Генетический анализ на болезнь паркинсона

Болезнь Паркинсона – заболевание головного мозга, при котором происходит нарушение движений человека. Развивается из-за снижения количества нервных клеток, которые вырабатывают специальное вещество – дофамин. Проявления болезни Паркинсона: нарушения походки, дрожание рук и ног.

Причины нехватки дофамина в головном мозге до конца не изучены. Выделяют множество факторов: наследственность, вредное воздействие окружающей среды, старение.

Чаще симптомы болезни Паркинсона выявляются у людей пожилого возраста. Характерные нарушения постепенно усиливаются, приводя к инвалидности. В настоящее время не существует методов лечения, приводящих к полному выздоровлению, так что терапия направлена на облегчение состояния больного.

Первичный паркинсонизм, дрожательный паралич.

Parkinson's Disease, Parkinsonism.

Первые проявления болезни Паркинсона незначительны: подавленность без очевидных причин, монотонность речи, замедленность движений, ходьба мелкими шагами, дрожание рук, снижение количества движений типа морганий, размахивания руками при ходьбе.

Со временем симптомы болезни становятся более выраженными.

Тремор (дрожание) – обычно возникает сначала в одной руке, затем переходит на другую и распространяется на ноги. В пальцах кисти дрожание имеет характерную последовательность, напоминающую счет монет.
Скованность движений – трудности при выполнении произвольных движений. Например, делая несколько шагов в замедленном темпе, следующий шаг больной не может сделать без посторонней помощи.
Повышение тонуса (напряжения) мышц – свободные активные движения человека возможны при напряжении одних групп мышц и расслаблении других. При болезни Паркинсона данное взаимодействие нарушается, что приводит к резкому ограничению движений, болям в мышцах.
Нарушение положения тела при ходьбе – больным трудно начать движение и трудно остановиться. Во время движения туловище наклонено вперед, человек теряет равновесие и при остановке больные могут падать. Это приводит к еще более выраженным затруднениям при ходьбе. Человек передвигается мелкими шагами, часто замирает в определенной позе.
Прогрессируют нарушения речи – больные говорят медленно, монотонно, часто теряют мысль.
Недержание мочи, запоры, слабоумие, нарушение жевания и глотания пищи. Больные становятся глубокими инвалидами и требуют постоянного постороннего ухода.

Общая информация о заболевании

Заболевание известно достаточно давно – впервые его описал английский врач Джеймс Паркинсон в 1817 году. Болезнь Паркинсона в 1,5 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Проявления заболевания развиваются при гибели значительной части нервных клеток, производящих специальное химическое вещество – дофамин. Это вещество влияет на взаимосвязь между структурами головного мозга, которые обеспечивают согласованную работу мышц, необходимую для нормальных движений человека. Существует множество мнений относительно причин гибели этих клеток:

наследственная предрасположенность к заболеванию, выделены даже гены, вызывающие паркинсонизм в молодом возрасте,
воздействие определенных токсинов, ядов, химических веществ, например гербицидов, пестицидов,
перенесенные инфекции нервной системы,
свободные радикалы – молекулы, которые образуются у человека при химических реакциях и могут повреждать некоторые нервные клетки. В норме этому противодействует антиоксидантная система. При нарушениях ее работы клетки головного мозга, отвечающие за производство дофамин, гибнут.

Другое название болезни Паркинсона – первичный или идиопатический паркинсонизм. Идиопатический означает, что причина болезни не может быть выявлена. Так же выделяют атеросклеротический паркинсонизм, паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами и другие, то есть виды паркинсонизма, когда есть причина, вызвавшая проявления паркинсонизма.

Кроме того, существует много заболеваний, симптомы которых схожи с болезнью Паркинсона (например болезнь Вильсона).

Кто в группе риска?

Те, чьи близкие родственники страдают болезнью Паркинсона.
Мужчины.
Контактирующие с химическими веществами.
Люди среднего и пожилого возраста.

Диагностикаболезни Паркинсона основана на наличии характерных симптомов болезни. Специальных исследований, подтверждающих болезнь Паркинсона, нет. Комплексное обследование пациента включает в себя магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ), которая позволяет исключить опухоли, очаги нарушения кровообращения в головном мозге. При болезни Паркинсона изменения головного мозга на магнитно-резонансных томограммах, как правило, отсутствуют.

Пациентам с нетипичными проявлениями болезни могут назначаться дополнительные исследования на наличие других заболеваний, имеющих схожие проявления с болезнью Паркинсона.

Анализ спинномозговой жидкости.
Определение уровня церулоплазмина – белка, участвующего в обмене меди в организме. При его дефиците медь накапливается в печени, головном мозге, вызывая болезнь Вильсона – Коновалова. Симптомызаболевания схожи с болезнью Паркинсона.

Обездвиженность, нарушение мочеиспускания, тяжелое состояние больных способствуют развитию воспалительных процессов в организме. В целях выявления данной патологии проводят общий анализ крови, анализ мочи.

Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) – увеличение количества лейкоцитов свидетельствует о воспалительном процессе
Общий анализ мочи – повышенное содержание лейкоцитов в моче говорит об инфекции органов мочевыделительной системы.
Рентгенография органов грудной клетки – проводится для выявления воспалительных, застойных процессов в легких.

Объем проводимого обследования зависит от конкретной клинической ситуации и определяется лечащим врачом.

Лечение болезни Паркинсона направлено на облегчение состояния больного. Методов, позволяющих полностью преодолеть болезнь, не существует. Используются препараты, замещающие недостаток дофамина в головном мозге. Большую роль играют специальные упражнения, позволяющие укреплять определенные мышцы. Это не останавливает развитие болезни, но способствует облегчению состояния больных, улучшению речи, жевания, глотания, способности ходить. В случаях неэффективности терапии проводится хирургическое лечение, направленное на глубинные отделы головного мозга, контролирующие движения.

Профилактики болезни Паркинсона нет, хотя в настоящее время ученые ищут методы излечения от нее и способы восстановления утраченных двигательных функций.

В течение многих лет ученые полагали, что болезнь Паркинсона не связана с генетикой. Однако в 1997 году исследователи Национального Института Здоровья США определили мутации в гене под названием SNCA, которые встречаются в пределах семьи и связаны с проявлением паркинсонизма в разных поколениях. С тех пор были обнаружены и другие гены, отвечающие за запуск болезни Паркинсона.

Гены – это участки молекулы ДНК, в которых закодирована наследственная информация о важных структурах организма. Гены располагаются в ядре каждой клетки тела, включая нервные. В конечном итоге гены обеспечивают появление тех или иных признаков, свойственных роду. Например, голубые глаза или вьющиеся волосы. Или предрасположенность к болезням.

1. SNCA
Отвечает за создание белка альфа-синуклеина. Помните, что при болезни Паркинсона образуются токсичные скопления альфа-синуклеина – тельца Леви? Причиной таких скоплений как раз и является неправильная работа гена SNCA.

У человека с мутацией SNCA вероятность развития болезни Паркинсона составляет >30% и высок риск начала заболевания в более раннем возрасте.

2. LRRK2
Мутации этого гена часто встречаются среди этнических групп ашкенази (евреи Центральной и Восточной Европы), берберов (жители Северной Африки) и басков (народ, населяющий земли северной Испании и юго-западной Франции).

Только у 1-2% людей с болезнью Паркинсона обнаруживаются нарушения в LRRK2. Но в случае мутаций в этом гене риск появления болезни Паркинсона в течение жизни составляет около 30%.

3. PINK1 и PARKIN
Вместе эти гены регулируют качественную работу митохондрий, способствуя уничтожению дефектных митохондрий. Мутации в генах PINK1 и PARKIN приводят к раннему началу болезни Паркинсона из-за накопления поврежденных митохондрий.

4. GBA
Наиболее низкая вероятность болезни Паркинсона в случае мутаций гена GBA.

Совершенно необязательно. Известно, что у многих людей с мутациями генов SNCA или LRRK2 никогда не разовьются симптомы болезни Паркинсона.

Несмотря на значительное влияние генов на наше здоровье, в медицинской практике принято считать, что болезнь Паркинсона появляется при сочетании генетических и внешних факторов. Образно говоря, генные мутации взводят курок пистолета, а внешние обстоятельства его спускают.

Снижают риск болезни Паркинсона (нажмите на картинку, чтобы увеличить ее)

Повышают риск болезни Паркинсона (нажмите на картинку, чтобы увеличить ее)

Сергей Брин, сооснователь Google, с 2005 года поддерживает научные исследования в сфере разработки препаратов от болезни Паркинсона и на эти цели перечислил уже сотни миллионов долларов.

Повышенный интерес Сергея Брина к данной проблеме объясняется тем, что его мать страдает болезнью Паркинсона и по результатам генного исследования имеет мутацию в гене LRRK2. Аналогичная мутация в 2008 году была выявлена и у самого владельца Google.

Сооснователь Google Сергей Брин с женой Анной Войжитски

Супруга Сергея Брина, Анна Войжитски, в 2006 году основала биотехнологическую компанию 23andMe, занимающуюся быстрым тестированием ДНК и выявлением склонности к болезням.

** Как бесплатно поучаствовать в генетическом эксперименте компании 23andMe и получить подробный наследственный отчет **

В прошлом году я приняла участие в этом эксперименте и отослала образцы слюны близкого человека с болезнью Паркинсона в лабораторию 23andMe для исследования его генома и получения наследственного анализа.

Тест ДНК с пробиркой для слюны

Как это было (пошаговая инструкция):

1. Сначала я нашла информацию об исследовании через FoxTrialFinder.

5. Поместила в колбу образцы слюны и отправила ее обратно в Калифорнию через DHL Express.

Пример наследственного отчета 23andMe

7. При помощи программы Прометей (Promethease), которая стоит $5, получила более развернутый отчет о данных генома. Но там оказалось настолько много данных о разных генах, повышающих и понижающих риски определенных болезней практически одновременно, что без специальной подготовки проанализировать их невозможно. Поэтому пока просто сохранила отчет на будущее.

Вы или ваши близкие с болезнью Паркинсона также, как и я, можете бесплатно получить наследственный отчет и расшифровку генома от компании 23andMe, последовательно выполнив действия, описанные выше. Вряд ли отчеты станут для вас настоящим откровением, но сам процесс получения теста ДНК, отправки слюны в США и ожидания результата будет достаточно захватывающим.

Принцип наследования генов

Не бегите в генетические лаборатории, чтобы сделать тесты на наличие определенных генных мутаций. Сами мутации не гарантируют появление болезни Паркинсона, а только увеличивают риски.

Заинтересовались этой темой? Читайте дальше:

Болезнь Паркинсона: Словарь терминов
Излечима ли болезнь Паркинсона?

Перейдя по ссылке для участия в тесте есть ограничение – Соединенные Штаты. Как вам удалось получить данные в Минске?

Май 25, 2015 7:11
Михаил

Михаил, в тесте также указано “The online study design allows people diagnosed with Parkinson’s to participate from any location”.

Это означает “Формат образовательной программы позволяет людям с болезнью Паркинсона принять участие из любой точки мира”.

Первичный паркинсонизм, дрожательный паралич.

Parkinson’s Disease, Parkinsonism.

Со временем симптомы болезни становятся более выраженными.

Тремор (дрожание) – обычно возникает сначала в одной руке, затем переходит на другую и распространяется на ноги. В пальцах кисти дрожание имеет характерную последовательность, напоминающую счет монет.
Скованность движений – трудности при выполнении произвольных движений. Например, делая несколько шагов в замедленном темпе, следующий шаг больной не может сделать без посторонней помощи.
Повышение тонуса (напряжения) мышц – свободные активные движения человека возможны при напряжении одних групп мышц и расслаблении других. При болезни Паркинсона данное взаимодействие нарушается, что приводит к резкому ограничению движений, болям в мышцах.
Нарушение положения тела при ходьбе – больным трудно начать движение и трудно остановиться. Во время движения туловище наклонено вперед, человек теряет равновесие и при остановке больные могут падать. Это приводит к еще более выраженным затруднениям при ходьбе. Человек передвигается мелкими шагами, часто замирает в определенной позе.
Прогрессируют нарушения речи – больные говорят медленно, монотонно, часто теряют мысль.
Недержание мочи, запоры, слабоумие, нарушение жевания и глотания пищи. Больные становятся глубокими инвалидами и требуют постоянного постороннего ухода.

Общая информация о заболевании

наследственная предрасположенность к заболеванию, выделены даже гены, вызывающие паркинсонизм в молодом возрасте,
воздействие определенных токсинов, ядов, химических веществ, например гербицидов, пестицидов,
перенесенные инфекции нервной системы,
свободные радикалы – молекулы, которые образуются у человека при химических реакциях и могут повреждать некоторые нервные клетки. В норме этому противодействует антиоксидантная система. При нарушениях ее работы клетки головного мозга, отвечающие за производство дофамин, гибнут.

Кто в группе риска?

Те, чьи близкие родственники страдают болезнью Паркинсона.
Мужчины.
Контактирующие с химическими веществами.
Люди среднего и пожилого возраста.

Анализ спинномозговой жидкости.
Определение уровня церулоплазмина – белка, участвующего в обмене меди в организме. При его дефиците медь накапливается в печени, головном мозге, вызывая болезнь Вильсона – Коновалова. Симптомызаболевания схожи с болезнью Паркинсона.

Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) – увеличение количества лейкоцитов свидетельствует о воспалительном процессе
Общий анализ мочи – повышенное содержание лейкоцитов в моче говорит об инфекции органов мочевыделительной системы.
Рентгенография органов грудной клетки – проводится для выявления воспалительных, застойных процессов в легких.

Объем проводимого обследования зависит от конкретной клинической ситуации и определяется лечащим врачом.

Лечениеболезни Паркинсона направлено на облегчение состояния больного. Методов, позволяющих полностью преодолеть болезнь, не существует. Используются препараты, замещающие недостаток дофамина в головном мозге. Большую роль играют специальные упражнения, позволяющие укреплять определенные мышцы. Это не останавливает развитие болезни, но способствует облегчению состояния больных, улучшению речи, жевания, глотания, способности ходить. В

Оставьте ваш E-mail и получайте новости, а также эксклюзивные предложения от лаборатории KDLmed

Болезнью Паркинсона называется хроническая патология, при которой развивается дегенерация нейронов и снижается функция базальных ганглиев. Впервые описанное в 1817 году, по сей день остается мало изученным. Диагностика болезни Паркинсона —сложный вопрос, главным методом исследования все еще остается клинический.

Постановка диагноза

Сложность диагностики связана с тем, что ученые до сих пор не выяснили причины, приводящие к формированию патологии, поэтому инструментальный и лабораторный метод не являются иформативными. Если заболевание протекает по классической клинической картине, врач без труда поставит правильный диагноз благодаря опросу и первичному осмотру. Для атипичных форм рекомендуется проведение инструментальных методик.

Первое, что делает врач для постановки правильного диагноза — подробно собирает анамнез жизни и заболевания. Основные вопросы, которые задает специалист, подозревающий у больного паркинсонизм:

Имеются ли наследственные заболевания. Были ли у кого-то из родных дрожание рук.
Не было ли падений и травм.
Не было ли контакта с ядовитыми веществами.
Какие лекарственные препараты принимает пациент.
Нет ли проблем с выполнением домашних дел (мытье посуды, бритье).

Также врач узнает, когда появились первые симптомы заболевания и с чего оно началось. Выделяют следующие жалобы, характерные для больных с Паркинсоном:

Нарушение обоняния. Ранний симптом заболевания. Изначально отмечается незначительное снижение, переходящее в полную аносмию.
Ухудшение работы вкусовых рецепторов. Вслед за снижением обоняния, нарушается способность человека распознавать вкусы. Это вызвано выраженным дефицитом дофамина в организме.
Тремор. Дрожание – показательный симптом заболевания. Начинается с подергивания подбородка или кончиков пальцев. Стоит отметить, что при патологии отмечается полное отсутствие тремора при движении.
Нарушение сна. Больной часто просыпается, а во сне совершает резкие движения. При появлении такого симптома нужно сразу бежать к врачу. Для некоторых людей это является нормальным.
Повышение потоотделения. Поскольку Паркинсон действует на нервную систему, страдают функции организма. В том числе это заболевание проявляется гипергидрозом. По этой же причине волосы и кожа постоянно жирные.
Тихий голос. У больных, страдающих Паркинсоном, голос становится хриплым и тихим. Окружающим кажется, что человек не проявляет никаких эмоций.
Изменение почерка. Появление в конечностях сказывается на почерке человека. Проявляется в кучности расположения слов на листе или изменении размера букв.

При появлении микро- или макрографии необходимо обратиться к врачу. Это говорит о поражении головного мозга!

Брадикинезия. Замедление движений человека — то, чем паркинсонизм сопровождается всегда. Симптом напрямую связан с возникающей ригидностью мышечного аппарата.
Запоры.

Появление этих симптомов по одиночке не повод для волнения человека. Однако, если отмечается два или более, лучше обратиться к врачу, который сможет изучить проявления заболевания и провести физикальный осмотр.

Также, специалисты выделили специальные критерии, наличие которых у человека позволяет подтвердить диагноз Паркинсона. Он подтверждается при наличии трех симптомов из следующих:

Болезнь всегда начинается на одной стороне.
В состоянии покоя отмечается тремор.
На стороне, с которой началось заболевания, отмечается выраженная ассимтерия.
Больной отлично реагирует на терапию леводопой.
Заболевание постоянно прогрессирует и протекает более 10 лет.

Как диагностируется Паркинсон на физикальном уровне? Несмотря на то, что в большинстве случаев удается поставить диагноз после сбора жалоб и анамнеза, иногда может понадобиться проведение осмотра.

В этом случае внимание уделяется следующим визуальным признакам:

Изменение походки. При Паркинсоне отмечаются мелкие шаги. Также больной постоянно шаркает.
Руки больной постоянно сгибает в локтях.
Тремор кисти.
Спина практически всегда согнута.

Постановка диагноза не составляет никакого труда и до осмотра. Ее значение повышается при развитии атипичных форм заболевания.

Также при осмотре врачом может быть проведена специфическая проба. Для этого пациента просят максимально быстро выполнить какую-либо задачу. Чаще всего просят написать что-то или нарисовать левой рукой в воздухе фигуру, оставляя правую руку неподвижной. У человека, страдающего от болезни Паркинсона это попросту не получится.

Помимо этого, некоторые специалисты проводят тест на обоняние. Поскольку именно этот симптом развивается один из самых первых, многие специалисты при подозрении на болезнь Паркинсона, рекомендуют определять насколько хорошо у больного сохранено обоняние.

Несмотря на то, что большинство людей интересует, какие анализы сделать, чтобы исключить или подтвердить диагноз Паркинсона. К сожалению, точный анализ на болезнь Паркинсона все еще не придуман. Длительное время всех пациентов приходилось подвергать тяжелой процедуре забора спиномозговой жидкости. Методика основна на определении в полученной жидкости количества специального белка, высвобождающегося из нейронов, после их гибели. Так, у людей, с повышенным риском Паркинсонизма, количества белка будет достаточно высоко.

Также ученые рекомендуют определять этот белок в обычном анализе крови. В 2017 году были проведены исследования, доказывающие, что определение в периферической крови белка NfL. Хорошие резульаты данный анализ показывает в постановке диагноза атипичного паркинсонизма.

Из инструментальных методик, можно выделить следующие:

МРТ;
ПЭТ;
ЭЭГ;
ЭМГ.

Точных результатов удается добиться при проведении ПЭТ. На МРТ проявления болезни Паркинсона видно плохо. ПЭТ выявляет заболевание даже в тех случаях, когда не наблюдается никаких симптомов. Также, в отличие от МРТ, при помощи позитронно-эмисионной томографии проводится дифференциальная диагностика.

Электромиография и электроэнцефалография — играют роль вспомогательных методик. В них нет особой необходимости, однако они позволяют выявить нарушения биоэлектрической активности.

В некоторых случаях, для исключения сторонних диагнозов, специалисты рекомендуют проведение УЗДГ и РЭГ.

Стадии заболевания

Болезнь Паркинсона протекает в несколько стадий, каждая из которых характеризуется собственными ведущими симптомами, а именно:

Без проявлений.
Начальные нарушения в единственной конечности. Немногим позже проявления начинают распространяться по туловищу
Поражается вторая сторона. Появляются нарушения координации.
Выраженное нарушение двигательной функции.
Инвалидизация. Инвалидность при Паркинсоне выставляется когда человек не имеет возможности к самостоятельному передвижению и утрачивается способность к самообслуживанию.

Чаще всего человек обращается к специалисту только при 2 стадии заболевания, когда наблюдаются незначительные нарушения. Это немного затрудняет постановку правильного диагноза.

Таким образом, болезнь Паркинсона — очень тяжелое заболевание, которое важно своевременно обнаружить. Для этого рекомендуется проведения комплексного обследования, включающего в себя инструментальные и лабораторные исследования.

Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Клиническая больница № 51 ФМБА России

Н.А. Шнайдер 1,2 , М.Р. Сапронова 1

Болезнь Паркинсона является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы. С увеличением продолжительности жизни количество больных, страдающих БП, непрерывно растет. По данным мировой статистики, распространённость БП в общей популяции значительно варьирует от 16,9 на 100000 населения в Японии до 257 случаев в странах Западной Европы (среди лиц всех возрастов). Значительный разброс эпидемиологических показателей БП можно объяснить разной полововозрастной структурой населения, а также использованием различных методологических подходов [1]. По данным ряда российских ученых (Левин О.С., Федорова Н.В., 2006; Литвиненко И.В., 2006; Шток В.Н. и др., 2002) в России распространенность БП, предположительно, составляет 127 случаев на 100000 населения среди лиц в возрасте 50-59 лет, 493 случая на 100000 населения среди людей старше 80 лет [2]. С помощью проведения эпидемиологических исследований удалось выявить факторы риска развития БП: пожилой возраст, мужской пол, наличие родственников, страдающих паркинсонизмом, контакт с гербицидами и пестицидами. По данным О.С. Левина в 10% случаев выявляется положительный семейный анамнез. При наличии БП у одного из родственников риск развития БП увеличивается в 2-2,5 раза, при заболевании двух родственников – риск возрастает более чем в 10 раз. Если у одного из сибсов выявляется БП, то генетический риск увеличивается еще в 4 – 5 раз [3].

С позиции зарубежных исследований, убедительно показано, что БП можно рассматривать и как моногенное наследственное заболевание, обусловленное мутациями генов SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 [4], и как заболевание с наследственной предрасположенностью (мультифакториальная патология), при котором в развитии симптомов играет роль один или комбинация нескольких генов, расположенных на разных хромосомах, а клинические особенности заболевания зависят от действия внешнесредовых факторов (контакт с гербицидами и пестицидами, воздействие тяжелых металлов и др.), как пусковых или модифицирующих факторов риска БП.

Мутация гена, расположенного на хромосоме 4q21-22, кодирующего белок альфа-синуклеин, обуславливает развитие наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования (рис. 1). Мультипликация генного локуса PARK1 увеличивает экспрессию альфа-синуклеина и вызывает БП. Таким образом, повышение экспрессии альфа-синуклеина токсично. A.R. Winslow и соавт. показали, что повышение выработки альфа-синуклеина ослабляет макроаутофагию клеток млекопитающих и трансгенных мышей, блокируя Rab1a. Повышение экспрессии Rab1a устраняет дефект аутофагии, вызванный альфа-синуклеином. Нарушение аутофагии повышенной экспрессией альфа-синуклеина нарушает функцию Rab1a, вызывает мислокатализацию аутофагию белка Atg9 и уменьшает формирование омегасом. Показано участие Rab1a, альфа-синуклеина и Atg9 в формировании омегасом [5]. Также показано ингибирующее влияние альфа-синуклеина на мембранное слияние. Слияние мембран является важным биологическим процессом, включая поддержание базовой клеточной организации у эукариот. Событие слияния пузырька осуществляется множественными скоординированными ступенями, такими как нахождение цели, связывание с нею, первичный и финальный запуск события слияния. Согласно имеющейся модели, пузырьки, захваченные с помощью Rab белков или других факторов, подтаскиваются к белкам SNARE. Сборка стержневого комплекса SNARE затем направляет две мембраны навстречу друг к другу и создает соответствующее искривление и натяжение мембран. Когда мембраны достаточно сближены, происходит полуслияние в результате слияния отверстий пор и их расширения, затем следует полное слияние мембран [6]. F. Kamp и соавт. (2010) на культуре клеток Caenorhabditis elegans (свободноживущая нематода) с повышенной выработкой альфа-синуклеина показали, что он связывается с митохондриями и приводит к митохондриальной фрагментации, а также может смещать динамическое морфологическое равновесие митохондрий к уменьшенному слиянию за счет его уникального мембранного взаимодействия. Наконец, митохондриальная фрагментация, вызванная экспрессией альфа-синуклеина, возобновляется коэкспрессией PINK1, паркина или DJ-1, но не БП-ассоциированными мутациями гена PINK1 G309D, гена паркина Δ1-79 или гена DJ-1 C106A [7]. Мутации в гене альфа-синуклеина (А53Т, А30Р) сопровождаются нарушением стабильности центральной части белковой молекулы, изменением её пространственной организации и формированием бета-складчатых слоев, способных аггрегировать с другими аналогичными молекулами с образованием мультимолекулярных фибрилл.

Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви. Нарушение процессинга данного белка является центральным звеном молекулярного патогенетического каскада, ведущего к накоплению в клетке нерастворимых белковых комплексов и прогрессирующей дегенерации соответствующей популяции нейронов при БП [8].

Рис. 1. Мутации пяти генов являются причиной развития ювенильной формы болезни Паркинсона, включая мутацию гена альфа-синуклеина[www.bio349.biota.utoronto.ca].

Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием ювенильной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования, болезни Альцгеймера, рака, сахарного диабета [9]. В 1998 году был идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной ювенильной БП в хромосомной области 6q25.2-27, содержащий 12 экзонов, и кодирующий белок паркин, локализованный в комплексе Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер головного мозга. Наибольшая концентрация паркина обнаружена в пигментных клетках компактной зоны черной субстанции. Паркин обладает свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую роль в клеточной деградации аномальных белков. Мутации в гене паркина ведут к нарушению функций данного фермента в черной субстанции и стриатуме, что сопровождается накоплением аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией апоптоза и гибелью нейронов [10]. D.M. Kay и соавт. (2010) провели общепопуляционное генетическое исследование с целью изучения роли гетерозиготной мутации гена PARK2 на развитие БП. В исследование вошли 1686 неврологически здоровых людей и 2091 пациентов, страдающих БП. Авторы изучили ген PARK2 на наличие в нем делеции, мультипликации, изменения порядка чередования нуклеотидов (экспансии нуклеотидных повторов). Гетерозиготная мутация в виде изменения порядка чередования нуклеотидов (экспансия нуклеотидных повторов в гене PARK2) была выявлена у 0,95% исследуемых из группы контроля и 0,86% среди пациентов с БП. Установлено, что изменение порядка чередования нуклеотидов у пациентов из группы контроля располагалось в экзонах 1-4, а у пациентов с БП в экзонах 2-9. По мнению исследователей, в настоящее время нет убедительных данных о влиянии гетерозиготной мутации гена PARK2 на развитие БП [11].

Однако, по мнению других авторов, носительство мутации гена PRKN даже на одной хромосоме иногда может сопровождаться развитием аутосомно-доминантной формы БП по механизму гаплонедостаточности, что подтверждено с помощью использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга. Также наличие единственной гетерозиготной мутации гена PRKN является фактором высокого риска развития спорадической формы БП [12].

Группой российских ученых был проведен клинико-генетический анализ семей с ювенильной формой БП в России. В исследование вошли 26 больных из 20 семей с возрастом дебюта БП до 30 лет. По полученным данным, 41% семей имели мутацию гена паркина (PRKN). Всего выявлено 9 мутаций: 6 из них были представлены делецией отдельных экзонов, 3-точковыми мутациями гена PRKN, ведущими к сдвигу рамки считывания (del202-203AG) или нарушению сплайсинга (IVS1+1G/А) [10]. T. Yoshida и соавт. (2010) на примере мутантных мышей (mnd2) показали, что введение таким мышам нормального белка паркина не влияет на течение нейродегенеративного процесса при БП [13].

Мутация гена LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2, англ.), картированная на хромосоме 12q12, сцепленная с локусом PARK8, является наиболее частой причиной развития семейной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования (рис. 2). Белок, соответствующий генному локусу PARK8 – дардарин является цитоплазматической ГТФ-зависимой киназой. J. Vitte и соавт. (2010) исследовали экспрессию этого белка в мозге здоровых людей и людей, страдающих БП. Установлено, что эндогенный белок LRRK2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме. До 24% белка обнаружено в клеточном ядре, в частности в 11% случаев - в тельцах Леви черной субстанции головного мозга. У пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 на хромосоме 12q12, концентрация исследуемого белка была увеличена до 50% [14]. H. Mortiboys и соавт. (2010) провели исследование биоптатов кожи пяти пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 (G2019S), с целью изучения митохондриальных потенциалов, уровня внутриклеточной аденозин-трифосфатазы и продукции аденозинтрифосфата (АТФ) митохондриями нейронов. В результате исследования выявлена митохондриальная элонгация, снижение уровня продукции внутриклеточной АТФ, а также снижение мембранных потенциалов митохондрий [15]. По данным R. Saunders-Pullman (2011), мутация G2019S в гене LRRK2 является причиной развития БП в 18% случаев среди лиц еврейского происхождения. Авторы исследовали наличие гендерных различий среди носителей мутации в гене LRRK2 (G2019S). В исследование были включены 175 евреев, страдающих БП, в том числе 82 женщины и 93 мужчины. Показано накопление генетического груза среди евреев (преимущественно среди женщин), страдающих БП, но этот факт определяется не только G2019S гена LRRK2 [16].

Мутации гена PTEN-индуцированной киназы 1 типа (PINK1) являются причиной семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Белок PINK1, как полагают авторы, оказывает нейропротективный эффект на дофаминергические клетки, действуя как митохондриальная Ser/Thr протеин-киназа. На примере модели животных H.L. Wang и соавт. (2011) показали, что белок PINK1 необходим для поддержания нормальный митохондриального мембранного потенциала ΔΨ (m) и митохондриальной морфологии допаминергических нейронов, а также этот белок оказывает нейропротективный эффект, ликвидируя формирование ROS. Мутации генных локусов PARK6 (G309D), E417G или CΔ145 гена PINK1 является дефектными в регулировании митохондриальных функций и уменьшении производства ROS дофаминергическими нейронами. Мутация в гене PINK1 приводит к изменению работы митохондрий нейронов, что, по мнению A. Berthier и соавт. (2011), связано с патогенезом БП. Авторы проанализировали экспрессию белка PINK1 и его субклеточное распределение в нормальных и опухолевых тканях. Выявлена высокая экспрессия белка PINK1 в тканях центральной нервной системе эпителиального происхождения и более низкая экспрессия в тканях мезенхимального происхождения. В нейрональных клетках белок PINK1 располагается в виде цитоплазматических гранул либо связан с плазменной мембраной. Более высокая экспрессия белка PINK1 выявлена в карциномах, а более низкая - в саркомах [17].

Мутация генного локуса PARK7, кодирующего белок DJ1, приводит к развитию семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Функция этого белка на сегодня до конца не изучена. По некоторым данным, он играет важную роль в нормальном функционировании митохондрий нейронов. Идентифицированная мутация Ala167Ala (c.501A> Г, rs71653621) в экзоне 7, как полагают, может влиять на стабильность мРНК, её вторичную структуру и функцию формирования третичной структуры белка [18]. J. Sanyal и соавт. (2011) на примере 300 исследуемых (150 больных БП, 150 лиц группы контроля) изучили распространенность данной мутации среди населения Восточной части Индии. Исследовались экзоны (номер 2-7) и границы интрона гена DJ1. Обнаружены шесть интронов (IVS4 +30 T>G, IVS4 +45 G>A, IVS4 +46G>A, IVS4-98G>A, IVS5+31G>A и IVS5 +69 G>C) , включая один измененный (IVS5 +69 G>C). Клинические особенности течения БП у пациентов, имеющих мутацию IVS5 +69 G>C, соответствовали БП с ранним началом, а полиморфизмы IVS4 +30 T>G, IVS4 +45 G>A и IVS4 +46 G>A определялись, как у пациентов с БП, так и в группе контроля. Авторы пришли к выводу, что в отличие от гена паркина, мутация гена DJ1 была ограничена в определенных населенных пунктах страны и вряд ли имеет клиническое значение в восточной части Индии [19].

R.N. Alcalay и соавт. (2010) исследовали частоту встречаемости мутаций в причинных генах БП (PRKN, SNCA, PINK1, LRRK2, GBA). В исследование вошли 953 пациента, страдающего БП, с возрастом дебюта заболевания до 51 года. У 158 пациентов (16,6 %) выявлены мутации, включая 64 PRKN (6,7 %), 35 LRRK2 G2019S (3,6 %), 64 GBA (6,7 %) и 1 DJ1 (0,2 %). Мутации были более частыми у пациентов с дебютом заболевания до 30 лет по сравнению с пациентами, имеющими более поздний дебют БП – между 31 и 50 годами (40,6 %). Показана более высокая частота встречаемости мутации гена PRKN у испанского населения относительно других этнических групп (15,6 % против 5,9 %,) [20].

Исследование генома японского населения идентифицировало 2 новых локуса на хромосоме 1q32 (PARK16 и BST1), влияющих на предрасположенность к развитию БП. Авторы проанализировали однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), расположенные в GWAS-связанных локусах генов PARK16, PARK8, PARK1 и BST1, среди китайцев (n=1349). По полученным авторами данным, мутации генов PARK16, PARK8 и PARK1 оказывали влияние на риск развития БП в китайской популяции. Полиморфизмы гена PARK16 были ассоциированы со сниженрем риска развития БП, в то время как полиморфизмы генов PARK1 и PARK8 были ассоциированы с повышением риска БП. Статистический анализ выборки китайского и 2 выборок японского населения (1366 пациентов с БП и 16669 лиц контроля) показал ассоциацию БП с этими 3 локусами и также BST1. Показана тенденция к более сильному защитному эффекту SNPs в гене PARK16 в случае спорадической БП по сравнению с семейными случаями БП [21].

Развитие БП сопровождается активацией фермента каспазы-3, стимулирующей процесс апоптоза нейронов. На примере лабораторных ноккаутных мышей показано, что разрушение гена каспазы-3 защищает клетки головного мозга от воздействия N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропирида (МФТП) - вещества, вызывающего развитие БП, и предотвращает МФТП-индуцированый апоптоз нейронов черной субстанции. У мышей, подверженных воздействию МФТП, в течение 7 дней наблюдалось снижение активности гидроксилазы тирозина и повышение активности микроглии в черной субстанции. После разрушения гена каспазы-3 у этих мышей все наблюдаемые изменения регрессировали. Таким образом, активация каспазы-3 дофаминергических нейронов может играть важную роль в патогенезе ранней стадии БП [22].

На примере корейского населения J.M. Kim и соавт. (2010) показали, что полиморфизмы генов DCC (rs17468382) и EPHB1 (rs2030737) могут быть связаны с увеличением риска развития БП, а полиморфизмы генов CHP (rs6492998) и RRAS2 (rs2970332) - с уменьшением риска развития БП [23]. T.H. Hamza и соавт. (2010) выполнили исследование всего генома 2000 пациентов, страдающих БП, и 1986 неврологически здоровых людей. Авторы подтвердили наличие ассоциации мутаций генов SNCA и MAPT, а также обнаружили новую ассоциацию с областью HLA. Ассоциация мутаций HLA была однородна во всех генетических и экологических группах риска. Пик ассоциации был в высоким в случает мутации rs3129882 - некодирующем варианте HLA-DRA. Предположительно, что мутация rs3129882 влияет на экспрессию генов HLA-DR и HLA-DQ. Головной мозг пациентов с БП чувствителен к воздействию антигенов DR и присутствию DR-позитивной реактивной микроглии, а нестероидныеи противовоспалительные средства (НПВС) уменьшают риск развития БП. Генетическая ассоциация с HLA подтверждает причастность иммунной системы в развитии БП и открывает новые горизонты для лечения этого заболевания [24].

J. Peng и соавт. (2010) показали существенное влияние экологических факторов на развитие, как спорадической формы БП, так и семейных (моногенных) форм заболевания. Они изучили влияние гербицидов, используемых для уничтожения посадок марихуаны, на развитие спорадической формы БП, используя животную модель. Показано, что мыши, имеющие мутацию А53Т в гене альфа-синуклеина человека, более восприимчивы к гербициду, чем здоровые мыши. Также показано, что использование антиокислителя ЕUК-189 уменьшает скорость нейродегенеративного процесса [25].

Таблица 1. Моногенные формы болезни Паркинсона

Читайте также: