Гептрал при печеночной энцефалопатии

Состав

Состав таблеток: 400 мг адеметионина (МНН), МКЦ, диоксид кремния (в коллоидной форме), Na-карбоксиметилкрахмал (тип А), стеарат Mg.

Кишечнорастворимая оболочка: этилакрилата и метакриловой кислоты сополимер (1:1), 30%-ная эмульсия симетикона, тальк, макрогол 6000, полисорбат 80, Na гидроксид, вода.

Дозировка адеметионина в одном флаконе лиофилизата — 400 мг. В ампуле с растворителем содержатся: L-лизин, Na гидроксид, вода д/и.

Форма выпуска

• Таблетки в к/р оболочке; упаковка №10 и №20. Таблетки Гептрала овальной формы, двояковыпуклые, белого цвета (возможен желтоватый оттенок).
• Лиофилизат для приготовления р-ра для в/м и в/в введения; 400 мг фл. с растворителем в ампулах 5 мл, упаковка № 5. Лиофилизированная масса белого (желтовато-белого) цвета, посторонние включения отсутствуют. И растворитель, и восстановленный раствор имеют вид прозрачной бесцветной (слегка желтоватой) жидкости.

Фармакологическое действие

Холеретическое, детоксицирующее, гепато- и нейропротективное, холекинетическое, антиоксидантное, антидепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество адеметионин обладает гепатопротекторной и антидепрессивной активностью, а также регенерирующими, детоксикационными, нейропротективными, антифиброзирующими, антиоксидантными свойствами.

Усиливает секрецию желчи и способствует ее выделению в кишечник.

Восполняет дефицит SAM и стимулирует его образование в печени.

SAM (S-аденозил-L-метионин) содержится во всех средах организма (в наибольшей концентрации — в мозге и печени) и играет важную роль в реакциях обмена веществ.

В реакциях трансметилирования SAM донирует метильную группу для синтеза нуклеиновых кислот, нейротрансмиттеров, фосфолипидов клеточных мембран, гормонов, белков и т.д.

В реакциях трансульфатирования, являясь предшественником глютатиона, таурина, цистеина, обеспечивает окислительно восстановительный механизм очищения и детоксикации организма на клеточном уровне.

Являясь предшественником HSKoA (кофермента А), включается в реакции цитратного цикла и способствует восполнению энергетического потенциала клетки.

Повышает плазменную концентрацию таурина и цистеина, а также содержание глутамина в печени; нормализуя обменные процессы в печени, снижает уровень метионина в сыворотке.

После декарбоксилирования как предшественник полиаминов — в частности, стимулятора пролиферации гепатоцитов и регенерации клеток путресцина, а также входящих в структуру рибосом спермина и спермидина, — принимает участие в реакциях аминопропилирования, что позволяет уменьшить риск фиброзирования.

Нормализует образование эндогенного фосфатидилхолина в клетках печени, что повышает поляризацию и текучесть мембран. Благодаря этому улучшается функция ассоциированных с мембранами клеток печени транспортных систем желчных кислот (ЖК) и облегчается пассаж желчи в желчевыводящую систему.

Эффективен при печеночно-канальцевом и протоковом холестазе. Осуществляя сульфатирование и конъюгирование ЖК в клетке печени, снижает тем самым их токсичность.

Конъюгация с таурином способствует повышению растворимости ЖК и их выведению из клеток печени.

Сульфатирование ЖК делает возможной их элиминацию почками, а также облегчает прохождение через клеточные мембраны гепатоцитов и выведение с желчью.

При этом сульфатированные ЖК дополнительно защищают мембраны гепатоцитов от токсического действия несульфатированных ЖК, которые при внутрипеченочном холестазе (ВПХ) присутствуют в гепатоцитах в высоких концентрациях).

При гепатите, циррозе и других сопровождающихся синдромом ВПХ диффузных заболеваниях печени, SAM снижает выраженность изменений показателей биохимического анализа крови (активности ЩФ, АЛТ, АСТ, концентрации прямого билирубина и пр.) и кожного зуда.

Гепатопротективный и холеретический эффекты после прекращения лечения Гептралом сохраняются до трех месяцев.

Доказана эффективность адеметионина при гепатопатиях, причиной которых является применение гепатотоксических ЛС.

Назначение Гептрала пациентам с опийной наркоманией, которая сопровождается поражением печени, улучшает функцию печени и процессов монооксигеназного окисления, а также вызывает регрессию клинических проявлений наркотической абстиненции.

Антидепрессивное действие развивается постепенно, с конца первой недели курса применения препарата. Эффект стабилизируется в течение 2 недель лечения.

Лекарство эффективно при рекуррентных депрессиях (невротической или эндогенной), которые резистентны к амитриптилину. Одним из свойств SAM является способность прерывать рецидивирующую депрессию.

Применение при остеоартрите позволяет уменьшить выраженность болевых ощущений, способствует повышению синтеза протеогликанов и частичному восстановлению хрящевой ткани.

В Википедии указывается, что при пероральном приеме биодоступность SAM — 5%, при использовании инъекционной формы препарата — почти стопроцентная.

Сmax при однократном приеме 1 таблетки Гептрала — 700 мкг/л, ТСmax — от 2 до 6 часов.

В связанном с плазменными белками состоянии находится лишь незначительная часть принятой дозы адеметионина.

Проходит через ГЭБ, в высоких концентрациях обнаруживается в ликворе.

Биотрансформируется в печени, период полуэлиминации — 1,5 часа. Выводится почками.

Таблетки покрыты к/р оболочкой, благодаря чему активная субстанция препарата начинает высвобождаться только в двенадцатиперстной кишке.

Показания к применению Гептрала

Показанием к применению Гептрала является развивающийся при прецирротических и цирротических состояниях ВПХ.

Препарат назначают для лечения жирового гепатоза печени, ангиохолита, хронического гепатита, цирроза печени, хронического некалькулезного холецистита, ВПХ у беременных; при интоксикации печени различной формы и этиологии (включая токсические поражения, причиной которых являются прием лекарств, злоупотребление алкоголем, вирусная инфекция), а также при энцефалопатии, в том числе если заболевание ассоциируется с печеной недостаточностью, и депрессии.

Противопоказания

Применение адеметионина противопоказано при генетических нарушениях, которые:

• влияют на цикл SAM;
• вызывают гипергомоцистеинемию
• вызывают гомоцистинурию.

Другими противопоказаниями являются детский возраст (Гептрал назначают только лицам старше 18 лет) и непереносимость таблеток/раствора.

С осторожностью лекарство должно применяться у пациентов с БАР (биполярными аффективными расстройствами), на ранних сроках беременности (первые 13 недель) и в период лактации.

Побочные действия

Чаще всего на фоне лечения препаратом возникали диарея, боль в животе и тошнота.

Иногда применение Гептрала (в/в, в/м или в таблетках) может стать причиной:

• реакций гиперчувствительности, отека гортани;
• кожных проявлений аллергии, зуда, сыпи, потливости, отека Квинке;
• ИМП (инфекций мочевыводящих путей);
• беспокойства, бессонницы, головной боли, спутанности сознания, парестезии, головокружения;
• нарушения деятельности кровеносных сосудов и сердца, воспаления стенок поверхностных вен, приливов;
• сухости во рту, вздутия живота, эзофагита, боли в животе, диспепсии, диареи, метеоризма, рвоты, печеночной колики, тошноты, кровотечения из разных отделов ЖКТ, функциональных расстройств пищеварительного тракта, цирроза печени;
• мышечного спазма, суставной боли;
• недомогания, лихорадки, гриппоподобного синдрома, озноба, астении, периферических отеков.

Инструкция по применению Гептрала

Следуя рекомендациям в инструкции по применению, таблетки Гептрал нужно принимать внутрь между приемам пищи в первой половине дня, не разжевывая и не измельчая. Таблетку вынимают из упаковки непосредственно перед приемом.

Суточная доза — 2-4 таблетки 400 мг. Длительность лечения зависит от показаний.

Гептрал в ампулах вводят внутривенно или внутримышечно. Внутривенные инъекции выполняют очень медленно.

Раствор готовят непосредственно перед тем, как сделать укол, используя для разведения лиофилизированной массы специально прилагаемый к ней растворитель.

После инъекции оставшееся лекарство должно быть утилизировано.

Инъекционная форма Гептрала несовместима с содержащими ионы кальция препаратами и щелочными растворами.

Суточная доза препарата при ВПХ — 1-2 ампулы (400-800 мг адеметионина в сутки). Лечение длится в течение 2 недель.

При депрессии препарат применяется в аналогичной дозировке. Уколы следует делать в течение 15-20 дней.

При необходимости поддерживающего лечения больного переводят на таблетированную форму адеметиониина. Таблетки принимают по 2-4 шт./сут. на протяжении 2-4 недель.

Передозировка

Случаи передозировки при введении препарата внутривенно, в мышцу и при приеме внутрь не отмечались.

Взаимодействие

Известных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Имеются сообщения о серотониновой интоксикации у пациента, принимавшего Кломипрамин и Адеметионин.

Поскольку такое взаимодействие считается потенциально возможным, препараты адеметионина должны назначаться с большой осторожностью с трициклическими антидепрессантами, СИОЗС и содержащими триптофан травами.

Условия продажи

Условия хранения

И лиофилизат, и таблетки должны храниться при температуре 15-25°C.

Срок годности

Особые указания

Адеметионин оказывает тонизирующее действие, из-за чего препарат не рекомендуется принимать во второй половине дня и особенно перед сном.

Если лекарство применяется у больных с циррозом печени на фоне повышенного содержания в крови производных азота, необходимо систематически контролировать уровень остаточного азота.

Во время длительного лечения необходим контроль сывороточной концентрации креатинина и мочевины.

Адеметионин не должен применяться для лечения пациентов с БАР, что обусловлено возможностью перехода депрессии в гипоманию или манию.

Известно о случаях внезапного появления или нарастания беспокойства на фоне терапии адеметионином. Как правило, для нормализации состояния больного достаточно было снизить дозу препарата.

Уровень адеметионина может снижаться при дефиците витаминов В9 и В12, поэтому в период лечения следует держать под контролем уровень витаминов, в особенности у вегетарианцев, пациентов, вынужденных придерживаться определенной диеты, и беременных женщин, а также при патологиях печени, анемии и некоторых других состояниях, при которых повышается риск развития витаминной недостаточности.

При подтвержденной витаминной недостаточности рекомендуется дополнить лечение назначением фолиевой кислоты и витамина В12.

Адеметионин изменяет результаты иммунологического анализа гомоцистеина в крови, из-за чего показатели плазменной концентрации гомоцистеина могут быть ложно повышенными.

В связи с этим для принимающих адеметионин пациентов следует использовать неиммунологические методы исследования для определения концентрации гомоцистеина.

Водителям и лицам, работающим с механизмами, следует помнить что в период лечения препаратом Гептрал могут возникать головокружения. Заниматься деятельностью, которая требует скорости реакций и внимания следует только после того, как больной будет твердо уверен, что лечение не мешает этому.

В ветеринарии для лечения прецирротических состояний и цирроза, как правило, применяется инъекционная форма препарата.

Для кошек доза в зависимости от показаний варьируется от 0,7 до 2,5 мл восстановленного раствора. Доза для собак подбирается в зависимости от веса животного, при этом превышение дозы не представляет угрозы.

Действующее вещество:

Содержание

• Состав
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания препарата Гептрал
• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Особые указания

• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения препарата Гептрал
• Срок годности препарата Гептрал
• Цены в аптеках

• Отзывы

Фармакологические группы

• Прочие препараты для желудочно-кишечного тракта и обмена веществ, аминокислоты и их производные [Антидепрессанты]
• Прочие препараты для желудочно-кишечного тракта и обмена веществ, аминокислоты и их производные [Гепатопротекторы]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• F10.3 Абстинентное состояние
• F32 Депрессивный эпизод
• K70 Алкогольная болезнь печени
• K71 Токсическое поражение печени
• K71.0 Токсическое поражение печени с холестазом
• K76.9 Болезнь печени неуточненная
• R53 Недомогание и утомляемость

Состав

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой	1 табл.
действующее вещество:
адеметионина 1,4-бутандисульфонат	760 мг
(соответствует 400 мг иона адеметионина)
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 4,4 мг; МКЦ — 93,6 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 17,6 мг; магния стеарат — 4,4 мг
оболочка кишечнорастворимая: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) — 27,6 мг; макрогол 6000 — 8,07 мг; полисорбат 80 — 0,44 мг; симетикон (эмульсия 30%) — 0,13 мг; натрия гидроксид — 0,36 мг; тальк — 18,4 мг; вода — q.s.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, двояковыпуклые, гладкие, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге.

Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфатировании, трансаминировании.

В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов. В реакциях транссульфатирования адеметионина является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки).

Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования как предшественник полиаминов — путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие.

Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи).

Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. концентрации прямого билирубина, активности ЩФ , аминотрансфераз. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 мес после прекращения лечения.

Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами.

Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 нед лечения.

В ряде исследований была подтверждена эффективность адеметионина при лечении повышенной утомляемости у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Объединенный анализ данных, полученный у пациентов с наличием симптомов повышенной утомляемости до начала лечения, доказал эффект лечения адеметионином в отношении уменьшения симптомов повышенной утомляемости в сочетании с рядом других симптомов, таких как депрессия, иктеричность кожных покровов и слизистых, недомогание и кожный зуд. Лечение адеметионином достоверно улучшало настроение у пациентов с алкогольной болезнью печени, у которых одновременно был достигнут положительный ответ со стороны симптомов повышенной утомляемости. Кроме того, у пациентов с алкогольной болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени с достигнутым ответом на лечение адеметионином со стороны симптомов повышенной утомляемости также наблюдалось достоверное ослабление таких симптомов, как иктеричность кожных покровов и слизистых, недомогание и кожный зуд.

Фармакокинетика

Всасывание. Биодоступность при приеме внутрь — 5%, увеличивается при приеме натощак. C_max адеметионина в плазме являются дозозависимыми и составляют 0,5–1 мг/л через 3–5 ч после однократного приема внутрь в дозах от 400 до 1000 мг. C_max адеметионина в плазме снижаются до исходного уровня в течение 24 ч.

Распределение. Связь с белками плазмы крови незначительная, составляет ГЭБ . Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы.

Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Выведение. Т_1/2 — 1,5 ч. Выводится почками. В исследованиях у здоровых добровольцев при приеме внутрь меченного (метил 14 C) S-aденозил-L-метионина в моче было обнаружено (15,5±1,5)% радиоактивности через 48 ч, a в кале — (23,5±3,5)% радиоактивности через 72 ч. Таким образом, около 60% было задепонировано.

Показания препарата Гептрал ®

внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:

- жировая дистрофия печени;

- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);

- хронический бескаменный холецистит;

- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная);

внутрипеченочный холестаз у беременных;

повышенная утомляемость при хронических заболеваниях печени.

Противопоказания

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В₁₂);

возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

В клинических исследованиях было показано, что применение высоких доз адеметионина в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных эффектов. Применение препарата Гептрал ® у беременных в I триместре и в период грудного вскармливания возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

Побочные действия

Взаимодействие

Известных взаимодействий с другими ЛС не наблюдалось.

Есть сообщение о синдроме избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с СИОЗС , трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, желательно в первой половине дня, между приемами пищи.

Таблетки препарата Гептрал ® следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. В случае если таблетки имеют цвет, отличный от белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие негерметичности алюминиевой фольги), препарат Гептрал ® использовать не рекомендуется.

Начальная терапия

Рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг/сут.

Внутрипеченочный холестаз/ повышенная утомляемость при хронических заболеваниях печени. Доза составляет от 800 до 1600 мг/сут.

Депрессия. Доза составляет от 800 до 1600 мг/сут. Длительность терапии определяется врачом.

Терапия препаратом Гептрал ® может быть начата с в/в или в/м введения с последующим применением препарата Гептрал ® в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал ® в виде таблеток.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Клинический опыт применения препарата Гептрал ® не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептрал ® пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал ® у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал ® у таких пациентов.

Печеночная недостаточность. Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Дети. Применение препарата Гептрал ® у детей противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).

Передозировка

Передозировка препарата Гептрал ® маловероятна. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Особые указания

Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать его перед сном. При назначении препарата Гептрал ® пациентам с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль остаточного азота. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.

У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.

Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.

Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

При иммунологическом анализе применение адеметионина может способствовать ложному определению показателя высокого содержания гомоцистеина в крови.

Для пациентов, принимающих адеметионин, рекомендовано использовать неиммунологические методы анализа для определения содержания гомоцистеина.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. У некоторых пациентов при приеме препарата Гептрал ® может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 400 мг. По 10 табл. в блистерах из ПА/ПВХ/AL и алюминиевой фольги. 1 или 2 бл. помещены в картонную пачку.

Производитель

ЭббВи С.р.Л., C.P. 148, Понтина км 52 снк, 04011 Камповерде ди Априлиа (Латина), Италия.

AbbVie S.r.L., S.R. 148 Pontina km 52 snc, 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italia.

Владелец регистрационного удостоверения

Эбботт Лэбораториз ГмбХ, Фройндаллее 9А, 30173, Ганновер, Германия.

Abbott Laboratories GmbH, Freundallee 9A, 30173, Hannover, Germany.

Тел.: (495) 258- 42-80; факс: (495) 258-42-81

abbott-russia@abbott.com

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Гептрал ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Гептрал ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Резюме. В миниобзоре представлены результаты применения гепатопротектора Гептрал у больных с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени, а также положительный опыт применения препарата у больного с развившейся вторичной полиорганной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.

Введение

Этиопатогенез поражения печени у больных в критическом состоянии состоит из многих компонентов (Еременко А.А., 2009). Причиной поражения печени прежде всего могут быть сами состояния, обусловившие поступление пациента в реанимационное отделение. Кроме того, необходимость применения большого количества лекарственных препаратов (полипрагмазия) у больных реанимационных отделений обусловливает разно­образные токсические лекарственные поражения печени. И, как оказалось, парентеральное питание критических больных с нарушенной функцией многих органов также может представлять значительную нагрузку на печень, вызывая метаболические сдвиги и нарушения ее функции, вплоть до развития стеатоза.

Однако, чем бы ни было обусловлено исходное критическое состояние пациента, в реанимационное отделение он попадает в декомпенсированном состоянии, когда нарушена функция всех органов и систем. Данные многих исследований подтверждают наличие у всех пациентов в критическом состоянии нарушений функции печени, а также диффузных или очаговых поражений. Так, у 11% пациентов отделений реанимации острая печеночная недостаточность развивается в течение первых 48 ч после поступления в отделение, а в дальнейшем эта патология печени развивается у большей части больных, повышая в 2 раза внутрибольничную летальность. Развитие поздней печеночной дисфункции также значительно ухудшает прогноз основного заболевания. Причиной такой ситуации чаще всего является синд­ром полиорганной недостаточности.

Полиорганная недостаточность и функция печени

Полиорганная недостаточность — тяжелая неспецифическая стресс-реакция организма, недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиа­торами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности — легочной, сердечной, почечной и т.д. (Лейдерман И.Н., 1999а).

Основной особенностью полиорганной недостаточности является неудержимость развития повреждения органа жизнеобес­печения или системы до такой глубины, после достижения которой приходится констатировать неспособность органа функционировать в интересах поддержания жизненно важных функций вообще и сохранения своей структуры, в частности. Непосредственными факторами, определяющими выраженность полиорганной дисфункции, являются различная способность органов противостоять гипо­ксии и снижению кровотока, характер шокового фактора и исходное функциональное состояние самого органа.

По данным североамериканских исследователей, полиорганная недостаточность уже в течение 20 лет остается основной причиной смерти среди пациентов палат интенсивной терапии и реанимации хирургических стационаров и занимает около 75–80% общей летальности. При этом средняя длительность пребывания больного с полиорганной недостаточностью в хирургических палатах интенсивной терапии составляет 21 день.

По этиологии полиорганную недостаточность подразделяют на два основных вида:

• возникшая в связи с утяжелением какой-либо патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение;
• ятрогенная.

Также можно говорить о вариантах посттравматической, постгеморрагичес­кой, cептической, панкреатогенной, пост­реанимационной полиорганной недостаточности. Однако почти 90% случаев полиорганной недостаточности имеют инфекционную природу, при этом уровень летальности колеблется от 35 до 75% и выше.

В развитии синдрома полиорганной недостаточности выделяют три основных фазы:

• индукционную, результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа;
• каскадную, сопровождающуюся развитием острого легочного повреждения, активацией каскадов калликреин-кининовой системы, системы арахидоновой кислоты, свертывающей системы крови и др.;
• вторичной аутоагрессии — предельно выраженной органной дисфункции и стабильного гиперметаболизма, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза.

Именно синдрому гиперметаболизма отводится ведущая роль в патогенезе полиорганной недостаточности. Современная трехфазная модель патогенеза полиорганной недостаточности рассматривает синдром гиперметаболизма, с одной стороны, как основной компонент формирования полиорганной дисфункции, с другой — именно течение синдрома гиперметаболизма, его коррекция или прогрессирование определяет исход при полиорганной недостаточности (Лейдерман И.Н., 1999б).

Синдром гиперметаболизма представляет собой суммарный метаболичес­кий ответ организма на генерализованную воспалительную реакцию.

Гиперметаболическая полиорганная недостаточность может возникнуть под воздействием любого этиологического фактора:

• острой кровопотери;
• сепсиса;
• политравмы;
• ишемии;
• тяжелого воспалительного процесса (например острый панкреатит).

Все указанные пусковые элементы приводят к развитию абсолютного или относительного перфузионного дефицита, что наиболее часто сопровождается клиникой расстройств микроциркуляции, гипотонией, олигурией. В большинстве случаев в самом общем виде последовательность вовлечения систем при полиорганной недостаточности выглядит следующим образом:

Синдром дыхательных расстройств

Энцефалопатия

Синдром почечной дисфункции

Синдром печеночной дисфункции

Стресс-язвы желудочно-кишечного тракта

В свою очередь, первичным синдромом печеночной дисфункции при полиорганной недостаточности является внутрипеченочный холестаз, механизм развития которого связан со снижением активности фермента S-аденозилметилсинтетазы, что ведет к нарушению продукции S- адеметионина (Гальперин Э.И. и соавт., 1978). Последнее сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоците; в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na + /K + -АТФазы и других белков-переносчиков, что нарушает текучесть мембран, а также захват и выведение компонентов желчи; уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.) (Bianchi G. et al., 1997), которые являются главными детоксикационными субстанциями, а также обладают выраженным антиоксидантным эффектом. Их дефицит при холестазе в конечном итоге обусловливает цитолиз гепатоцитов (Яковенко Э.П., 1998).

Гепатопротекторные свойства Гептрала

Согласно результатам ряда недавних исследований, важным звеном в комп­лексной терапии синдрома полиорганной недостаточности с симптомами печеночной недостаточности и энцефалопатии может быть адеметионин.

Адеметионин (син.: S-аденозил-L- метионин, сульфоаденозил-L-метионин, S- аденозилметионин; англ.: S- adenosyl-L- methionine/SAMe, S- adenosylmethionine, ademetionine) — природное соединение, производное серосодержащей незаменимой аминокислоты метионина и аденозинтрифосфата (АТФ). Его еще называют активным метионином, поскольку именно адеметионин, а не свободный метионин, является фактическим донатором метильных групп в реакциях трансметилирования.

Гептрал — это гепатопротектор с антидепрессивными свойствами. Он обладает следующими эффектами:

• антиоксидантным;
• холеретическим;
• холекинетическим;
• детоксикационным;
• регенерирующим;
• нейропротекторным;
• антидепрессивным.

Адеметионин присутствует во всех живых клетках и играет ключевую роль в важнейших биохимических реакциях — трансметилировании, транссульфировании, синтезе полиаминов (Буеверов А.О., 2001).

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Так, при внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения в печени холестерина ведет к нарушению функционирования мембрано-ассоциированных белковых транспортных систем. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает непосредственное учас­тие в синтезе фосфатидилхолина. Для понимания механизма его защитного действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на ⅔ (мембрана митохондрий на 92%) состоят из фосфолипидов, 80–90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем.

Нарушение транссульфирования приводит к дефициту глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов, постоянно образующихся вследствие метаболизма экзогенных и эндогенных веществ. Кроме того, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Поскольку конъюгирование таурина с желчными кислотами способствует повышению растворимости последних, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в клетках печени. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфирования. Сульфированные кислоты обладают способностью защищать мембраны клеток от повреждающего действия гидрофобных желчных кислот, которые в высоких концентрациях накапливаются при внутрипеченочном холестазе.

Третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин — синтез полиаминов — имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени. В этих реакциях аминопропильная группа переносится на полиамины типа путресцина, спермина и спермидина, которые занимают существенное место в формировании структур рибосом.

Ежесуточно из аденозина и метионина с участием фермента S- аденозилметилсинтетазы синтезируется 8 г эндогенного адеметионина. У больных в критическом состоянии вследствие полиорганной недостаточности происходит нарушение синтеза эндогенного адеметионина, что вызывает острое нарушение детоксикационной и других функций печени.

Гептрал позволяет восполнить дефицит эндогенного S-аденозилметионина в метаболических процессах, что приводит к нормализации проницаемости клеточных мембран, повышению активности Na + /К + -АТФазы, увеличению энергетического потенциала клетки, улучшая таким образом захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и выделение в канальцы. В клетках увеличивается синтез тиоловых соединений, которые обладают защитным действием от цитотоксического действия свободных радикалов, желчных кислот, а также, вероятно, от неидентифицированных субстанций, ответственных за появление кожного зуда (пруритогенов) (Буеверов А.О., 2001).

Многочисленные исследования показали, что у больных с внутрипеченочным холестазом на фоне лечения Гептралом наблюдается достоверный регресс как клинической симптоматики, так и биохимических показателей.

Клиническое улучшение включает, в первую очередь, уменьшение выраженности кожного зуда.

Среди биохимических показателей наиболее выраженной редукции при применении адеметионина подвержены такие, как щелочная фосфатаза (ЩФ) и γ- глутамилтранспептидаза — одни из наиболее чувствительных маркеров синдрома холестаза. Кроме того, существенно снижаются концентрация сывороточного билирубина и активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз. Клинические и биохимические эффекты, как правило, сохраняются на протяжении нескольких месяцев после завершения курса терапии.

В последнее время появляются медицинские подтверждения возможности применения Гептрала в комплексной терапии синдрома полиорганной недостаточности с симптомами печеночной недостаточности и энцефалопатии у пациентов, находящихся в критическом состоянии (тяжелый сепсис, после тяжелых операций, травм).

Гептрал у больных с тяжелым сепсисом

В отделении интенсивной терапии сепсиса клиники анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии выполнено открытое сравнительное исследование с целью определить эффективность и безопасность Гептрала у пациентов с тяжелым сепсисом, протекающим на фоне острых и хронических заболеваний печени с явлениями печеночной дисфункции и недостаточности (Коломоец А.В. и соавт., 2008).

Исходная тяжесть состояния больных по АРАСНЕ II и SOFA ассоциировалась с прогнозом летального исхода от 22 до 24%, но при тяжести заболеваний печени >10 баллов по шкале Чайлд-Пью прогнозируемая летальность до 28 дня заболевания составляла 76%.

В группу контроля (n=21) были включены больные, получавшие стандартную базисную терапию в соответствии с международным руководством по лечению тяжелого сепсиса и септического шока и медикаментозную гепатотропную терапию согласно рекомендациям по интенсивной терапии острой печеночной недостаточности. Пациенты исследуемой группы (n=21) дополнительно получали Гептрал в дозе 800 мг/сут внутривенно на протяжении 5 дней.

Основные клинические характеристики обеих групп больных:

• холестаз — ЩФ >280 ЕД/л;
• цитолитический синдром — билирубин >20 мкмоль/л;
• аспартатаминотрансфераза (АсТ) >40 ЕД/л;
• аланинаминотрансфераза (АлТ) >42 ЕД/л.

Результаты исследования продемонстрировали следующее. Дополнительная гепатопротекция Гептралом у пациентов с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени отличается безопасностью и способствует:

• быстрому регрессу проявлений печеночной дисфункции — снижение концентрации билирубина на 71,5% исходного уровня (р=0,005), АсТ — на 72,2% (р=0,008), АлТ — на 76,54% (р=0,018), ЩФ — на 20,65% (р=0,05);
• восстановлению адекватности и сбалансированности острофазового ответа печени — тенденция к повышению концентрации альбумина на 7,3% исходного уровня (р>0,1), снижению концентраций фибриногена на 24,2% (р>0,05) и С-реактивного белка на 19,6% (р>0,05) наряду с отчетливым и достоверным усилением активности протеина С (интегрального регулятора воспаления и коагуляции) на 288% исходного уровня (р=0,004);
• улучшению когнитивного статуса больных;
• снижению летальности и улучшению качества жизни — снижение летальности в исследуемой группе по сравнению с контрольной на 28,6% (р=0,067) и на 42,7% по сравнению с прогнозируемой (р=0,01) сочеталось с улучшением качества жизни больных у 66,6% пациентов основной группы против 33,3% — в контрольной группе (р=0,026).

Гептрал при вторичной полиорганной недостаточности

В клиническом наблюдении А.А. Еременко и соавторов (2009) представлен случай успешного лечения пациента с синд­ромом вторичной полиорганной недостаточности (преимущественно печеночно-почечной) с помощью комбинированного применения различных методов эфферентной терапии (ультрагемодиафильтрация, плазмаферез) и инфузии гепатопротектора Гептрала.

В Государственном учреждении Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского Российской академии медицинских наук в отделение реанимации поступил больной Б., 69 лет, после операции, выполненной в отделе хирургии сердца и магистральных сосудов. Длительность искусственного кровообращения составила 174 мин, ишемия миокарда — 133 мин, ишемия головного мозга — 18 мин.

В связи с большим объемом операции, длительным периодом искусственного кровообращения и ишемии миокарда, массивной кровопотерей и трансфузией в последующие послеоперационные сутки состояние пациента ухудшилось с развитием вторичной полиорганной недостаточности (степень тяжести по шкале MODS — 9 баллов, APACHE ІІ — 26 баллов). В биохимических анализах крови отмечено повышение уровня общего билирубина в 3 раза (58,6 мкмоль/л), АсТ и АлТ в >60 раз (2439 и 2766 ЕД/л соответственно).

В связи с этим принято решение о проведении комбинированной экстракорпоральной дезинтоксикационной терапии: плазмаферез и ультрагемодиафильтрация с применением гепатопротектора Гептрал (учитывая высокий уровень билирубина, сывороточных трансаминаз и выраженные элементы энцефалопатии). Инфузию Гептралом проводили в дозе 800 мг/сут в течение 5 дней, соблюдая рекомендации фирмы-изготовителя.

На фоне проводимого лечения к 3-м суткам значительно снизились показатели билирубина (39,2 мкмоль/л) и сывороточных трансаминаз АсТ/АлТ (607/1512 ЕД/л).

К 7-м суткам удалось стабилизировать состояние пациента: снизить степень его тяжести (MODS — 2 балла, APACHE ІІ — 8 баллов), нормализовать показатели биохимии и кислородно-транспортной функции крови, прекратить применение экстракорпоральных методов детоксикации и перевести больного в хирургическое отделение.

Авторы отмечают, что приобретенный опыт применения Гептрала сочетанно с комбинированными методами экстракорпоральной детоксикации позволил получить положительный эффект в лечении печеночной недостаточности, нормализовать уровень сознания пациента, успешно купировать симптомы энцефалопатии.

Заключение

Представленные в данном мини-обзоре результаты клинического исследования украинских специалистов свидетельствуют об эффективности и безопасности дополнительной гепатопротекции Гептралом (в дозе 800 мг/сут внутривенно на протяжении 5 дней) у пациентов с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени. А положительный клинический опыт российских коллег свидетельствует о перспективности применения в комплексе комбинированной дезинтоксикационной экстракорпоральной терапии (плазмаферез, ультрагемодиафильтрация) и терапии Гептралом (инфузия в дозе 800 мг/сут в течение 5 дней) у больных с развившейся вторичной полиорганной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.