Болезнь альцгеймера при приеме статинов

Статины и потеря памяти

Основные моменты

Умеренная потеря памяти из-за старения является нормальной, но прогрессирующая и значительная потеря памяти может сигнализировать о более серьезном состоянии.
Обратитесь к врачу, если ваша потеря памяти прогрессирует, мешает вашей повседневной жизни или сопровождается другими физическими симптомами.
Некоторые из условий, которые вызывают серьезную потерю памяти, могут ухудшиться, если их не лечить.

Статины являются одним из наиболее часто назначаемых препаратов для высокого уровня холестерина в Соединенных Штатах. Однако в последнее время возникли опасения по поводу их побочных эффектов. Некоторые пользователи статинов сообщили, что они потеряли память при приеме лекарств.

Администрация по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) обновила информацию о безопасности для статинов, чтобы включить потери памяти, забывчивость и путаницу в качестве возможных рисков. Но действительно ли существует связь между взятием статинов и потерей памяти?

Что такое статины?

Если у вас высокий уровень холестерина ЛПНП, это может привести к блокированию в кровеносных сосудах, которые могут привести к сердечному приступу или инсульту. Некоторые типы статинов помогают вашему телу уменьшить количество плохого холестерина, который уже застроен в стенах артерии.

Статины приходят в форме таблеток. Если уровень холестерина ЛПНП выше 100 мг / дл, и вы не можете снизить эти уровни с изменениями образа жизни, ваш врач может назначить статин. Кроме того, ваш врач назначает статину, если у вас более высокий риск сердечных заболеваний, или если у вас уже случился сердечный приступ или инсульт.

Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж кардиологии недавно опубликовали новые рекомендации по использованию статинов. Новые руководящие принципы показывают, что больше людей могут извлечь выгоду из статинов, чем считалось ранее. Они рекомендуют лечение статинами для людей в возрасте от 40 до 75 лет без сердечной болезни, у которых риск развития сердечного приступа или инсульта в течение следующих 10 лет составляет 7,5% (или выше).

Ваш врач, скорее всего, назначит статины, если вы:

имеете историю сердечного приступа, инсульта или болезни сердца
, имеют высокий риск сердечного приступа или инсульта в течение 10 лет
21 или более с уровнем холестерина ЛПНП 190 мг / дл или выше
- это возраст от 40 до 75 лет и диабет

. Ваш врач может провести тесты, чтобы определить, вписываетесь ли вы в одну из этих групп. Тесты могут включать измерение уровня холестерина, артериального давления или других факторов риска.

Типы статинов

Существует семь типов статинов, доступных в Соединенных Штатах:

аторвастатин (Lipitor)
флувастатин (Лескол)
ловастатин (Altoprev)
правастатин (Pravachol)
розувастатин (Crestor)
симвастатин (Zocor)
pitavastatin (Livalo)

Эти различные типы статинов различаются по своей потенции. В Гарвардском письме о здоровье отмечается, что аторвастатин является одним из наиболее эффективных статинов. С другой стороны, ловастатин и симвастатин можно назначать, если вам нужно снизить уровень ЛПНП на меньший процент.

Статины и потеря памяти

Связь между статинами и потерей памяти

В то время как пользователи статинов сообщили о потере памяти для FDA, исследования не нашли доказательств для поддержки этих претензий. Исследования показали, что статины могут помочь предотвратить болезнь Альцгеймера и другие формы деменции.

В обзоре 2013 года исследователи из Johns Hopkins Medicine рассмотрели 41 различные исследования статинов, чтобы выяснить, существует ли связь между принятием лекарства и потерей памяти. В совокупности исследования продолжались 23 000 мужчин и женщин, у которых нет проблем с памятью на срок до 25 лет. Исследователи не обнаружили никаких доказательств того, что использование статинов приводило к потере памяти или деменции. Фактически, были некоторые свидетельства того, что долгосрочное использование статинов может защитить от деменции.

Ученые полагают, что это связано с тем, что некоторые типы деменции вызваны небольшими закупорками в кровеносных сосудах, которые несут кровь в мозг. Статины могут помочь уменьшить эти блокировки.

Остается некоторая неопределенность в отношении того, влияют ли статины на память. Исследование, проведенное в 2015 году, показало, что небольшая группа пациентов, принимающих статины, испытывала амнезию. Однако это обнаружение может быть незначительным. Процент людей, принимающих статины, которые сообщали о проблемах с памятью, не сильно отличался от тех, кто принимал другие лекарства, снижающие уровень холестерина.

Несмотря на большое количество исследований, показывающих, что статины не вызывают потери памяти, некоторые люди могут по-прежнему испытывать это состояние. Поговорите со своим врачом, если вы принимаете статины и испытываете неприятные побочные эффекты. Вы не должны прекращать прием лекарства самостоятельно.

Существуют ли другие риски?

Как и большинство лекарств, статины имеют побочные эффекты. Другие сообщаемые риски и побочные эффекты включают:

мышечная боль и слабость
повреждение мышц
повреждение печени
проблемы с пищеварением (тошнота, газ, диарея, запор)
сыпь или промывка
повышенная кровь сахар и риск развития диабета 2 типа

РекламаРеклама

Что еще влияет на память?

Множество других лекарств и состояний может привести к потере памяти. Если вам трудно запоминать вещи, рассмотрите возможные причины. Даже если вы принимаете статины, может возникнуть другая причина потери памяти.

Лекарства
Потеря памяти может быть побочным эффектом различных типов лекарств. Скорее всего, это происходит с препаратами, которые взаимодействуют с нейротрансмиттерами вашего мозга.Например, одно исследование показало, что некоторые препараты, которые мешают нейромедиаторному ацетилхолину, могут повысить риск некоторых заболеваний, связанных с потерей памяти, таких как болезнь Альцгеймера. Ацетилхолин является нейротрансмиттером, связанным с памятью и обучением.

Лекарства, которые могут влиять на память, включают в себя:

антидепрессанты
антианктериальные препараты
препараты для гипертонии
вспомогательные средства для сна
антигистамины
метформин, препарат, используемый для лечения диабета

Иногда сочетание нескольких типов медикаментов также могут приводить к побочным реакциям, включая путаницу или потерю памяти. Симптомы, связанные с потерей памяти, включают:

путаница
сложность концентрации
забывчивость
трудность ежедневных действий

Условия для здоровья
Условия, которые могут повлиять на память, включают:

лишение сна, депрессия, и стресс
травмы головы
недостатки в питании, особенно в витаминах В-1 и В-12
инсульты
неактивные или сверхактивные тиреоиды
деменция или болезнь Альцгеймера

Предотвращение памяти потеря

Предотвращение потери памяти

Существуют определенные привычки в отношении образа жизни, которые могут помочь предотвратить потерю памяти. Если вы хотите уменьшить риск потери памяти, подумайте о том, чтобы сделать некоторые здоровые изменения. Шаги, которые вы можете предпринять, включают в себя:

пребывание физически и умственно
регулярное общение
пребывание
получение достаточного сна
после здоровой сбалансированной диеты

Эти здоровые практики также могут помочь сократить ваши риск других состояний, таких как сердечные заболевания.

Обработка потери памяти

Обработка потерь памяти зависит от причины. Например, потеря памяти, вызванная антидепрессантами, рассматривается иначе, чем потеря памяти, вызванная деменцией.

В некоторых случаях потеря памяти обратима при лечении. Когда лекарства виноваты, изменение рецептов часто может привести к потере памяти. Если причиной недостатков питания является недостаток питания, может оказаться полезным применение добавки.

Преимущества и недостатки Statins

За и против статинов

Статины - эффективное лечение для снижения высокого уровня холестерина и улучшения здоровья сердца, но у них все еще есть риски. Лучший способ улучшить здоровье сердца - это изменения образа жизни, такие как упражнения и питание сбалансированной диеты. Даже если ваш врач назначает статины, эти препараты не являются заменой здоровых привычек.

Есть ли способ замедлить потерю памяти?

Да, но это зависит от причины потери памяти. Например, если ваша потеря памяти вызвана дефицитом витамина, может помочь замена дефицитного витамина. Если ваша потеря памяти вызвана хроническим алкоголизмом, то отказ от употребления алкоголя поможет. Очень важно пройти медицинское обследование, чтобы определить причину потери памяти.

Статины уменьшают уровень холестерина и могут помочь снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Но, согласно новому исследованию, статины могут также снизить риск развития болезни Альцгеймера. Результаты исследования опубликованы в научном журнала JAMA Neurology .

Фото: Gatty

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой слабоумия, миллионы людей старше 65 лет живут с этим заболеванием. В последние годы были сделаны большие успехи, чтобы остановить прогрессирование болезни Альцгеймера, но предстоит еще многое сделать.

Предыдущие исследования показали, что высокий уровень холестерина связан с накоплением бета-амилоидных бляшек в головном мозге, которые считаются признаком болезни Альцгеймера . Таким образом, исследователи предположили, что лекарственные средства для снижения уровня холестерина могут влиять на возникновение болезни Альцгеймера.

Ученые проанализировали данные 399 979 людей старше 65 лет, которые использовали статины. Исследователи проанализировали, как низкие и высокие дозы статинов влияют на риск развития болезни Альцгеймера.

Каждый год между 2009-2013 годами около 1,72% женщин и 1,32% мужчин были диагностированы с болезнью Альцгеймера. Ученые установили, что высокий уровень статинов на 12-15% снижает риск развития болезни Альцгеймера.

Тем не менее, ученые показали, что связь между употреблением статинов и снижением риска болезни Альцгеймера зависит от пола, расы и этнической принадлежности, а также от типа используемых статинов.

Выводы исследования:

Высокий уровень воздействия Аторвастатина уменьшает риск болезни Альцгеймера у белых и черных женщин, а также у испаноговорящих мужчин и женщин;

Белые и черные женщины имели низкий риск болезни Альцгеймера при использовании Симвастатина ;

Правастатин и Розувастатин были связаны с уменьшением риска развития болезни Альцгеймера у белых женщин;

Для черных мужчин не было выявлено никакого существенного снижения риска болезни Альцгеймера с использованием любого типа статина.

Ученые подчеркивают, что их исследование не может доказать причинно-следственные связи, поэтому необходимы клинические испытания с участием всех расовых и этнических групп, чтобы подтвердить свои результаты. Тем не менее, они считают, что некоторые статины могут бороться с болезнью Альцгеймера.

Подробнее в научной статье:

Понравилась статья? Читайте нас в Facebook

Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен

Экология здоровья: Болезнь Альцгеймера (БА) - это не простое ухудшение памяти, последнее является вполне физиологическим явлением при старении организма. При болезни Альцгеймера человек перестает помнить только что произошедшие события, дни недели, свой адрес, не узнает близких, теряет способность к мышлению и общению, становится агрессивным и требует персональной опеки, поскольку превращается в инвалида.

"Содержание алюминия:
Грудное молоко: 4- 6 микрограмм/литр (mcg/L)
Формула для новорожденных на молоке: 30-50 mcg/L
Формула на сое: 200-300 mcg/L"
Dr. Joseph Mercola

"Старческий маразм" - диагноз, которого страшатся многие. Согласно статистике один из 10 американцев старше 60 лет и каждый второй после 85 лет лет болен этой болезнью. В 2004 г. в США их было около 4,5 миллионов, к 2050 г. их станет 11-16 млн.

Болезнь Альцгеймера (БА) - это не простое ухудшение памяти, последнее является вполне физиологическим явлением при старении организма. При болезни Альцгеймера человек перестает помнить только что произошедшие события, дни недели, свой адрес, не узнает близких, теряет способность к мышлению и общению, становится агрессивным и требует персональной опеки, поскольку превращается в инвалида.

Считается, что в основе ранней формы болезни, развивающейся в 30-60 лет, лежит генетический фактор и она передается по наследству. В развитии поздней БА гены, взаимодействующие с разными факторами риска, также играют роль, но четкого наследования в этом случае не отмечается.

Виновником БА в настоящее время заподозрен белок АроЕ, способствующий образованию в теле человека липопротеинов, "развозящих" холестерин в крови к тканям и органам. Из трех существующих форм (2, 3, 4) АроЕ4 является фактором риска развития БА. При наличии у человека двух генов, способствующих синтезу АроЕ-4 (4/4), от обоих родителей, риск развития болезни Альцгеймера достигает 80% в возрасте от 40 до 90 лет.

Уровень АроЕ 2 и 3 в крови можно регулировать диетой и приемом препаратов, снижающих синтез холестерина. АроЕ4 - нет.

И если учесть, что многие статины не проникают в мозг, то рекомендуемый прием их как профилактического средства от БА, мягко говоря, "притянут за уши".

Более того, многие врачи считают, что это может быть крайне опасно, т.к. вещество мозга - это на 65-70% - жир (Tobias Hartmann, Orlando conference 2002).

При воспалении или токсическом воздействии на мозг (например, тяжелыми металлами), в качестве защитной реакции клетки головного мозга начинают синтезировать АроЕ, так как АроЕ 2 и 3 способны удалять разные токсины из ткани мозга за счет соединения их с серой, которая образует, например, со ртутью вещества "меркаптаны" (от латинского - "ловцы ртути").

АроЕ4 этими защитными свойствами не обладает.

Учитывая общую высокую загрязненность окружающей среды, воды, продуктов питания и некоторых медикаментов тяжелыми металлами, можно предположить, что при наличии генотипов АроЕ 2/4, 3/4 или 4/4 организм не справляется с нагрузкой.

Исследования показали, что у пациентов с БА количество алюминия в клетках мозга в четыре раза превышало среднестатический уровень. В середине 70-х годов эпидемический рост БА связали с широким использованием алюминиевой посуды. В США было запрещено ее использовать даже в тюрьмах. Известно, что японцы, которые едят преимущественно тофу (соя содержит алюминий), в 10 раз чаще страдают БА.

Не знаю, насколько правомерны утверждения (Ohio radio show Nov. 25, 2003) известного американского иммуногенетика Hugh Fudenberg, MD, о том, что если человек получил 5 прививок от гриппа с 1970 по 1980 г.г. (период исследования), то шанс развития болезни Альцгеймера у него повышается в 10 раз по сравнению с теми, кто не имел прививок или был вакцинирован лишь дважды (в одном уколе, помимо алюминия, содержится 25 mcg ртути, 1 mcg признан токсической дозой), но они заслуживают внимания и дополнительного изучения.

Особенностью болезни Альцгеймера является отложения в клетках головного мозга специфичного нерастворимого белка - амилоида, что также происходит при участии АроЕ4. Вызывая разрушение нервных клеток, АроЕ4 является фактором риска не только болезни Альцгеймера, но и многих других нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона, рассеянного склероза, др.)

Отложение амилоида встречается при многих хронических воспалительных и аутоиммунных болезнях, включая диабет, болезнь Крона, ревматоидный артрит, миелому, спондилит, а также некоторые хронические инфекционные болезни (туберкулез, проказу, остеомиэлит, др.). Хотя структура амилоида при этих заболеваних несколько различна, процесс его образования и исход идентичны: клетка, в которой он накапливается, будь то b -клетка поджелудочной железы, вырабатывающая инсулин, или нейрон, погибает.

И меня абсолютно не удивило открытие, сделанное недавно в Rhode Island Hospital (США), что головной мозг, как и поджелудочная железа, может вырабатывать инсулин и, когда его продукция снижается, откладывается амилоид и, как следствие, развиваются нейродегенеративные изменения.

"Болезнь Альцгеймера - это особая форма диабета", утверждают ученые, выявившие нейроэндокринные изменения при БА и назвавшие ее диабетом III типа. Если учесть, что на Западе в конце ХХ в. потребление углеводов (сахара, муки, кукурузных изделий, риса) увеличилось в 100 раз, а мяса, яиц, масла, маргаринов и сыра - в 10 раз, то поджелудочная железа у любящих поесть работает "на износ". В итоге накапливаются нерастворимые отложения амилоида, разрушающего клетки органов.

Отмечена также прямая зависимость между потреблением сахарозаменителей (аспартама) и ростом заболеваемости диабетом и болезнью Альцгеймера. Есть связь между способностью печени инактивировать углеводы и скоростью повреждения мозга.

Таким образом, провокаторов болезни Альцгеймера много. Но стоит ли всем пожилым людям бояться ее? Нет. Определенный риск (80%) поджидает тех, кто имеет генотип с АроЕ4. Кстати, риск развития БА у них снижается после 60 лет, если человек занимается умственным трудом, что подсказывает один из способов борьбы с БА.

Это Вам будет интересно:

Но всем смолоду следует избегать "встреч" с тяжелыми металлами, сахаром и его заменителями, которые, действуя по одиночке и сообща, разрушают защитные системы организма человека и приводят к дегенерации его органов и тканей.

Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
Подпишитесь на наш ФБ:

Всемирная организация здравоохранения назвала атеросклероз одной из болезней цивилизации. Атеросклероз в развитых странах вышел на первое место как причина заболеваемости.

Атеросклероз обусловливает примерно половину смертных случаев в целом по популяции и является причиной около 1/3 летальных исходов у лиц в возрасте 35–65 лет.

К 2020 году атеросклероз может стать главной причиной смертности населения во всем мире.

Что самое интересное- атеросклероз играет значительную роль в развитии нарушений когнитивных функции человека, так как является фактором сосудистого риска.

Разберёмся, каким образом это взаимосвязано. Для начала надо дать пару ненавязчивых определений, чтобы ввести в курс дела.

Когнитивные функции - это память, речь, интеллект, праксис (выполнение целенаправленных действий) и гнозис (целостное восприятие действительности).

Атеросклероз — системное заболевание, поражающее артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей). В основе атеросклероза лежит отложение холестерина и лёгких фракций липопротеинов в стенке сосудов с образованием атеросклеротических бляшек, что приводит к стенозу (сужению) просвета сосуда вплоть до его облитерации (закупорки).

Факторы риска развития атеросклероза:

2. Мужчины > 40 лет, женщины > 55лет, или с ранней менопаузой

3. Курение(вне зависимости от количества)

4. Артериальная гипертония(АД > 140/90 мм.рт.ст или постоянный приём гипотензивных препаратов)

5. Сахарный диабет 2-го типа

6. Семейная гиперлипидемия по данным анамнеза

7. Абдоминальное ожирение

8. Хроническое заболевание почек

Различают три основные стадии формирования атеросклеротической бляшки (атерогенез):

1. Образование липидных пятен и полосок (стадия липоидоза).

2. Образование фиброзной бляшки (стадия липосклероза).

3. Формирование осложненной атеросклеротической бляшки.

Деменция (dementia) - синдром приобретённого слабоумия, стойкое снижение когнитивной (познавательной) деятельности с утратой ранее усвоенных знаний и практических навыков (профессиональных, социальных, самообслуживания) и затруднением или невозможностью приобретения новых. Одно из основных проявлений деменции - потеря памяти. Однако только потеря памяти не означает деменцию. При деменции, наряду с ухудшением памяти, страдает, по крайней мере, еще одна когнитивная функция мозга, например, суждение или речь.

Сосудистая деменция - результат повреждения сосудов мозга. Чаще атеросклеротической природы.

Сосудистые поражения головного мозга считаются второй по частоте после болезни Альцгеймера причиной деменции у лиц пожилого и старческого возраста.

Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, принадлежащее к категории неизлечимых, вызывает утрату нейронов и синапсов с развитием атрофии коры (серого вещества) головного мозга и гиппокампа. Человек, страдающий болезнью Альцгеймера, лишается элементарных навыков и теряет способность к самообслуживанию.
1. в России примерно 6,08 миллиона россиян имеют БА
2. ожидается, что к 2020 г., количество больных в РФ увеличится на 28
3. БА является 6 по значимости причиной смерти в России
4.Причины болезни Альцгеймера изучены не в полной мере.
Факторами риска БА являются пожилой возраст, отягощенный семейный анамнез, женский пол, повторные черепно-мозговые травмы, депрессия, низкий уровень образования, недостаточная физическая активность.
В последние годы показано, что сосудистые факторы риска, к которым отнесены гиперлипидемия и атеросклероз, предрасполагают к развитию БА.

В нескольких эпидемиологических исследованиях оценивалась связь между уровнем холестерина и риском развития БА.

В тех исследованиях, где уровень холестерина оценивался у людей среднего возраста, была найдена положительная корреляция гиперхолестеринемии с БА. Так, имеются данные, что повышенный уровень общего холестерина (>6,5 ммоль/л) в среднем возрасте повышает риск развития БА и умеренных когнитивных расстройств в последующие 20 лет.

В исследованиях, в которых уровень холестерина рассматривался в пожилом возрасте, связь с БА оказалась статистически незначимой. Таким образом, связь между холестерином и БА варьирует в зависимости от того, в каком возрасте оценивается концентрация холестерина в сыворотке. Высокий уровень холестерина в среднем возрасте является важным фактором риска развития БА.

Анализ данных нескольких исследований показал, что высокие концентрации общего холестерина коррелируют с более быстрым когнитивным снижением у больных БА. С увеличением концентрации ОХ на каждые 0,259 ммоль/л оценка когнитивных функций снижалась на 0,10 балла ежегодно.

Существует независимая связь между атеросклерозом и БА: гиперхолестеринемия, оксидантный стресс и воспаление являются доминирующими патогенетическими механизмами в развитии как атеросклероза, так и БА.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как одно из основных осложнений атеросклероза, также связана с когнитивными нарушениями. В эпидемиологических исследованиях показано, что заболеваемость БА выше у пациентов с патологией коронарных артерий. Распространенность БА составляет 34,4 на 1000 населения в год у больных ИБС в сравнении с 22,2 на 1000 населения в год у лиц без ИБС.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) также может быть осложнением атеросклероза коронарных артерий и является распространенным заболеванием среди пожилых людей. В литературе предложено несколько объяснений участия ХСН в патогенезе БА.

Во-первых, ХСН является фактором риска церебральной эмболии и, следовательно, когнитивных нарушений.

Во-вторых, низкий сердечный выброс может привести к снижению перфузии головного мозга, развитию ишемии, что служит пусковым фактором развития альцгеймеровских изменений в мозге.

Основная проблема в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом, состоит в том, что чаще всего лечение начинают только при появлении клинических симптомов. Поэтому проблема профилактики атеросклероза остается крайне актуально.

P. S. Не судите строго, это то, что неожиданно заинтересовало. Спасибо, что дочитали.

Несмотря на значительные инвестиции в исследования и разработки в болезни Альцгеймера (AD), эффективная терапия остается неуловимой. Значительные новые данные связаны с холестерином, β-амилоидом и AD, и несколько исследований показали снижение риска развития AD и деменции в популяциях, получавших статины. Однако, хотя некоторые клинические испытания, оценивающие статины в целом по популяциям AD, не приводили к значительным терапевтическим преимуществам. Сосредоточив внимание на подгруппах популяции AD, можно обнаружить эндотипы, реагирующие на терапию статинами.

Здесь мы исследуем возможный защитный и терапевтический эффект статинов в AD посредством анализа наборов данных комплексных клинических испытаний и перспективных обсервационных исследований.

Повторный анализ данных об уровне АД пациентов из неудавшихся клинических испытаний, предложенных тенденцией, что использование симвастатина может замедлить прогрессирование когнитивного спада и в большей степени у гомозигот ApoE4. Оценка непрерывного долгосрочного использования различных статинов у участников нескольких исследований в начале исследования показала лучшие познавательные показатели у пользователей статинов. Эти данные подтверждались в дополнительной наблюдательной когорте, где частота AD была значительно ниже у пользователей статинов, а пациентов с генотипированием ApoE4 / ApoE4, обработанных статинами, показали лучшую когнитивную функцию в течение 10-летнего наблюдения.

Эти результаты показывают, что использование статинов может принести пользу всем пациентам с АД с потенциально большей терапевтической эффективностью в отношении гомозиготных для ApoE4.

Болезнь Альцгеймера (AD) достигла эпидемических масштабов как в Соединенных Штатах, так и во всем мире 4. Терапия для предотвращения, отсрочки и лечения АД срочно необходима, поскольку эпидемия продолжает расти вместе с глобальным стареющим населением. Несмотря на значительные инвестиции в исследования и разработки в области AD, эффективная терапия остается неуловимой. По состоянию на 2008 год было выявлено не менее 172 неудач развития лекарств в терапии AD [5, 6]. В 2012 году Фармацевтические исследования и производители Америки (PhRMA), отраслевая торговая группа, признали 101 неудачную клиническую неудачу в период с 1990 по 2012 год [7]. С 2002 года успехов не было. Открытие лекарств в нейробиологии в целом сложное и неопределенное: общие показатели отказов более 95% для заболеваний ЦНС и очень длинные программы развития от 10 до 15 лет от открытия до утверждения маркетинга [7].

В Соединенных Штатах в 2011 году был принят Национальный закон о болезни Альцгеймера (NAPA, публичное право США 111-375), за которым следует Национальный план профилактики и эффективного лечения AD к 2025 году [1]. Для достижения этой цели в течение десятилетия потребуется определить эффективную терапию в настоящее время в клиническом применении и репозиционирование существующих препаратов на основе консервативных путей и мишеней комплексных заболеваний [6]. Учитывая сложность и прогрессирующий характер заболевания, необходимо будет выявить фенотипы и генотипы, реагирующие на терапевтических кандидатов, для реализации высокоточного медикаментозного подхода к профилактике и лечению [8, 9].

Ключевым регулятором холестерина и липидного гомеостаза является переносчик холестерина, ApoE. Алоэ-аллель гена аполипопротеина Е ассоциируется с более высокими уровнями холестерина [28] и повышенным риском развития AD 31. В среднем 58-67% лиц, участвующих в клинических испытаниях для AD, являются положительными по ApoE4 [32]. Основываясь на этих клинических данных и механистических анализах, свидетельствующих о том, что холестерин и ApoE4 играют роль в бремени Aβ, метаболизме и воспалении в головном мозге, мы выдвигаем гипотезу, что если статины действительно имеют профилактический или терапевтический эффект, это было бы более очевидно у лиц, несущих аллель ApoE4 и что использование статинов будет задерживать симптомы и прогрессирование AD.

Здесь мы исследуем, были ли респонденты обнаружены в нескольких группах пациентов с данными комплексных клинических испытаний и исследованиями у людей с диагнозом АД, а также с проспективными обсервационными исследованиями. Метаанализ данных на уровне пациентов, интегрированных из нескольких источников, может помочь в лучшем понимании исследуемого заболевания, позволяя сравнивать лечение, результаты и другие связанные с болезнью картины. Объединив данные из многих исследований, можно создать достаточно большую когорту и дать возможность идентифицировать подгруппы, которые лучше реагируют на лечение.

Группа, обработанная симвастатином [24], состоящая из 171 субъекта с определенным генотипом ApoE, которые были обработаны симвастатином 20 мг / день в течение 6 недель, а затем 40 мг / сут в течение оставшейся 18 месяцев (фиг.1а), сформировали наше лечение ( тест). Чтобы увеличить нашу способность обнаруживать эффект лечения, испытуемые, получавшие плацебо, которые соответствовали нашим критериям отбора, были объединены для создания более крупного компаратора. В общей сложности 460 пациентов с AD, назначенных группе, получавшей плацебо, из шести исследований, включенных в набор данных, без известного сопутствующего использования статинов с определенным генотипом ApoE и по меньшей мере с одной оценкой в ADAS-cog (на исходном уровне или после этого) были использованы для компаратора. Эти исследования включали исследования ADCS, оценивающие эффекты симвастатина [24], докозагексаеновой кислоты [39], заместительную терапию эстрогенами [40], добавку витамина B [41], рофекоксиб или напроксен [42] и преднизон [43], выбранные для их включение плацебо-обработанной руки, доступность данных генотипа ApoE, наличие оценок в соответствующие моменты времени и наличие аналогичных базовых средних значений ADAS-cog. 1Анализные рабочие процессы. Повторный анализ испытания симвастатина. b Анализ постоянного использования статинов из нескольких испытаний и исследований AD. c Анализ использования статинов из исследований ROS / MAP. Болезнь Альцгеймера AD, проект по сохранению памяти MAP, исследование религиозного порядка ROS

Эффект непрерывного использования статинов (до набора на исследование) по показателям ADAS-cog был исследован (на исходном уровне исследования до начала пробного лечения) у субъектов AD (n = 1393), объединенных из ADNI [44] и испытаний ADCS, оценивающих эффекты добавок докозагексаеновой кислоты [39], добавление витамина B [41], хуперзин A [45] и вальпроат [46], выбранные для их доступности базового измерения показателей ADAS-cog и для включения как пользователей статинов, так и других лиц. Из 1393 субъектов 793 субъекта не имели известных сопутствующих статинов и использовали в качестве контрольной группы, и в общей сложности 600 испытуемых знали использование статинов в начале исследования (фиг.1b и таблица 1B); 273 испытуемых лечились аторвастатином, 178 пациентов лечились симвастатином, 28 испытуемых лечились розувастатином, восемь пациентов лечились флувастатином, 68 пациентов лечились ловастатином, а 45 испытуемых лечились правастатином. Дозы лекарственного средства варьировались между субъектами, и информация о продолжительности лечения была недоступна. Таблица 1 Демографическая информация для каждой из групп лечения в трех анализах

Демографическая информация для исследования симвастатина повторно анализирует лечащие руки, B демографическую информацию для групп лечения, используемых при анализе постоянного использования статинов (в пяти исследованиях из набора данных комплексных клинических исследований), C демографическая информация для групп лечения, используемых в анализе использования статинов в наборах данных ROS / MAP

ADAS-cog Оценка болезни Альцгеймера Шкала-когнитивная подшкала, MAP Memory Aging Project, MMSE Mini-Mental State Examination, Исследование религиозного порядка ROS, стандартное отклонение SD

Процент этих субъектов с соответствующей информацией

Набор данных, содержащий данные, собранные в рамках исследования религиозного порядка (ROS) и проекта по сохранению памяти (MAP) [47, 48], был получен из проекта Rush Memory and Aging Project [49] и доступен через портал Sage Bionetworks Synapse [50]. Вкратце, этот набор данных включал 3103 субъекта, из которых 859 были классифицированы как имеющие вероятный или весьма вероятный диагноз AD в какой-то момент на протяжении всего исследования. Диагностика АД была установлена путем обзора вопросов, связанных с самообслуживанием, неврологических обследований (при наличии), когнитивного тестирования и собеседований участников. Пользователи Statin были определены как субъекты, которые сообщали о применении статинов [51]; продолжительность использования статинов отсутствовала. Также было зарегистрировано использование нестатин-липид-понижающих лекарств и включало использование любого из следующих: эзетимиба, фенофибрата, гемфиброзила, ниацина, колзевелама HCl, этиловых эфиров омега-3-кислоты, холестирамина, фенофибриновой кислоты, колестипола и пробукола. Все лекарства, полученные за две недели до оценки, были представлены участниками; контейнеры визуально проверялись и кодировались с использованием системы базы данных лекарственных средств Medi-Span. Для каждого субъекта базовый уровень был индивидуально определен как первый визит, в котором сообщалось о применении статинов. В этом анализе были собраны и использованы оценки MMSE [37], глобальные когнитивные оценки, данные демографии и информация о других соответствующих медицинских условиях, таких как сердечные заболевания или инсульт. Глобальные когнитивные оценки были рассчитаны путем объединения результатов 19 когнитивных тестов, используемых для оценки пяти областей когнитивной функции (эпизодической, семантической и рабочей памяти, скорости восприятия и визуально-пространственной способности). Исходные баллы из отдельных тестов были преобразованы в Z-баллы и усреднены для получения глобального когнитивного сводного балла, который использовался в нашем анализе [52].

Для каждого из анализов сравнивались исходные характеристики между лечением и контролем; для категориальных переменных (пол, этническая принадлежность и носители ApoE4) использовался критерий хи-квадрат, а t-тесты использовались для непрерывных данных (возраст, количество лет обучения и базовые когнитивные оценки). Использовался уровень значимости 5%.

При повторном анализе исследования симвастатина ADCS (фиг.1a) различия в оценках ADAS-cog между группами лечения и контроля оценивали с использованием модели смешанных эффектов, реализованной в R (с использованием пакета lme4 [53]) для тестирования на различия в наклонах (скорости изменения) показателя ADAS-cog между группами лечения и плацебо в течение всего периода наблюдения (пять временных интервалов: базовый, 3, 6, 12 и 18 месяцев). Модель включала групповой эффект, эффект посещения (время) и взаимодействия между группами, с генотипом ApoE, расой, возрастом, уровнем образования, индивидуальными исследованиями, из которых каждый субъект исходил, а пол — ковариатами. Модель смешанных эффектов была выбрана потому, что она использует данные от всех участников (а не только до завершения), сводит к минимуму смещение и улучшает контроль за ошибкой типа I при наличии недостающих данных [54].

Для анализа непрерывного использования статинов в когорте субъектов, объединенных из нескольких клинических испытаний и исследований Альцгеймера (на исходном уровне), была использована линейная регрессия и включала генотип, расы, возраст, уровень образования, исследование человека и пол в качестве ковариатов (рис. . 1b).

При анализе набора данных ROS / MAP была использована модель пропорциональных рисков Кокса для оценки влияния использования статинов на заболеваемость AD, исключая пациентов с диагнозом АД в начале исследования, и была скорректирована с учетом возраста, пола, расы, уровня образования , Генотип ApoE и любой диагноз сердечных заболеваний или инсульта. Для вычисления различий в распространенности AD среди пользователей статинов и лиц, не принимавших участие, использовался критерий хи-квадрат.

Модель смешанных эффектов была применена при оценке различий в изменении MMSE или глобальных когнитивных оценок между пользователями статинов и нерезидентами с течением времени (рис.1c). Здесь модель включала групповой эффект, эффект посещения (время) и взаимодействия между пациентами, и была скорректирована с учетом возраста, пола, расы, уровня образования, генотипа ApoE, диагностики сердечных состояний и диагностики инсульта.

Мы впервые оценили возможный терапевтический эффект симвастатина при снижении показателей ADAS-cog пациентов с диагнозом AD с помощью анализа интегрированного набора данных о неудавшихся клинических испытаниях Альцгеймера. Для этого анализа испытуемые, получавшие симвастатин (из исследования АМЦ-симвастатина [24], единственное испытание на статину, доступное в наборе данных), сравнивали с субъектами, не имеющими известного использования статинов (из нескольких исследований), которые были объединены в единую руку компаратора ( см. Методы).

Демография объединенного плеча компаратора была очень похожа на то, что было в исходной комбинации компаратора из испытания симвастатина (таблица 1А). Основное различие между исходным и объединенным плечами компаратора составляло процентное соотношение носителей ApoE4, 60,2% в объединенном плече компаратора и 55,0% в исходном компараторе. Помимо возраста, не было обнаружено различий в исходных характеристиках или исходном ADAS-cog между сивастатином и пул-плацебо (табл. 1А). Возраст был статистически выше в объединенной группе плацебо по отношению к плечу симвастатина (p = 0,03), но в подгруппах ApoE4 / ApoE4 не было обнаружено различий в возрасте или любых других исходных характеристиках.

Сравнение оценок ADAS-cog между двумя группами лечения с течением времени не выявило существенных различий. Однако, когда сравнения проводились для каждой подгруппы генотипов ApoE отдельно (рис.2), наблюдались некоторые различия (хотя и не статистически значимые). У пациентов с генотипом ApoE4 / ApoE4 у пациентов, получавших симвастатин, были более низкие (лучше) показатели ADAS-cog, чем у пациентов, получавших плацебо; средняя разница 6,1 и 7 баллов в 12 и 18 месяцев лечения, соответственно. Эти различия не были статистически значимыми, но указывали на тенденцию. 2ADAS-cog для пациентов, получавших симвастатин или плацебо. оценка ADAS-cog во времени в разных подгруппах генотипов. b Изменение оценок ADAS-cog от базовой линии в разных подгруппах генотипов. ADAS-cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale-когнитивная подшкала, ApoE аполипопротеин E

Читайте также: