитах. [6]

Заслуживает специального внимания вопрос о функциональном состоянии щитовидной железы при паркинсонизме. Изучение функционального состояния щитовидной железы у больных паркинсонизмом с помощью радиоактивного изотопа 131I часто выявляет снижение ее функциональной активности. В работе С. И. Савенко, Ю. Г. Прасола и И. Н. Марега обнаружена зависимость между снижением функций щитовидной железы и тяжестью течения паркинсонизма.

К основным элементам, регулирующим функцию щитовидной железы, относятся медь и селен. Медь участвует в гидроксилировании и окислении тирозина. Медь, в качестве металлоферментов, принимает участие в процессе перевода неорганического йода в органические соединения. Играет большую роль в обеспечении тиреоидного синтеза. При дефиците меди изменяется плотность коллоида щитовидной железы, а также снижается активность йодиназы, участвующей в присоединении йода к тирозину. Селен в виде селеноцистеина входит в состав фермента дейодиназы, участвующего в превращении в периферических тканях прогормона тироксина в активный гормон трийодтиронин. При его недостаточности происходит дисбаланс тиреоидных гормонов, проявляющийся в накоплении тироксина с одновременным снижением количества Т3 в щитовидной железе. С другой стороны, избыток селена приводит к блокировке конверсии Т4. [7]

Так как марганец является прямым антагонистом меди и частичным антагонистом селена, логична следующая цепочка: ↑Mn→↓ Cu, Se →

1) нарушения гидроксилирования и окисления тирозина,

2)нарушение процесса перевода неорганического йода в органические соединения,

3) нарушение превращения тироксина в активный гормон трийодтиронин.

Были проведены исследования плазмы крови больных на микроэлементы. Анализы на содержание микроэлементов в плазме крови у больных болезнью Паркинсона и при синдроме сосудистого паркинсонизма подтвердили повышенный уровень марганца. (Данные научной работы к.м.н. Шакировой Е.Г. , 2006 год)

Для доказательства ключевой роли в этиологии заболевания изменений в элементном статусе и в биохимических показателях планируется провести поперечное исследование страдающих болезнью Паркинсона, (исключая больных с сопутствующими патологиями печени, почек, с сахарным диабетом и аутоиммунными заболеваниями)

1) исследовать элементный статус;

2) провести анализ на СОД-1, СОД-2, гормоны щитовидной железы, церулоплазмин.

3) проследить динамику изменений в зависимости от стадии заболевания.

4) выявить микроэлементы и бх-показатели , которые возможно было бы использовать как маркёры ранней стадии болезни.

5) разработать профилактические меры, осуществляемые через коррекцию элементного статуса.

Список используемой литературы.

Ашмарин И. П., Стукалов П.В. Нейрохимия, М., изд-во института биомедицинской химии

B. R. Roberts, N. K. H. Lim, E. J. McAllum, P. S. Donnelly, D. J. Hare, P. A. Doble, B. J. Turner, K. A. Price, S. Chun Lim, B. M. Paterson, J. L. Hickey, T. W. Rhoads, J. R. Williams, K. M. Kanninen, L. W. Hung, J. R. Liddell, A. Grubman, J.-F. Monty, R. M. Llanos, D. R. Kramer, J. F. B. Mercer, A. I. Bush, C. L. Masters, J. A. Duce, Q.-X. Li, J. S. Beckman, K. J. Barnham, A. R. White, P. J. Crouch. Oral Treatment with CuII(atsm) Increases Mutant SOD1 In Vivo but Protects Motor Neurons and Improves the Phenotype of a Transgenic Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

Journal of Neuroscience, 2014; 34 (23): 8021 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4196-13.2014

Wenning G.K., Litvan I. Is EEG useful in differential diagnosis of Parkinsonism. Parkinsonism and Related Dis 1998; 4: 79-80

Болезнь Паркинсона – заболевание головного мозга, при котором происходит нарушение движений человека. Развивается из-за снижения количества нервных клеток, которые вырабатывают специальное вещество – дофамин. Проявления болезни Паркинсона: нарушения походки, дрожание рук и ног.

Причины нехватки дофамина в головном мозге до конца не изучены. Выделяют множество факторов: наследственность, вредное воздействие окружающей среды, старение.

Чаще симптомы болезни Паркинсона выявляются у людей пожилого возраста. Характерные нарушения постепенно усиливаются, приводя к инвалидности. В настоящее время не существует методов лечения, приводящих к полному выздоровлению, так что терапия направлена на облегчение состояния больного.

Первичный паркинсонизм, дрожательный паралич.

Parkinson's Disease, Parkinsonism.

Первые проявления болезни Паркинсона незначительны: подавленность без очевидных причин, монотонность речи, замедленность движений, ходьба мелкими шагами, дрожание рук, снижение количества движений типа морганий, размахивания руками при ходьбе.

Со временем симптомы болезни становятся более выраженными.

Тремор (дрожание) – обычно возникает сначала в одной руке, затем переходит на другую и распространяется на ноги. В пальцах кисти дрожание имеет характерную последовательность, напоминающую счет монет.
Скованность движений – трудности при выполнении произвольных движений. Например, делая несколько шагов в замедленном темпе, следующий шаг больной не может сделать без посторонней помощи.
Повышение тонуса (напряжения) мышц – свободные активные движения человека возможны при напряжении одних групп мышц и расслаблении других. При болезни Паркинсона данное взаимодействие нарушается, что приводит к резкому ограничению движений, болям в мышцах.
Нарушение положения тела при ходьбе – больным трудно начать движение и трудно остановиться. Во время движения туловище наклонено вперед, человек теряет равновесие и при остановке больные могут падать. Это приводит к еще более выраженным затруднениям при ходьбе. Человек передвигается мелкими шагами, часто замирает в определенной позе.
Прогрессируют нарушения речи – больные говорят медленно, монотонно, часто теряют мысль.
Недержание мочи, запоры, слабоумие, нарушение жевания и глотания пищи. Больные становятся глубокими инвалидами и требуют постоянного постороннего ухода.

Общая информация о заболевании

Заболевание известно достаточно давно – впервые его описал английский врач Джеймс Паркинсон в 1817 году. Болезнь Паркинсона в 1,5 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Проявления заболевания развиваются при гибели значительной части нервных клеток, производящих специальное химическое вещество – дофамин. Это вещество влияет на взаимосвязь между структурами головного мозга, которые обеспечивают согласованную работу мышц, необходимую для нормальных движений человека. Существует множество мнений относительно причин гибели этих клеток:

наследственная предрасположенность к заболеванию, выделены даже гены, вызывающие паркинсонизм в молодом возрасте,
воздействие определенных токсинов, ядов, химических веществ, например гербицидов, пестицидов,
перенесенные инфекции нервной системы,
свободные радикалы – молекулы, которые образуются у человека при химических реакциях и могут повреждать некоторые нервные клетки. В норме этому противодействует антиоксидантная система. При нарушениях ее работы клетки головного мозга, отвечающие за производство дофамин, гибнут.

Другое название болезни Паркинсона – первичный или идиопатический паркинсонизм. Идиопатический означает, что причина болезни не может быть выявлена. Так же выделяют атеросклеротический паркинсонизм, паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами и другие, то есть виды паркинсонизма, когда есть причина, вызвавшая проявления паркинсонизма.

Кроме того, существует много заболеваний, симптомы которых схожи с болезнью Паркинсона (например болезнь Вильсона).

Кто в группе риска?

Те, чьи близкие родственники страдают болезнью Паркинсона.
Мужчины.
Контактирующие с химическими веществами.
Люди среднего и пожилого возраста.

Диагностикаболезни Паркинсона основана на наличии характерных симптомов болезни. Специальных исследований, подтверждающих болезнь Паркинсона, нет. Комплексное обследование пациента включает в себя магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ), которая позволяет исключить опухоли, очаги нарушения кровообращения в головном мозге. При болезни Паркинсона изменения головного мозга на магнитно-резонансных томограммах, как правило, отсутствуют.

Пациентам с нетипичными проявлениями болезни могут назначаться дополнительные исследования на наличие других заболеваний, имеющих схожие проявления с болезнью Паркинсона.

Анализ спинномозговой жидкости.
Определение уровня церулоплазмина – белка, участвующего в обмене меди в организме. При его дефиците медь накапливается в печени, головном мозге, вызывая болезнь Вильсона – Коновалова. Симптомызаболевания схожи с болезнью Паркинсона.

Обездвиженность, нарушение мочеиспускания, тяжелое состояние больных способствуют развитию воспалительных процессов в организме. В целях выявления данной патологии проводят общий анализ крови, анализ мочи.

Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) – увеличение количества лейкоцитов свидетельствует о воспалительном процессе
Общий анализ мочи – повышенное содержание лейкоцитов в моче говорит об инфекции органов мочевыделительной системы.
Рентгенография органов грудной клетки – проводится для выявления воспалительных, застойных процессов в легких.

Объем проводимого обследования зависит от конкретной клинической ситуации и определяется лечащим врачом.

Лечение болезни Паркинсона направлено на облегчение состояния больного. Методов, позволяющих полностью преодолеть болезнь, не существует. Используются препараты, замещающие недостаток дофамина в головном мозге. Большую роль играют специальные упражнения, позволяющие укреплять определенные мышцы. Это не останавливает развитие болезни, но способствует облегчению состояния больных, улучшению речи, жевания, глотания, способности ходить. В случаях неэффективности терапии проводится хирургическое лечение, направленное на глубинные отделы головного мозга, контролирующие движения.

Профилактики болезни Паркинсона нет, хотя в настоящее время ученые ищут методы излечения от нее и способы восстановления утраченных двигательных функций.

Узко специализированная клетка, которая является структурной единицей нервной системы.

Паркинсона болезнь: причины возникновения и лечение на сегодняшний момент не обнаружены. В разработке находятся несколько гипотез ее появления.

Небольшой нейрональный белок. В норме обнаруживается в черной субстанции. Его конгломераты обнаруживаются в большом количество при болезни Паркинсона.

Дофамин тоже, что и допамин. Дофаминэргическая активность заключается в формировании в мозге чувство удовлетворения, любви и привязанности, поддержание когнитивной функции.

Ген с мутацией, ответственный за развитие наследственной формы болезни Паркинсона.

Ген с мутацией, которая вызывает ювенильный паркинсонизм.

Ген с мутацией, ответственный за появление ювенильного паркинсонизма.

Ген, который носит название дардарин (тремор), локализован в 12р12 хромосоме. Мутация в гене вызывает БП. Ее обнаруживают у 1-2% европейцев, 10-20% евреев-ашкенази, 40% северных арабов.

Болезнь паркинсона: что это за болезнь, чем проявляется, причина появления. Ответы на эти вопросы пока не известны.

Метод обследования внутренних органов и тканей с помощью явления ядерного магнитного резонанса.

Метод лабораторной диагностики, направленный на оценку работы внутренних органов.

Нейромедиатор. Вещество, с помощь которого передается нервный импульс от одной клетки к другой. Вырабатывается в гипоталамусе.

Жидкая часть крови без форменных элементов (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов).

Легкий белок нейрофиламентов, который появляется тогда, когда умирают нервные клетки. Используется для диагностики БП.

Заболевания нервной системы, сопровождающиеся медленной прогрессирующей гибелью нейронов.

Причины Паркинсона: биохимия не отражает изменений в анализах. Новые методики контроля за патологией находятся в разработке.

Травмы головного мозга. Частые падения, удары по голове могут привести к развитию этого заболевания. Высокая частота встречаемости Паркинсона у боксеров;
Отравление метанолом, этанолом. Процент мужчин, злоупотребляющих алкоголем, превышает женский пол;
Марганцевый паркинсонизм можно часто встретить у сварщиков. Это истинно мужская профессия. Интоксикация марганцем характерна для хронических наркоманов;
Системный Атеросклероз

Это хроническое заболевание в стенке артерий, сопровождающееся нарушением липидного и белкового обмена и характеризующееся отложением холестерина и его фракций в просвете сосуда.

Вещество-липид, который в норме располагается в клеточных мембранах. При избытке вещества в крови, откладывается на внутреннем слое сосудов и служит основой образования атеросклеротических "бляшек".

Многие причины болезни у мужчин можно контролировать. Профилактика лучше любой терапии.

Ген с мутацией, которая вызывает ювенильный паркинсонизм.

Мутация на хромосоме 2р13, которая ведет к развитию семейной формы болезни Паркинсона с аутосомно-доминантным типом наследования. В исходе заболевания часто наступает деменция.

Локус мутации на хромосоме 4р16, при которой развивается левадопа-чувствительный паркинсонизм с ранним началом (в 33 года).

Ген с мутацией, ответственный за появление ювенильного паркинсонизма.

Мутация в гене, ответственная за развитие ювенильного паркинсонизма.

Локус, с которым связан ген наследственной формы болезни Паркинсона. Впервые форма идентифицирована в 1987 году и проявляется поздним дебютом заболевания.

Генетический локус, ассоциированный с болезнью Паркинсона и наследственной формой БП с поздним началом.

Локус хромосомы 2q36-37, мутация в котором обуславливает развитие аутосомно-доминантной формы БП.

Ген, картированный на хромосоме 4p14, сцепленный с локусом PARK5. Отвечает за развитие наследственной формы болезни Паркинсона с аутосомно-доминантным типом наследования.

Один из генов, кодирующий выработку белка альфа синуклеина. Мутация в гене ассоциирована с развитием болезни Паркинсона.

Ген, ассоциированный с наследственной формой БП.

Ген, кодирующий развитие дофаминергических нейронов. Мутация этого гена ассоциирована с болезнью Паркинсона.

Ген, кодирующий цитохром P450. Мутация в нем дает предрасположенность к болезни Паркинсона.

Их можно выявить путем расшифровки Геном

Все гены, содержащиеся в хромосомах данного организма.

Воспаление головного мозга, вызванное различными причинами.

Вирусное заболевание, сопровождающееся

Воспаление головного мозга, вызванное различными причинами.

Участки серого вещества головного мозга, локализующиеся в белом веществе. К ним относятся: хвостатое ядро, бледный шар, скорлупа, ограда и миндалевидное тело. Функции: регулируют двигательные и вегетативные функции, осуществляют интегративные процессы высшей нервной деятельности.

Нарушение акта глотания (Дисфагия

Нарушение нормального глотания.

Воспаление легких вследствие попадания в них различных веществ в большом объеме (рвотные массы, содержимое желудка).

Сосудистая система;
Кишечник;
Мочевыводящие пути;
Головной мозг.

Причина смерти при болезни Паркинсона – это сопутствующее заболевание. Сама патология не летальна.

Средняя продолжительность жизни составляет 10-15 лет. При ювенильной форме болезни пациенты могут прожить 30-40 лет от появления первых симптомов. Но с возрастом риск декомпенсации и смерти увеличивается. После 65 лет с паркинсонизмом можно прожить 5-8 лет.

Доход семьи, где проживает больной человек. Лекарственные средства стоят дорого и принимать их нужно постоянно. В России и странах СНГ социальные программы предоставляют бесплатно дженерики. Это значительно снижает качество лечения болезни Паркинсона. Причины побочных реакций и отказа от терапии – те же некачественные препараты;
Место проживания (в городах люди с этой болезнью живут лучше и дольше);
Образ жизни пациента (соблюдение режима отдыха, правильного питания и поддержание двигательной активности – залог долголетия даже при болезни);
Возраст постановки диагноза.

Болезнь Паркинсона: причины болезни можно контролировать, а вот генетику исправить нельзя. Но с заболеванием можно жить дальше, сохранять активность и трудоспособность.

Подтверждение этому Иоанн Павел 2. Диагноз болезнь Паркинсона был установлен понтифику в 1993 году. Несмотря на это, он продолжил правление и активную общественную деятельность. Папа умер в 2005 году. Причиной стали осложнения основного заболевания. Известно, что понтифик вел очень скромный образ жизни и даже после принятия сана катался на горных лыжах.

Робин Уильямс страдал болезнью Паркинсона. Причина его самоубийства может быть в непринятии этого диагноза. К сожалению, это самый печальный исход – не борьба, а уход от проблемы. Ведь прием препаратов, постоянный поиск целей, познание нового, физическое и духовное развитие поможет сохранить долголетие даже с таким страшным диагнозом. Главное не сдаваться и не падать духом!

Паркинсона болезнь: причины возникновения и лечение в домашних условиях можно проводить под контролем медицинского персонала. Упражнение, гимнастика и ЛФК замедляют развитие симптомов и улучшают моторные навыки. Весь комплекс можно выполнять дома.

Кроме того, в домашних условиях для профилактики Энцефалопатия

Заболевание, при котором меняется ткань головного мозга по типу дистрофии.

Общие сведения о болезни Паркинсона

Формы паркинсонизма

Этиология

Генетические и биохимические аспекты болезни Паркинсона

Литература

Это синдром прогрессирующего поражения центральной нервной системы (экстрапирамидной системы), проявляющийся снижением общей двигательной активности, замедленностью движений (брадикинизией) , дрожанием , повышением мышечного тонуса, тремором , ригидностью и гипокинезией, акинезией , тремор покоя и постуральной неустойчивостью в различных сочетаниях, а также нарушениями походки и нарушениями позы . Обычно связан с поражением базальных ганглиев или их связей с моторными зонами коры . Паркинсонизм у пожилых встречается часто. Исследования показали, что в возрасте 65-74 лет паркинсонизм встречается у 15% лиц, а в возрасте старше 85 лет - более чем у 50%.

Формы паркинсонизма

Гетерогенную группу болезней Паркинсона нозологически подразделяют на первичный (идиопатический, генуинный паркинсонизм, дрожательный паралич, paralysis agitans) и вторичный (симптоматический) паркинсонизм. К вторичному паркинсонизму относят заболевания головного мозга, при которых обнаруживается паркинсонический синдром: постэнцефалитический, атеросклеротический, лекарственный, токсический.

В последние годы в связи с развитием молекулярной генетики в медицинскую терминологию введены понятия спорадический, моногенный, семейный паркинсонизм.

Классическая триада основных симптомов болезней Паркинсона включает ригидность скелетной мускулатуры, гипокинезию и тремор "покоя" конечностей, головы и нижней челюсти. В современной неврологии в качестве четвертого характерного симптома фигурируют постуральные нарушения.

При идиопатической форме паркинсонизма патоморфологические нарушения обусловлены появлением в цитоплазме нейронов эозинофильных включений - телец Леви, диффузно распределенных в черной субстанции (substantia nigra) среднего мозга, гипоталамусе, гиппокампе, подкорковых ганглиях. Регистрируется повреждение нигральных дофаминергических нейронов, ведущее к резкому снижению концентрации дофамина в полосатом теле, следствием чего является изменение функционального состояния структуры стриопаллидарного комплекса. Принято считать, что присутствие телец Леви одновременно с гибелью нейронов черной субстанции является патоморфологической характеристикой, отличающей идиопатическую форму болезни Паркинсона от других нейродегенеративных заболеваний.

К настоящему времени выдвинуто несколько гипотез для объяснения причин болезней Паркинсона (митохондриальная теория; гипотеза, связанная с накоплением железа, свободных радикалов, нейротоксинов, агрессивным действием вирусных инфекций; теория генетической предрасположенности). Вероятнее всего несколько механизмов одновременно или поэтапно могут вести к формированию риска заболевания.

Основная часть случаев болезни Паркинсона, за исключением моногенных наследственных форм, относится к категории мультифакториальных нейро-дегенеративных заболеваний и является результатом взаимодействия генетических и средовых факторов.

Этиология

Этиология паркинсонизма до настоящего времени остаётся не полностью выясненной.

Однако, по-видимому, в развитии болезни Паркинсона играет роль генетическая предрасположенность, а также воздействие различных нейротоксинов, образующихся в самих дофаминовых нейронах, в частности, МФТП (англ. MPTP) и свободных радикалов, приводящее к повреждению дофаминовых нейронов, истощению в них запасов дофамина, нарушению их трофики и в конечном итоге гибели нейронов.

Болезнь Паркинсона относят к дегенеративным заболеваниям головного мозга с наследственной предрасположенностью, основными проявлениями которого являются нарушение контроля за своими движениями, замедленность и скованность при ходьбе, дрожание рук, ног и подбородка. Болезнь Паркинсона - это одно из самых частых заболеваний среди пожилых людей. А отдельные признаки паркинсонизма всё чётче вырисовываются даже у здорового человека по мере его естественного старения. Болезнь Паркинсона возникает чаще всего в возрасте 50-65 лет и длительно неуклонно прогрессирует. Мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой. Распространенность болезни Паркинсона среди населения в целом составляет 1-2 на 1000, а среди лиц старше 65 лет - 1:100.

Различают первичный и вторичный паркинсонизм. Первичный паркинсонизм - это собственно болезнь Паркинсона, вызванная наследственными факторами и составляющая 80% от всех проявлений паркинсонизма. Вторичный паркинсонизм (или синдром Паркинсона) проявляется не сам по себе, а на фоне различных заболеваний и патологических состояний.

В поздних стадиях болезни Паркинсона нередко присоединяется органический психоз с галлюцинаторно-параноидными проявлениями или хронический делирий (дезориентация во времени и месте, спутанность, галлюцинации, бред). Болезнь Паркинсона развивается в результате гибели клеток компактной части черной субстанции и голубоватого места. Кроме того, погибают нейроны бледного шара и скорлупы. В нейронах базальных ядер, ствола мозга, спинного мозга и симпатических ганглиев обнаруживают эозинофильные включения (тельца Леви). Они отсутствуют при других заболеваниях, сопровождающихся паркинсонизмом.

Медиальный бледный шар и сетчатая часть черной субстанции оказывают тормозящее действие на ядра таламуса, от которых идет возбуждающая импульсация к моторной коре; стриатум (хвостатое ядро и скорлупа) модулирует это тормозящее действие. Это осуществляется с помощью прямого моносинаптического тормозного пути от стриатума к медиальному бледному шару и сетчатой части черной субстанции, а также непрямого пути тормозного пути, идущего от стриатума к данным структурам через латеральный бледный шар и субталамическое ядро; этот непрямой путь в конечном счете растормаживает медиальный бледный шар и сетчатую часть черной субстанции. Таким образом, активация прямого пути ведет к возбуждению моторной коры, а непрямого - наоборот.
Отростки дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции направляются к стриатуму, оказывая возбуждающее влияние на прямой путь (через D1-рецепторы) и тормозящее - на непрямой (через D2-peцепторы). При болезни Паркинсона дофаминергические нейроны черной субстанции погибают. В результате снижается активность прямого пути и повышается - непрямого. Следовательно, уменьшаются возбуждающие влияния таламуса на моторную кору.

При болезни Паркинсона уменьшается содержание и других медиаторов, в частности норадреналина. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Предполагают, что их следствием бывает депрессия.

Болезнь обычно начинается с малых признаков двигательных нарушений: с мелкого тремора, напоминающего катание пилюль, гипертонуса мышц, брадикинезии (замедленные, затруднённые движения) и гипокинезии (уменьшение двигательной активности), появления гнусавости и смазанности речи, скованности и неловкости в движениях, изменения походки (шаркающая, мелкие шажки), изменения почерка (мелкий дрожащий почерк).

Генетические и биохимические аспекты болезни Паркинсона

У многих больных, умерших от паркинсонизма, при вскрытии в черной субстанции обнаруживаются белковые скопления (они называются тельцами Леви по фамилии немецкого патологоанатома, открывшего их в 1912 г.). Аналогичные образования характерны также для болезни Альцгеймера и хореи Гентингтона. Являются ли эти кластеры причиной деструктивных изменений или, напротив, выполняют защитные функции, удерживая аномальные, токсичные для нейрона белки от распространения по всей клетке, - не совсем ясно. В любом случае большинство ученых сходятся на том, что выяснение причины кластеризации белков поможет раскрыть тайну болезни Паркинсона.

Центральное место во всей этой истории занимают два внутриклеточных процесса: пространственная упаковка белков и их элиминация. Белки синтезируются в клетке в виде полимерной цепочки из аминокислот, соединяющихся друг с другом в соответствии с инструкциями, записанными в генах. По завершении синтеза белковая молекула сворачивается в компактную трехмерную глобулу при участии особых молекул - шаперонов. Эти же молекулы вновь упаковывают белки, утратившие должную конфигурацию. Если по тем или иным причинам шаперонная система выходит из строя, то неправильным образом уложенные белки становятся мишенью для так называемой убиквитин-протеасомной системы. Сначала к белковой молекуле с аномальной конформацией присоединяется небольшой белок убиквитин (процесс называется убиквитинилированием). Вслед за первой убиквитиновой "бусиной" присоединяется вторая - и так до тех пор, пока на конце обреченной на гибель белковой молекулы не образуется цепочка (своеобразная "черная метка"). Она служит сигналом для протеасомы ("мусорщика" нервной клетки) к расщеплению аномального белка на составляющие его аминокислоты. В 2004 г. за исследование этой системы были удостоены Нобелевской премии по химии Авраам Гершко (Avram Hershko) и Аарон Цихановер (Aaron Ciechanover) из Института "Технион" в Израиле, а также американский биохимик Ирвин Роуз (Irwin Rose) из Калифорнийского университета.

За последние несколько лет стало более или менее ясно, что болезнь Паркинсона развивается в результате нарушений в работе шаперонной и убиквитин-протеасомной систем. По-видимому, дело обстоит следующим образом. Какое-то повреждение в нейронах черной субстанции запускает целый каскад реакций, приводящих к появлению большого количества неправильно упакованных белков. Они образуют кластеры, что вначале даже дает некоторые преимущества клетке, поскольку аномальные белки держатся вместе, а не распространяются по ней, вызывая повреждения. Затем в дело вступают шапероны, приводящие белки в норму, а те из них, которые исправить не удается, расщепляются убиквитин-протеасомной системой. Когда аномальных белков становится слишком много, клеточная "очистительная машина" перестает справляться с работой, шаперонов не хватает, токсичные белки накапливаются, и в конце концов нейроны погибают. Эта гипотеза хороша тем, что, по мнению ученых, объясняет природу обеих форм болезни Паркинсона. Предполагается, что 95% больных страдают вторичным паркинсонизмом, возникающим в результате сложных взаимодействий между генетическими и средовыми факторами. Если человек с предрасположенностью к паркинсонизму попадает в неблагоприятные условия (например, длительное время находится в контакте с пестицидами), то нейроны черной субстанции страдают у него в большей степени, чем нейроны людей, не имеющих предрасположенности, и в них накапливается больше белков с аномальной конформацией. У 5% остальных больных паркинсонизмом в основе патологии лежат чисто генетические факторы (первичный паркинсонизм). Результаты исследований, проведенных за последние восемь лет, указывают на наличие связи между мутациями в геноме больных и образованием белков с аномальной конформацией или сбоем в работе защитных механизмов клетки. Это наиболее впечатляющее достижение в изучении природы болезни Паркинсона за многие годы.

В 1997 г. Михаэль Полимеропулос (Mihael H. Polymeropoulos) из Национальных институтов здоровья идентифицировал мутацию в гене, кодирующем белок под названием альфа-синуклеин, у членов итальянских и греческих семей, страдавших наследственной формой паркинсонизма.

Мутация наследовалась по аутосомно-доминантному типу, т.е. для возникновения болезни было достаточно одной мутантной копии гена (полученной от отца или матери). Мутация в гене альфа- синуклеина встречается крайне редко: доля несущих ее больных составляет лишь 1% от числа всех страдающих паркинсонизмом. Но сам факт обнаружения связи между наличием мутантного белка и болезнью Паркинсона вызвал большой интерес в научных кругах. Отчасти это было связано с тем, что в том же году выяснилось, что альфа-синуклеин (не важно, мутантный или нормальный) относится к категории белков, способных к образованию кластеров. Отсюда напрашивается вывод: разобравшись, каким образом мутация приводит к паркинсонизму, можно раскрыть тайну образования телец Леви в дофаминпродуцирующих клетках черной субстанции при болезни Паркинсона.

В 1998 г. японские ученые Есикуни Мицуно (Yoshikuni Mizuno) из Университета Джунтендо и Нобуёси Шимицу (Nobuyoshi Shimizu) из Университета Кейо идентифицировали еще один ген - он кодирует белок паркин, мутация в котором приводит к наследственному паркинсонизму, но другого типа. Такая мутация обычно встречается у людей, заболевших в возрасте до 40 лет, и чем моложе пациент, тем выше вероятность, что в основе заболевания лежит мутация в гене паркина. Те, кто получают мутантные копии гена и от отца, и от матери, обязательно заболевают, но к группе риска относятся и люди, несущие лишь одну копию мутантного гена. Мутации в гене паркина встречаются чаще, чем в гене альфа-синуклеина, однако точные цифры неизвестны.

В молекуле паркина имеются несколько доменов, характерных и для многих других белков. Особый интерес представляют так называемые RING-домены; содержащие их белки участвуют в расщеплении других белков. Имеющиеся на сегодня данные позволяют предположить, что гибель нейронов при данной форме паркинсонизма происходит, в частности, вследствие нарушения убиквитинилирования - составного компонента системы удаления аномальных белков. В норме паркин присоединяет убиквитин к неправильно упакованным белкам, без этого белок не получает "черную метку" и не разрушается. Недавно обнаружили, что белок под названием BAG5, присутствующий в тельцах Леви, может связываться с паркином и блокировать его работу, результатом чего служит гибель дофаминергических нейронов.

Интересно, что у некоторых больных, несущих мутацию в гене паркина, в нейронах черной субстанции отсутствуют тельца Леви. Это означает, что, пока происходит убиквитинилирование, белковые агрегаты не образуются. А отсюда, в свою очередь, следует, что, когда аномальные белки не держатся вместе, а распределяются по всей клетке, возникает хаос. Поскольку у людей с мутацией в гене паркина паркинсонизм развивается в молодом возрасте, можно предположить, что у них отсутствует защитный механизм, обеспечивающий кластеризацию токсичных белков.

В последнее время появились сообщения об идентификации целого ряда других генов, имеющих отношение к паркинсонизму. Так, в 2002 г. Винченцо Бонифати (Vincenzo Bonifati) из Медицинского центра Эразма в Роттердаме обнаружил мутацию в гене DJ-1 у членов нескольких голландских и итальянских семей. Как и мутация в гене паркина, она отвечает за возникновение аутосомно-рецессивной формы болезни Паркинсона. Выявлена также мутация в гене UCHL1 у больных, страдающих наследственной формой паркинсонизма. А недавно в журнале Science опубликована статья о мутации в гене PINK-1, следствием которой может стать нарушение метаболических процессов и гибель нейронов черной субстанции. Сообщается об идентификации еще одного гена подобного типа, LRRK2, или дардарина (что на языке басков, у которых этот ген обнаружен, означает "тремор"). К сожалению, вся цепочка событий от возникновения мутации до развития заболевания учеными пока не воссоздана.

Литература

2. Цыганенко, Жуков, Мясоедов, Завгородный - Клиническая биохимия, 2001

Читайте также: