Экспериментальные модели болезни альцгеймера

Полный текст:

• Аннотация
• Об авторах
• Список литературы
• Cited By

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория
нейроиммунологии

1. Gulyaeva N.V;, Bobkova N.V., Kolosova N.G., Samokhin A.N., Stepanichev M.Y., Stefanova N.A. Molecular and cellular mechanisms of sporadic Alzheimer’s disease: Studies on Rodent Models in vivo. Biochemistry (Mosc). 2017;82(10):1088–1102. doi: 10.1371/journal. pone.0080706

2. Scheltens P., Blennow K., Breteler M.M., de Strooper B., Frisoni G.B., Salloway S., Van der Flier W.M. Alzheimer’s disease. Lancet. 2016;388(10043):505–517. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01124-1

3. Winblad B., Amouyel P., Andrieu S., Ballard C., Brayne C., Brodaty H., Cedazo-Minguez A., Dubois B., Edvardsson D., Feldman H., Fratiglioni L., Frisoni G.B., Gauthier S., Georges J., Graff C., Iqbal K., Jessen F., Johansson G., Jönsson L., Kivipelto M., Knapp M., Mangi J alasche F., Melis R., Nordberg A., Rikkert M.O., Qiu C., Sakmar Т.P., Scheltens P., Schneider L.S., Sperling R., Tjernberg L.O., Walde- mar G., Wimo A., Zetterberg H. Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol. 2016;15(5):455–532. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00062-4 c

5. Hyman B.T., Phelps C.H., Beach T.G., Bigio E.H., Cairns N.J., Carrillo M.C., Dickson D.W., Duyckaerts C., Frosch M.P., Masliah E., r Mirra S.S., Nelson P.T., Schneider J.A., Thal D.R., Thies B., Trojanowski J.Q., Vinters H.V., Montine T.J. National Institute on Agj ing-Alzheimer’s Association guidelines for the neuropathologic asi sessment of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2012;8(1):1–13. s doi: 10.1016/j.jalz.2011.10.007

6. LaFerla F.M., Green K.N. Animal models of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect. Med. 2012;2(11). doi: 10.1101/cshperspect. a006320

7. Kumar K., Kumar A., Keegan R.M., Deshmukh R. Recent advances in the neurobiology and neuropharmacology of Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2017;98:297–307. doi: 10.1016/j. biopha.2017.12.053

8. Sasaguri H., Nilsson P., Hashimoto S., Nagata K., Saito T., De Strooper B., Hardy J., Vassar R., Winblad B., Saido T.C. APP mouse models for Alzheimer’s disease preclinical studies. EMBO J. 2017;36(17):2473–2487. doi: 10.15252/embj.201797397

9. Campion D., Dumanchin C., Hannequin D., Dubois B., Belliard S., Puel M., Thomas-Anterion C., Michon A., Martin C., Charbonnier F., Raux G., Camuzat A., Penet C., Mesnage V., Martinez M., Clerget-Darpoux F., Brice A., Frebourg T. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am. J. Hum. Genet. 1999;65(3):664–670. doi: 10.1086/302553

10. Priller C., Bauer T., Mitteregger G., Krebs B., Kretzschmar H.A., Herms J. Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein. J. Neurosci. 2006;26(27):7212–7221. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006

11. Turner P.R., O’Connor K., Tate W.P., Abraham W.C. Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Prog. Neurobiol. 2003;70(1):1–32.

12. Benedikz E., Kloskowska E., Winblad B. The rat as an animal model of Alzheimer’s disease. J. Cell Mol. Med. 2009;13(6):1034–1042. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00781.x

13. Chávez-Gutiérrez L., Bammens L., Benilova I., Vandersteen A., Benurwar M., Borgers M., Lismont S., Zhou L., Van Cleynenbreugel S., Esselmann H., Wiltfang J., Serneels L., Karran E., Gijsen H., Schymkowitz J., Rousseau F., Broersen K., De Strooper B. The mechanism of γ-secretase dysfunction in familial Alzheimer disease. EMBO J. 2012;31(10):2261–2274. doi: 10.1007/s12035-012-8375-5

14. Rosenberg R.N., Lambracht-Washington D., Yu G., Xia W. Genomics of Alzheimer disease: a review. JAMA Neurol. 2016;73(7):867–874. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0301

15. Wisniewski T., Goñi F. Immunotherapeutic approaches for Alzheimer’s disease. Neuron. 2015;85(6):1162–1176. doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.064

16. Cavanaugh S.E., Pippin J.J., Barnard N.D. Animal models of Alzheimer disease: historical pitfalls and a path forward. ALTEX. 2014;31(3):279–302. doi: 10.14573/altex.1310071

17. Heppner F.L., Ransohoff R.M., Becher B. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16(6):358–372. doi: 10.1038/nrn3880

18. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Соколов А.В., Костевич В.А., Захарова Е.Т., Васильев В.Б. Потенциальные маркеры болезни Альцгеймера, ассоциированные с воспалением. Психиатрия. 2014;1:28–34.

19. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Дупин А.М. Врожденный иммунитет и болезнь Альцгеймера. Психиатрия. 2011;1:52–58.

20. Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Зозуля С.А., Дупин А.М., Рассадина Г.А., Лаврентьева Н.В., Клюшник Т.П. Маркеры воспаления при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(2):49–53.

21. Nazem A., Sankowski R., Bacher M., Al-Abed Y. Rodent models of neuroinflammation for Alzheimer’s disease. J. Neuroinflammation. 2015;12:74. doi: 10.1186/s12974-015-0291-y

22. Pizza V., Agresta A., D’Acunto C.W., Festa M., Capasso A. Neuroinflamm-aging and neurodegenerative diseases: an overview. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2011;10(5):621–634.

23. Franceschi C., Capri M., Monti D., Giunta S., Olivieri F., Sevini F., Panourgia M.P., Invidia L., Celani L., Scurti M., Cevenini E., Castellani G.C., Salvioli S. Inflammaging and anti-inflammaging: a sys- temic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007;128(1):92–105. doi: 10.1016/ j.mad.2006.11.016

24. Krstic D., Knuesel I. Deciphering the mechanism underlying late-onset Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 2013;9(1):25–34. doi: 10.1038/nrneurol.2012.236

25. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. М.: Медицина; 2005:308–320.

26. Stepanichev M.Y., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V. Studies of the effects of fragment (25–35) of beta-amyloid peptide on the behavior of rats in a radial maze. Neurosci. Behav. Physiol. 2005;35(5):511–518.

27. Tang F., Nag S., Shiu S.Y., Pang S.F. The effects of melatonin and Ginkgo biloba extract on memory loss and choline acetyltransferase activities in the brain of rats infused intracerebroventricularly with beta-amyloid 1-40. Life Sci. 2002;71(22):2625–2631.

28. Hashimoto M., Hossain S., Shimada T., Sugioka K., Yamasaki H., Fujii Y., Ishibashi Y., Oka J., Shido O. Docosahexaenoic acid provides protection from impairment of learning ability in Alzheimer’s disease model rats. J. Neurochem. 2002;81(5):1084–1091.

29. Haque A.M., Hashimoto M., Katakura M., Hara Y., Shido O. Green tea catechins prevent cognitive deficits caused by Abeta1-40 in rats. J. Nutr. Biochem. 2008;19(9):619–626. doi: 10.1016/j.jnutbio.2007.08.008

30. Колобов В.В., Сторожева З.И. Современные фармакологические модели болезни Альцгеймера. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;8(3):38–44.

31. de la Monte S.M., Wands J.R. Review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2005;7(1):45–61.

32. Salkovic-Petrisic M., Knezovic A., Hoyer S., Riederer P. What have we learned from the streptozotocin-induced animal model of sporadic Alzheimer’s disease, about the therapeutic strategies in Alzheimer’s research. J. Neural. Transm. (Vienna). 2013;120(1):233–252. doi: 10.1007/s00702-012-0877-9

33. Salkovic-Petrisic M;, Osmanovic-Barilar J., Brückner M.K., Hoyer S., Arendt T., Riederer P. Cerebral amyloid angiopathy in streptozotocin rat model of sporadic Alzheimer’s disease: a long-term follow up study. J. Neural. Transm. (Vienna). 2011;118(5):765–772. doi: 10.1007/s00702-011-0651-4

34. Grieb P. Intracerebroventricular streptozotocin injections as a model of Alzheimer’s disease: in search of a relevant mechanism. Mol. Neurobiol. 2016;53(3):1741–1752. doi: 10.1134/S0006297917100029

35. Krügel U., Bigl V., Eschrich K., Bigl M. Deafferentation of the septo-hippocampal pathway in rats as a model of the metabolic events in Alzheimer’s disease. Int. J. Dev. Neurosci. 2001;19(3):263–277.

36. Hu J., Wang X., Liu D., Wang Q., Zhu L.Q. Olfactory deficits induce neurofilament hyperphosphorylation. Neurosci Lett. 2012;506(2):180–183. doi: 10.1016/j.neulet.2011.10.076

37. Avetisyan A.V., Samokhin A.N., Alexandrova I.Y., Zinovkin R.A., Simonyan R.A., Bobkova N.V. Mitochondrial dysfunction in neocortex and hippocampus of olfactory bulbectomized mice, a model of Alzheimer’s disease. Biochemistry (Mosc). 2016;81(6):615–623. doi: 10.1134/S0006297916060080

38. Casas C., Sergeant N., Itier J.M., Blanchard V., Wirths O., van der Kolk N., Vingtdeux V., van de Steeg E., Ret G., Canton T., Dro- becq H., Clark A., Bonici B., Delacourte A., Benavides J., Schmitz C., Tremp G., Bayer T. A., Benoit P., Pradier L. Massive CA1/2 neuronal loss with intraneuronal and N-terminal truncated Abeta42 accumulation in a novel Alzheimer transgenic model. Am. J. Pathol. 2004;165(4):1289–1300.

39. Oakley H., Cole S.L., Logan S., Maus E., Shao P., Craft J., Guillozet-Bongaarts A., Ohno M., Disterhoft J., Van Eldik L., Berry R., Vassar R. Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J. Neurosci. 2006;26(40):10129–10140. doi: 10.1523/JNEU- ROSCI.1202-06.2006

40. Ohno M., Cole S.L., Yasvoina M., Zhao J., Citron M., Berry R., Disterhoft J.F., Vassar R. BACE1 gene deletion prevents neuron loss and memory deficits in 5XFAD APP/PS1 transgenic mice. Neurobiol. Dis. 2007;26(1):134–145. doi: 10.1016/j.nbd.2006.12.008

41. Cebers G., Alexander R.C., Haeberlein S.B., Han D., Goldwater R., Ereshefsky L., Olsson T., Ye N., Rosen L., Russell M., Maltby J., Eketjäll S., Kugler A.R. AZD3293: Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in healthy subjects and patients with Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2017;55(3):1039–1053. doi: 10.3233/JAD- 160701

42. Götz J., Deters N., Doldissen A., Bokhari L., Ke Y., Wiesner A., Schonrock N., Ittner L.M. A decade of tau transgenic animal models and beyond. Brain Pathol. 2007;17(1):91–103. doi: 10.1007/s12035-015- 9132-3

43. Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D., Murphy M.P., Golde T.E., Kayed R., Metherate R., Mattson M.P., Akbari Y., LaFerla F.M. Triple-transgenic model of Alzheimer’s disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron. 2003;39(3):409–421. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x

44. Oddo S. The ubiquitin-proteasome system in Alzheimer’s disease. J. Cell Mol. Med. 2008;12(2):363–373.

45. Keller J.N., Hanni K.B., Markesbery W.R. Impaired proteasome function in Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 2000;75(1):436–439.

46. Janelsins M.C., Mastrangelo M.A., Oddo S., LaFerla F.M., Federoff H.J., Bowers W.J. Early correlation of microglial activation with enhanced tumor necrosis factor-alpha and monocyte chemoattractant protein-1 expression specifically within the entorhinal cortex of triple transgenic Alzheimer’s disease mice. J. Neuroin- flammation. 2005;2:23. doi: 10.1186/1742-2094-2-23

47. Saido T.C., Iwatsubo T., Mann D.M., Shimada H., Ihara Y., Kawashima S. Dominant and differential deposition of distinct beta-amyloid peptide species, A beta N3(pE), in senile plaques. Neuron. 1995;14(2):457–466.

48. Saito T., Matsuba Y., Mihira N., Takano J., Nilsson P., Itohara S., Iwata N., Saido T.C. Single App knock-in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci. 2014;17(5):661–663. doi: 10.1038/nn.3697

49. Masuda A., Kobayashi Y., Kogo N., Saito T., Saido T.C., Itohara S. Cognitive deficits in single App knock-in mouse models. Neurobiol. Learn Mem. 2016;135:73–82. doi: 10.1016/j.nlm.2016.07.001

50. Zhang H., Wu L., Pchitskaya E., Zakharova O., Saito T., Saido T., Bezprozvanny I. Neuronal store-operated calcium entry and mush- room spine Loss in amyloid precursor protein knock-in mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2015;35(39):13275–13286. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1034-15.2015

51. Andorfer C., Kress Y., Espinoza M., de Silva R., Tucker K.L., Barde Y.A., Duff K., Davies P. Hyperphosphorylation and aggregation of tau in mice expressing normal human tau isoforms. J. Neurochem. 2003;86(3):582–590.

52. Guo Q., Li H., Cole A.L., Hur J.Y., Li Y., Zheng H. Modeling Alzheimer’s disease in mouse without mutant protein overexpression: cooperative and independent effects of Aβ and tau. PLoS One. 2013;8(11):e80706. doi: 10.1111/j.1750-3639.2007.00051.x

53. Schor N.F. What the halted phase III γ-secretase inhibitor trial may (or may not) be telling us. Ann. Neurol. 2011;69(2):237–239. doi: 10.1002/ana.22365

54. Hu X., Hicks C.W,, He W., Wong P., Macklin W.B., Trapp B.D., Yan R. Bace1 modulates myelination in the central and peripheral nervous system. Nat. Neurosci. 2006;9(12):1520–1525. doi: 10.1038/ nn1797

55. Cheng X.R., Zhou W.X., Zhang Y.X. The behavioral, pathological and therapeutic features of the senescence-accelerated mouse prone 8 strain as an Alzheimer’s disease animal model. Ageing Res. Rev. 2014;13:13–37. doi: 10.1038/emboj.2012.79

56. Manich G., del Valle J., Cabezón I., Camins A., Pallàs M., Pelegrí C., Vilaplana J. Presence of a neo-epitope and absence of amyloid beta and tau protein in degenerative hippocampal granules of aged mice. Age. 2014;36(1):151–165. doi: 10.1007/s11357-013-9560-9

57. Bosch M.N., Pugliese M., Gimeno-Bayón J., Rodríguez M.J., Mahy N. Dogs with cognitive dysfunction syndrome: a natural model of Alzheimer’s disease. Curr. Alzheimer Res. 2012;9(3):298–314.

58. Sparks D.L., Schreurs B.G. Trace amounts of copper in water induce beta-amyloid plaques and learning deficits in a rabbit model of Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(19):11065– 11069. doi: 10.1073/pnas.1832769100

59. Van Dam D., De Deyn P.P. Non human primate models for Alzheimer’s disease-related research and drug discovery. Expert Opin. Drug Discov. 2017;12(2):187–200. doi: 10.1080/17460441.2017.1271320

60. Krstic D., Madhusudan A., Doehner J., Vogel P., Notter T., Imhof C., Manalastas A., Hilfiker M., Pfister S., Schwerdel C., Riether C., Meyer U., Knuesel I. Systemic immune challenges trigger and drive Alzheimer-like neuropathology in mice. J. Neuroinflammation. 2012;9:151. doi: 10.1186/1742-2094-9-151

61. Kraska A., Santin M.D., Dorieux O., Joseph-Mathurin N., Bourrin E., Petit F., Jan C., Chaigneau M., Hantraye P., Lestage P., Dhenain M. In vivo cross-sectional characterization of cerebral alterations induced by intracerebroventricular administration of streptozotocin. PLoS One. 2012;7(9):e46196. doi: 10.1371/journal.pone.0046196

62. Chen Y., Liang Z., Blanchard J., Dai C.L., Sun S., Lee M.H., Grund- ke-Iqbal I., Iqbal K., Liu F., Gong C.X. A non-transgenic mouse model (icv-STZ mouse) of Alzheimer’s disease: similarities to and differences from the transgenic model (3xTg-AD mouse). Mol. Neurobiol. 2013;47(2):711–725. doi: 10.1016/j.arr.2013.10.002

63. Kamat P.K., Rai S., Swarnkar S., Shukla R., Nath C. Molecular and cellular mechanism of okadaic acid (OKA)-induced neurotoxicity: a novel tool for Alzheimer’s disease therapeutic application. Mol. Neurobiol. 2014;50(3):852–865. doi: 10.1007/s12035-014-8699-4

64. Kumar A., Seghal N., Naidu P.S., Padi S.S., Goyal R. Colchicines-in- duced neurotoxicity as an animal model of sporadic dementia of Alzheimer’s type. Pharmacol. Rep. 2007;59(3):274–283.

65. Ahlijanian M.K., Barrezueta N.X., Williams R.D., Jakowski A., Kowsz K.P., McCarthy S., Coskran T., Carlo A., Seymour P.A., Burkhardt J.E., Nelson R.B., McNeish J.D. Hyperphosphorylated tau and neurofilament and cytoskeletal disruptions in mice overex- pressing human p25, an activator of cdk5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97(6):2910–2915. doi: 10.1073/pnas.040577797

66. Sundaram J.R., Chan E.S., Poore C.P., Pareek T.K., Cheong W.F., Shui G., Tang N., Low C.M., Wenk M.R., Kesavapany S. Cdk5/ p25-induced cytosolic PLA2-mediated lysophosphatidylcholine production regulates neuroinflammation and triggers neurodegeneration. J. Neurosci. 2012;32(3):1020–1034. doi: 10.1523/JNEU- ROSCI.5177-11.2012

67. Muyllaert D., Terwel D., Kremer A., Sennvik K., Borghgraef P., Devijver H., Dewachter I., Van Leuven F. Neurodegeneration and neuroinflammation in cdk5/p25-inducible mice: a model for hippocampal sclerosis and neocortical degeneration. Am. J. Pathol. 2008;172(2):470–485. doi: 10.2353/ajpath.2008.070693

68. Fischer A., Sananbenesi F., Pang P.T., Lu B., Tsai L.H. Opposing roles of transient and prolonged expression of p25 in synaptic plasticity and hippocampus-dependent memory. Neuron. 2005;48(5):825– 838. doi: 10.1016/j.neuron.2005.10.033

69. De Rosa R., Garcia A.A., Braschi C., Capsoni S., Maffei L., Berardi N., Cattaneo A. Intranasal administration of nerve growth factor (NGF) rescues recognition memory deficits in AD11 anti-NGF transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(10):3811–3816. doi: 10.1073/pnas.0500195102

70. Houeland G., Romani A., Marchetti C., Amato G., Capsoni S., Cattaneo A., Marie H. Transgenic mice with chronic NGF deprivation and Alzheimer’s disease-like pathology display hippocampal region-specific impairments in shortand long-term plasticities. J. Neurosci. 2010;30(39):13089–13094. doi: 10.1523/JNEUROS- CI.0457-10.2010

71. Capsoni S., Brandi R., Arisi I., D’Onofrio M., Cattaneo A. A dual mech- anism linking NGF/proNGF imbalance and early inflammation to Alzheimer’s disease neurodegeneration in the AD11 anti-NGF mouse model. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2011;10(5):635–647.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Экспрессия немедленного раннего гена c-fos в зоне CA1 гиппокампа мыши

Stefanie Poll et al. / Nature Neuroscience, 2020

Когда мы запоминаем новую информацию, в мозге образуется памятный след, или энграмма, нейронная запись в мозге. При вспоминании нейроны энграммы активируются, а подавление их работы приводит к забыванию.

Нарушение памяти — основное проявление деменции, наиболее распространенной формой которой является болезнь Альцгеймера. Ухудшение памяти при этом заболевании связывают с повреждениями зоны CA1 гиппокампа — она необходима для формирования и извлечения памяти и играет роль индикатора новых событий. Нейроны зоны CA1 у мышиных моделей болезни Альцгеймера гиперактивны в районе амилоидных бляшек (важного маркера заболевания) — возможно, именно это и приводит к нарушению энграммы.

Ученые из Германии под руководством Мартина Фурманна (Martin Fuhrmann) из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний исследовали энграмму контекстно-зависимой памяти в зоне CA1 гиппокампа мышей с нарушениями, схожими с болезнью Альцгеймера. Для этого следили за экспрессией немедленного раннего гена c-fos — она связана с активностью нейронов и удобна для маркировки памятных следов. У трансгенных мышей в нейронах одновременно с c-fos выделялся зеленый флуоресцентный белок - за яркостью его свечения у свободно движущихся животных ученые наблюдали сквозь стеклянное окошко в черепе с помощью двухфотонного микроскопа.

Экспрессию c-fos в одних и тех же нейронах наблюдали в течение трех этапов эксперимента. Для начала исследователи записали базовый уровень активности нейронов. Затем мышей обучили реакции страха на определенный контекст: животных помещали в экспериментальную камеру, давали ее обследовать, а затем били током. Через два дня проводили тестирование: мышей помещали либо в такую же камеру, либо другую и проверяли, помнят ли они опасный контекст и боятся ли его.

Базовый уровень экспрессией c-fos у мышей с модельной болезнью Альцгеймера и контрольных практически не отличался (хотя в районе амилоидных бляшек нейроны были более активными). Исследователи выделили две популяции нервных клеток: нейроны, экспрессия c-fos в которых оставалась на одном уровне и те, которые то усиливали, то уменьшали свою активность.

Графичное отображение динамики активности нейронов зоны CA1 гиппокампа до экспериментальных процедур, во время обучения, между обучением и тестированием, во время тестирования. Сверху контроль, снизу животные-модели болезни Альцгеймера. Зеленый — клетки, которые увеличили свою активность по сравнению с предыдущим днем, розовый — уменьшили, синий — не изменили

Stefanie Poll et al. / Nature Neuroscience, 2020

Все мы хотим жить долго, и никто при этом не хочет быть старым. При этом старость в самом грустном понимании этого слова - это не только болезни, это проблемы с памятью. Ниже приведенный материал важен для каждого с точки зрения профилактики, вернее даже, защиты себя от самого страшного - потери своего "я". Привожу статью полностью.

_______

Диабет считается процессом, который может быть аналогичен ускоренному старению — при этом заболевании увеличивается предрасположенность человека к дегенеративным состояниям, включая патологические изменения со стороны почек, ретинопатию, гипертензию, болезни коронарных артерий, инсульт и атеросклероз. Недавно были получены данные, предполагающие, что диабет также играет роль в ускоренном старении мозга. И хотя нам уже известно, что диабет может быть связан с повышенным риском деменции, точные механизмы и паллиативные факторы остаются неясны. Деменция поражает 15% людей старше 65 лет и до 50% людей старше 85 лет. Ожидается, что к 2050 году ее показатель увеличится на более 100%. Если диабет даже слегка повышает риск деменции, это все равно в огромной мере влияет на здоровье общества. Рэйчел Уайтмер описывает связи между диабетом, деменцией и вызываемой болезнью Альцгеймера нейродеге-нерацией, а также предлагает ряд своевременных превентивных мер

Деменция связана с увеличением показателя смертности и инвалидизации, с повышением затрат здравоохранения, а потому она может стать в ближайшем будущем гораздо более тяжелым беременем для попечителей и членов семьи.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — самый распространенный тип деменции. Почти половина случаев деменции обусловлена болезнью Альцгеймера — нейродегенеративным заболеванием, которое характеризуется потерей памяти, ослаблением когнитивных способностей и, в конечном итоге, серьезными поведенческими изменениями и полной потерей способности ухаживать за самим собой. Обычно ее первым заметным симптомом становится кратковременная потеря памяти, которая прогрессирует от простой забывчивости до постоянных коротких провалов в памяти. И, наконец, самое неприятное последствие заболевания — это потеря давно приобретенных навыков и способности узнавать знакомых людей.

Показатель распространенности болезни Альцгеймера увеличивается с возрастом: среди людей в возрасте 65 лет и старше этой болезнью страдает каждый десятый, а вот среди людей в возрасте 85 лет и старше уже у 50% наблюдаются симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, а у еще большего числа — невропатологические изменения. В течение каждых пяти лет после достижения 65-тилетнего возраста риск развития болезни Альцгеймера удваивается.

Болезнь Альцгеймера влечет за собой изменения в функционировании мозга — это лишь часть прогрессирования болезни. У людей с болезнью Альцгеймера уменьшается количество нейронов и развивается атрофия — признак нейродегенерации. У людей с этим заболеванием также наблюдается амилоидные (белковые) бляшки и нейрофибриллярные клубки (скопление белка, обнаруженное в нейронах) в мозге — патологические признаки болезни Альцгеймера. Их можно обнаружить только при помощи аутопсии; медицинские препараты помогают снизить симптомы заболевания, но не могут изменить течения вызвавшей их патологии.

Причины

Окончательные причины болезни Альцгеймера неясны. Согласно некоторым теориям, причиной заболевания является отложение амилоидных бляшек, а вот некоторые считают, что бляшки — лишь следствие процессов, вызванных заболеванием. За предрасположенность к заболеванию отвечает один из генов — ApoE, наличие которого определяет большую вероятность развития болезни Альцгеймера. Крупные популяционные исследования также предполагают, что люди с диабетом более подвержены болезни Альцгеймера, нежели те, кто диабетом не страдает.

Сосудистая деменция

Сосудистая деменция — второй по распространенности тип деменции у пожилых людей. Он связан с рядом синдромов, результатом которых становится повреждения мозга. Раннее выявление и точный диагноз крайне важны, ведь сосудистую деменцию в какой-то степени можно предотвратить.

Популяционные исследования

Однако очень сложно клинически дифференцировать сосудистую деменцию и болезнь Альцгеймера in vivo. Имеющиеся сведения позволяют предположить, что мутация гена ApoE — аллель гена ApoE 4, являясь главным генетическим риском развития болезни Альцгеймера, у людей с диабетом может сильнее повлиять на возникновение риска развития деменции. Действительно, результаты популяционных исследований показывают, что у людей с диабетом и ApoE 4 риск развития болезни Альцгеймера значительно выше, по сравнению с теми, у кого нет ни диабета, ни ApoE4.

Диабет и мозг

И хотя мы знаем, что у людей с диабетом повышен риск инсультов, мы все же не имеем достаточно сведений о влиянии диабета на нейро-дегенерацию. В бляшках, возникающих при болезни Альцгеймера, и нейрофибриллярных клубках содержится гликозилированный белок. Таким образом, учитывая то, что у людей с диабетом повышен уровень сахара крови, имеются все основания для того, чтобы предположить, что у них повышена патология болезни Альцгеймера. Экспериментальные модели на животных с индуцированным диабетом предполагают прямое нейродегенеративное влияние диабета. Большинство исследований указывают на изменения в гиппокампе — участке, связанном с изучением и памятью, именно он в первую очередь подвергается нейродегенерации, обусловленной болезнью Альцгеймера. В одном из патологоанатомических исследований было обнаружено, что у людей с диабетом, а особенно при наличии аллели ApoE 4, риск образования гиппокампальных бляшек возрастает; также увеличивается формирование нейрофибриллярных клубков в коре головного мозга и гиппокампе и повышается риск церебральной амилоидной ангиопатии5 — при которой белок, обусловленный болезнью Альцгеймера, собирается на стенках кровеносных сосудов мозга. Недавнее исследование, в котором приняли участие 1000 человек, показало, что у людей с диабетом риск развития атрофии коры головного мозга, независимо от ги-пертензии, общего холестерина, курения, массы тела, коронарных сердечных заболеваний и социально-демографических факторов выше, чем у людей, не страдающих диабетом.

Связи

Недавно получены сведения о том, что ожирение в действительности является фактором риска развития деменции и болезни Альцгеймера. Показатель распространенности ожирения быстро растет и сейчас, как никогда, настало время стремиться к достижению здоровых показателей массы тела, особенно в случае людей с диабетом, у которых и без того повышен риск набора веса.

Недавние результаты нескольких продольных популяционных исследований подтвердили связь между ожирением и риском развития деменции. Даже после принятия в расчет сопутствующего заболевания, развившегося в середине или в конце жизни, ожирение в зрелом возрасте (40-45 лет) имеет крепкую корреляцию с повышенным риском развития деменции в последующие тридцать лет. У людей с высоким индексом массы тела (30 и выше) деменция развивается на 75% чаще, нежели чем у людей с нормальными показателями индекса массы тела (от 18,5 до 24,9).

Примечателен следующий факт: недавно мы обнаружили, что абдоминальное ожирение крепче ассоциировано с риском развития деменции, чем ожирение всего тела.8 Даже у людей со здоровым весом абдоминальное перераспределение жировой массы повышает риск деменции. Недавнее исследование крупной когорты пациентов, в котором также изучалось ожирение в зрелом возрасте, риск деменции и болезни Альцгеймера, представило аналогичные результаты.

Жировая ткань, покрывающая внутренние органы (висцеральный жир), имеет по-видимому более высокую метаболическую активность, чем подкожный жир: висцеральный жир производит повышенное количество адипоцитокинов и играет большую роль в развитии нечувствительности к инсулину, нежели другие типы жировых отложений. Таким образом, люди с диабетом должны уделять особое внимание окружности своей талии, а также общему весу тела. Важно заметить, что даже при нормально весе тела можно иметь абдоминальное ожирение.

Стратегия лечения

Нужно не только следить за показателями веса и окружностью талии, но и поддерживать нормальный уровень HbA1c, который столь важен для людей с диабетом. Были получены сведения о том, что очень низкий или очень высокий HbA1c связан с когнитивными нарушениями и деменцией.

Кроме того, поскольку факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний имеют крепкую связь с болезнью Альцгеймера и деменцией, также важно поддерживать уровень холестерина и артериального давления в пределах нормы. Имеется внушительное количество данных о том, что физическая активность может снизить риск развития болезни Альцгеймера. Упражнения помогают уменьшить влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также позволяют быстрее достичь здорового веса, что, в свою очередь, снижает риск развития деменции. Кроме того, имеются данные о том, что физическая активность оказывает прямое благотворное воздействие на когнитивные и умственные способности. Упражнения, стимулирующие умственную деятельность, такие как решение кроссвордов, также связаны со снижением риска деменции.

Некоторые питательные вещества, такие как ненасыщенные жиры, витамины C, E, B6, B12 и фолиевая кислота также связаны со снижени-ем риска развития деменции и болезни Альцгеймера. Ряд докладов позволяет предположить, что средиземноморская диета уменьшает риск развития этих заболеваний. И, наоборот, диеты, богатые насыщенными жирами, как показывают экспериментальные модели на животных, увеличивают риск развития болезни Альцгеймера и приводят к нарушению когнитивной деятельности. А недавнее исследование обнаружило, что у людей, потребляющих большое количество жиров в зрелой жизни, повышен риск деменции.

Еще одно осложнение диабета?

Получены очевидные доказательства того, что когнитивные нарушения и/или деменция являются потенциальными осложнениями диабета.

Возможно, это объясняется прямым воздействием самого диабета на риск развития болезни Альцгеймера, а также увеличением факторов риска болезни Альцгеймера, которые связаны с диабетом (гипертен-зия, инсульт, ожирение). Принимая во внимание прогнозируемое увеличение показателей распространенности деменции, диабета и ожирения в последующие 50 лет, можно сказать, что их взаимосочетание влечет за собой серьезные проблемы. Если показатели ожирения и диабета продолжат нарастать, мы можем столкнуться с повышением развития деменции, что значительно превысит ожидаемые показатели. И, тем не менее, каждый из нас может сделать очень многое для того, чтобы снизить риск развития деменции.

Рэйчел Уайтмер — эпидемиолог Подразделения по изучению Этиологии Исследований и Предотвращения в Кайзер Перманент, Окленд, Калифорния, США.

Понравилась статья? Подпишитесь на канал, чтобы быть в курсе самых интересных материалов