Лимбический энцефалит у кошки

Энцефалит — обобщенное наименование воспалительных патологий, затрагивающих церебральные структуры. Классические варианты имеют инфекционно-вирусное происхождение. Аутоиммунные, прочие — имеют меньшую распространенность. Лимбический энцефалит — клинически редкая разновидность воспалительного поражения головного мозга с острым или подострым (реже хроническим) течением, преимущественно психотической симптоматикой и высоким риском летального исхода по причине осложнений и происхождения основного заболевания.

Лимбический энцефалит относительно редок. На его долю приходится до 10% всех выявленных случаев. В мире страдает каждый стотысячный (по разным оценкам). Многие случаи могут быть неправильно истолкованы, что объясняется большими сложностями диагностики даже в ходе аутопсии. Потому реальное положение вещей не до конца понятно.

Заболевание встречается у детей, у взрослых, не имеет предпочтений. Первичные формы редки, основную долю составляют вторичные разновидности, обусловленные раковыми процессами (паранеопластический лимбический энцефалит), системными заболеваниями с повышением сенсибилизации организма и выбросом большого количества особых веществ-маркеров (аутоиммунный лимбический энцефалит).

Причины развития

Воспаление возникает по целой группе причин в сочетании. Комплекс факторов характеризуется следующими моментами:

Наличие рака

Согласно профильным исследованиям, наиболее часто лимбический энцефалит провоцируется раком. Первые неспецифические проявления патологии начинаются задолго до ранней диагностики опухолевого процесса. Примерно за 3-6 месяцев. По всей видимости, этот механизм может быть использован с целью скрининга. Проявления не характерны и маскируются под простую усталость, переутомление. Типичные явления: головные боли, головокружение, слабость, сонливость, депрессивные настроения, раздражительность.

Системные воспалительные заболевания

Другая распространенная теория касается возникновения лимбического энцефалита на фоне системных воспалительных заболеваний. Таковыми выступают ревматизм, артрит ревматоидного происхождения, красная волчанка, и прочие.

Оба описанных случая определяются идентичным патогенезом. Иммунная реакция сопровождает рак или воспаление. Однако вещества, выбрасываемые в кровь, действуют неселективно. Разрушению подвергается не только опухоль или ткань, но также клетки церебральных структур.

Среди непосредственных причин выделяют:

1. Рак легких. На ранней стадии. Симптомы возникают за несколько месяцев до формирования полноценной неоплазии.
2. Рак молочной железы. Возникает, преимущественно, у женщин за 45, второй пик приходится на фертильный период от 25 до 30 лет, развитие онкологии связано с течением беременности и родами, гормональными перестройками.
3. Злокачественное поражение кишечных структур. Прерогатива пожилых пациентов. Случаи колоректальной онкологии, приходящиеся на молодые годы крайне редки.
4. Перерождение щитовидной железы. Тихий процесс, отличается малой интенсивностью проявлений, поздним метастазированием, длительным бессимптомным периодом. При успешной диагностике лимбического энцефалита возможно облегчение определения вектора дальнейшего обследования.
5. Онкология печени. Сложно диагностируется, многие случаи определяются в ходе вскрытия.
6. Неопластические процессы желудочно-кишечного тракта иной локализации, кроме толстого кишечника.

Возможна детерминированность прочими неоплазиями, но их доля в общей клинической картине либо пока не исследована, либо ничтожно мала.

Симптомы лимбического энцефалита обнаруживаются независимо от наличия или отсутствия метастазов. То есть собственно опухолевым осложнением неоплазии болезнь не является.

1. Тиреоидит Хашимото. Воспаление щитовидной железы. Провоцирует вторичный гипертиреоз с избыточной выработкой Т3, Т4, частично ТТГ.
2. Болезнь Крона. Атрофическое воспаление слизистых оболочек пищеварительного тракта.
3. Ревматизм. Воспалительное поражение кардиальных структур. Влечет постепенную деструкцию предсердий. Снижается гемодинамика, сократительная способность миокарда, возникает ишемия тканей.
4. Ревматоидный артрит. Не стоит путать с предыдущим. Воспаление затрагивает сначала мелкие периферические, затем крупные суставы.
5. Системная красная волчанка. Деструкция соединительной ткани. Возникают множественные воспалительные очаги. Вторичный васкулит приводит к развитию кровотечений.

Длительность указанных явлений неопределенно долгая. Лимбический энцефалит формируется спустя 1-2 эпизода, в ряде случаев возникает до начала основного заболевания.

Конечный итог — выброс медиаторов воспаления и прочих веществ, оказывающих активизирующее действие на клетки нервной ткани. Насчитывается не один десяток таковых, некоторые даже не имеют устойчивого наименования.

Причины развития патологии рассматриваются в системе. Парадоксально, но редко первичным состоянием выступают собственно опухоли церебральных структур. Хотя и такое бывает (глиомы, менингиомы и герминомы ведут себя агрессивно, но неврологическая симптоматика и собственно лимбический энцефалит связываются врачами с трудом ввиду сложности разграничения этиологических факторов).

Примерно в 20% случаев определить основной фактор развития отклонения не удается даже после длительного, всестороннего обследования. Тогда говорят об идиопатической форме. Она потенциально менее излечима ввиду отсутствия возможности этиотропного воздействия.

Классификация

Разграничение заболевания проводится по ряду оснований.

Первое основание классификации

В зависимости от этиологии процесса говорят об аутоиммунной и паранеопластической форме.

Протекает менее агрессивно, но потенциально менее обратима. Причина кроется в резистентности основного состояния. Даже стабилизация состояния не гарантирует избавления от воспаления церебральных структур. Оно может протекать годами, без выраженных проявлений или с яркой, но неспецифической клинической картиной. Известны множественные случаи ложной диагностики расстройств шизофренического спектра.

• Паранеопластическая

Определяется как острый преходящий лимбический энцефалит. Течение выраженное, перспективы излечения, однако, лучше. При тотальном удалении новообразования все приходит в норму спустя 1-3 месяца. Регресс постепенный, не одномоментный. Сначала редуцируется психотическая симптоматика, затем неврологические дефекты. При запущенном явлении полного восстановления не происходит ввиду очагового разрушения нервных тканей.

Другой критерий разграничения — распространенность состояния

Выделяют билатеральный лимбический энцефалит. Затрагивает сразу несколько областей головного мозга. Протекает тяжелее, с психозами, галлюцинаторно-бредовой симптоматикой. Вероятность осложнений после лечения составляет 60-70%. Обычно это приобретенное слабоумие. Восстановлению когнитивные функции не подлежат.

Односторонний процесс потенциально менее опасен. Но в отсутствии лечения основного заболевания есть риск трансформации в двустороннюю форму.

Третье основание классификации — степень тяжести

Общепринятой типизации не разработано, национальные неврологические сообщества предлагают различные варианты. Выделяют 3-4 стадии. Они отливаются друг от друга тяжестью клинических проявлений, полнотой картины. Ранние этапы характеризуются признаками невроза, поздние — психоза.

Клиническая картина

Перечень проявлений зависит от этапа, степени развитости расстройства, общего состояния здоровья больного, основной причины становления проблемы. Ранние стадии определяются такими признаками.

• Постоянно пониженный эмоциональный фон

Пациенты находятся в длительных, тяжелых депрессиях. С точки зрения психиатрии – это именно депрессии, а не плохое настроение. Возможны суицидальные мысли, и даже тенденции, попытки. На фоне течения рака определить, где заканчивается проявление онкологии и начинается лимбический энцефалит сложно. Потому на проявление обращают недостаточно внимания, считая это реакцией на тяжелый диагноз.

• Раздражительность, вспыльчивость

Если больной не отличался холерическим темпераментом — подобная перемена должна насторожить. Симптом проявляется среди первых.

• Быстрая утомляемость, слабость, сонливость

Вплоть до невозможности выполнять сначала профессиональные обязанности, а затем и обслуживать себя в быту.

• Возможны проявления обсессивно-компульсивного расстройства

Больной проверяет газ, постоянно контролирует, закрыта ли дверь, выключен ли свет, закрыт ли кран. Сначала проявления имеют безобидный характер. По мере прогрессирования возможна трансформация в целые абсурдные ритуалы.

На поздних стадиях нарастает психотическая симптоматика, что связано с нарушением продукции специфических веществ и обмена веществ в головном мозге. Признаки подобны таковым при шизофреноформных расстройствах.

• Бредовые идеи

По своему характеру бред многообразен. Фабула зависит от опыта, индивидуальных установок пациента. На фон веры в бога — религиозный бред, мистические явления — соответствующий и т. д. Наиболее распространены идеи вреда, отравления, преследования, любовный бред среди женщин, реже мужчин. Патологические идеи могут высказываться эпизодически или обуславливать всю жизнедеятельность человека, что намного хуже и указывает на тяжесть процесса.

Как истинные, так и псевдогаллюцинации. Первые характеризуются объективным с точки зрения пациента характером. Проецируются вовне. Больному кажется, что все видят или слышат образы. Вторая ситуация намного хуже. Пациент осознает, явление субъективно и происходит у него в голове. Но считает все проявления истиной. Обычно это пресловутые голоса в голове, реже визуальные образы. В 90% случаев симптом крайне мучителен для человека: голоса угрожают, приказывают, оскорбляют.

Нередко оба описанных признака связываются воедино, образуя сложную картину. Синдром Кандинского-Клерамбо считается вероятным вариантом: бред преследования или воздействия плюс слуховые псевдогаллюцинации.

Независимо от стадии и клинического варианта, возникают следующие симптомы:

1. Нарушения памяти. Вплоть до невозможности запомнить короткую фразу, номер телефона, вспомнить название предмета или имя близкого человека (запущенные случаи).
2. Отклонения мышления.
3. Невозможность читать, писать, проводить простой счет.
4. Эпилептические припадки краткосрочного характера. Повторяются до нескольких раз за неделю.
5. Поведенческие нарушения. Взрослый пациент может проявлять инфантильность, дурашливость. Вдруг становится злопамятным или чрезмерно агрессивным.
6. Экстрапирамидные расстройства. Индуцированная болезнь Паркинсона с дискинезией и регидностью мышц, гиперкинезами, слабостью, тремором, невозможностью выполнять мелкую работу руками.

Возможны кататонические приступы.

Симптомы лимбического энцефалита разнообразны, но не специфичны. Работа по выявлению проблемы требуется значительная. И не всегда обследование приводит к успеху.

Диагностика и отграничение от схожих состояний

Обследование больных с воспалительными вторичными поражениями головного мозга — прерогатива неврологов, нейрохирургов и психиатров, также онкологов.

Диагностика лимбического энцефалита представляет существенные сложности. Порой даже аутопсия не дает ответов на вопросы об этиологии явления.

Мероприятия начинаются с опроса больного или его родственников. Жалобы объективизируются. Проводится сбор анамнеза. Важные сведения — семейная история, наличие злокачественных новообразований в анамнезе, аутоиммунных патологий. Сам факт присутствия таковых должен трактоваться в пользу предполагаемого лимбического энцефалита. Далее проводится верификация или исключения диагноза.

Основная методика — анализ крови на предмет наличия специфических маркеров. Таковыми выступают: анти-амфифизин, анти-Hu, анти-CV2, анти-Ma2 и прочие. От основного маркера зависит и преимущественная симптоматика. Увязать факты относительно просто.

Также показано проведение МРТ-диагностики. Специфических проявлений не существует. Возможны очаги гиперинтенсивности на T2-изображениях. Способ позволяет отграничить лимбический энцефалит от рассеянного склероза, собственно опухолей церебральных структур.

Возможно проведение пункции спинного мозга. В цереброспинальной жидкости обнаруживаются избыточное количество клеток-лимфоцитов (распространенность объективного признака — 30-80%, у детей чаще).

После определения основного диагноза следует найти первопричину. Показано проведение таких мероприятий:

• УЗИ органов брюшной полости, малого таза;
• рентгенография грудной клетки;
• маммография;
• МРТ отдельных анатомических участков;
• общий анализ крови, мочи, биохимия венозной крови, гормональные исследования;
• сцинтиграфия щитовидной железы, МРТ, КТ, УЗИ;
• исследование специфических онкомаркеров;
• электроэнцефалография.

Дифференциальная диагностика проводится с расстройствами шизофренического спектра, биполярно-аффективным психозом, психопатиями, опухолями головного мозга, рассеянным склерозом, сосудистой деменцией, болезнью Альцгеймера на ранней стадии.

Шизофрения диагностируется, если симптомы на фоне лечения лимбического энцефалита и основного заболевания не проходят и не редуцируются на протяжении 6-12 месяцев. Структура психиатрического состояния неоднородна. Даже в рамках этого состояния возможны варианты. Показано длительное психиатрическое наблюдение. То же касается БАР и психопатий.

Опухоли определяются на МРТ или КТ с усилением гадолинием, йодом соответственно. В рамках расширенной диагностики возможно удаление новообразования или стереотаксическая биопсия (исключительные случаи требуют подобной меры).

Рассеянный склероз характеризуется множественными очагами демиелинизации, которые определяются на простых изображениях томографии. После контрастного усиления картина становится очевидной. Сложности возникают на фоне укрупненного единичного участка. Возможна ложная диагностика глиобластомы, менингиомы.

Деменция любого происхождения имеет постепенное развитие. Мнестические способности падают на протяжении нескольких лет. В случае с описанным процессом, отклонения коррелируют с динамикой основного заболевания. При регрессе они постепенно сходят на нет. При продолженном развитии — усугубляются.

Диагностика ложится на плечи нескольких специалистов. Лимбический энцефалит налагает особые требования на квалификацию медицинского персонала.

Лечение

Основу составляет этиотропная терапия с устранением основного фактора развития патологических отклонений. Удаление опухоли при неопластическом процессе, химиотерапия, лучевое лечение. На фоне аутоиммунных состояний — иммунодепрессивная терапия, снятие воспаления с помощью кортикостероидов.

Далее показано динамическое наблюдение. Положительная динамика подтверждает диагноз, указывает на необходимость регулярного скрининга онкологом, неврологом, нейрохирургом. При рецидивах лимбического энцефалита — психиатром.

Симптоматическая терапия проводится с применением антипсихотиков, транквилизаторов, нормотимиков. Возможно назначение Метотрексата. Активно применяются иммуномодулирующие методики (при опухолях, аутоиммунные патологии таким способом не устраняются).

Лечение лимбического энцефалита проводится в профильном стационаре. Неврологического, онкологического типа, прочих. В зависимости от основного диагноза. Длительность терапии — от 3 до 12 месяцев. Больничный период — 1-2 месяца.

Лечится ли лимбический энцефалит вообще?

Вероятность излечения присутствует. Полное обращение процесса возможно на ранних стадиях.

Идиопатический лимбический энцефалит предполагает только симптоматическую помощь. Первопричина не ясна.

Прогноз и профилактика

На ранних стадиях, даже при остром течении возможно полное восстановление высшей нервной деятельности, мнестических, когнитивных функций без последствий для физического и психического здоровья. По мере прогрессирования шансы на успех уменьшаются. Даже при грамотной, комплексной терапии есть вероятность грубого неврологического или поведенческого дефекта, который не может быть устранен впоследствии.

Летальность рассматриваемого состояния минимальна. Причиной смерти чаще выступает онкологический диагноз.

Прогнозы для сохранения трудоспособности, способности к самообслуживанию зависят от течения болезни и итогов терапии.

Профилактические мероприятия

Специфических методик превенции не разработано. Исходя из логики и здравого смысла, можно порекомендовать следующее:

1. Проходить регулярные терапевтические (как минимум) осмотры. Каждые полгода или год.
2. Нормализовать рацион. Витаминизировать меню, ограничить количество углеводов, жирной, жареной, копченой пищи, фаст-фуда, консервов и полуфабрикатов. Многие канцерогенны.
3. Полноценно отдыхать. 8 часов за ночь, больше — по своему усмотрению, но свыше 10 часов спать не рекомендуется.
4. Соблюдать режим физической активности. Легкие прогулки, велоспорт на любительском уровне, плавание, ЛФК. Изводить себя, однако, не стоит.
5. Избегать стрессов по возможности.
6. Своевременно лечить выявленные неопластические, аутоиммунные процессы под контролем профильного специалиста, строго соблюдая предписания.

Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI in Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer, 2013).

Абстракт.

Лимбический энцефалит – аутоиммунный энцефалит, преимущественно с поражанием мезиотемпоральных структур. Амигдалы и гиппокампы подвергаются воспалению, в дальнейшем может возникать билатеральный гиппокампальный склероз. По меньшей мере треть пациентов в возрасте > 20 лет с типичным клиническим синдромом и мезиотемпоральными МРТ-изменениями страдают лимбическим энцефалитом.

1.Определение

Лимбический энцефалит - клиниконевропатологический/радиологический синдром, впервые описанный Brierley et al. (1960) и Corsellis et al. (1968) соответственно. Клинические проявления характеризуются подострым началом (от нескольких дней до 12 недель), прогрессирующей потерей памяти, височнодолевыми припадками, спутанностью сознания и другими психиатрическими симптомами. Нейропатологические характеристики – инфильтрация Т-лимфоцитами и активация микроглии.

2. Патогенез и классификация

2.1. Антитела

I. К внутриклеточным антигенам:

- онконейральные антитела (Hu, CV2, Ma2, амфифизин);

- антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD);

II. Антитела к поверхностным антигенам нейронов:

- белки, ассоциированные с потенциалзависимыми калиевыми каналами [VGPC; включает в себя богатый лейцином, инактивированный в глиоме протеин 1, CASPR2 и др];

- рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDAR). Большинство пациентов с антителами к NMDAR страдают тяжелой диффузной энцефалопатией, названной анти-NMDA-рецепторный энцефалит (но не лимбический синдром).

- рецепторы к ГАМК типа B;

- рецепторы к АМРА;

Специфичность антител способна предсказать вероятность наличия новообразования, которое стало причиной неврологической патологии (паранеопластический синдром). Это наблюдается в 90% случаев онконейральных антител, и в более 50% случаев антител к NMDAR (обычно тератома яичника у молодых девушек), к ГАМК-Вr и AMPAR (в последних двух случаях чаще всего мелкоклеточный рак легкого). Пациенты с антителами к VGKC имеют опухоль только в том случае, если антитела реагируют c CASPR-2; чаще всего встречается тимомы.

40% пациентов с лимбическим энцефалитом и опухолью могут быть АТ-отрицательными, поэтому отсутствие антител не исключает ни опухоль, ни лимбический энцефалит. АТ-негативные пациенты без опухоли представляют собой трудную диагностическую задачу, поскольку диагностические и терапевтические решения будут приниматься без опоры на опубликованные данные (поскольку все имеющиеся сообщения по лимбическому энцефалиту выполнены на выборке пациентов, имеющих определенный тип антител).

Помимо опухоль-прогностических свойств антитела отражают эффективность проводимой иммуннотерапии у пациентов без паранеопластического синдрома (что составляет большинство случаев лимбического энцефалита). В целом прогноз благоприятный у пациентов с антителами к поверхностным антигенам, нежели у пациентов с антителами к внутриклеточным антигенам.

По мере увеличения литературных данных о клинике и течении заболевания у АТ-положительных пациентов с лимбическим энцефалитом выявляются ещё более тонкие особенности на фоне МРТ-признаков мезиотемпоральных изменений. Однако, всем пациентам с клинико-радиологической картиной лимбического энцефалита необходимо проводить исследование на выявление вышеперечисленных антител.

3. Клиническое представление

Неврологический синдром, описанный ниже, является ключевым элементом лимбического энцефалита; однако, различные формы ЛЭ могут иметь свои особенности.

Пациенты с ЛЭ, связанным с антителами к составляющие VGKC-комплекса, обычно хорошо отвечают на терапию кортизоном.

Пациенты с антителами к NMDAR страдают от тяжелой диффузной энцефалопатии (рис. 1), получившей название анти-NMDA-рецепторный энцефалит. Обычно им страдают молодые женщины (соотношение м/ж – 1/9), у которых отмечаются дискинезии, угнетение сознания, гиповентиляция, нарушения сердечной проводимости, психические нарушения (ажитация, депрессия, галлюцинации, патологический смех) и неврологические нарушения (афазия, зрительные нарушения, гемипарез и другие).

У половины пациентов имеются опухоли, в большинстве случаев – тератомы яичников. Три из четырех пациентов выздоравливают после терапии, а каждый четвертый умирает или выживает с серьезными неврологическими нарушениями.

4. Визуализация

Лимбический энцефалит – острое заболевание, с уни- или билатеральным воспалительным набуханием мезиотемпоральных структур, которые гиперинтенсивны на FLAIR- и Т2-ВИ. У многих пациентов амигдалы частично увеличены и гиперинтенсивны. При увеличении с одной стороны гиппокамп или амигдала на противоположной могут быть нормального размера или даже атрофированы (рис. 2). Набухание и гиперинтенсивность могут сохраняться на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет, но в большинстве случаев прогрессируют, в результате чего развивается атрофия. Значительная атрофия наблюдается примерно через 1 год после начала заболевания. Также неясно, связаны ли гиперинтенсивность и набухание с самой болезнью или просто являются следствием частых височнодолевых припадков.

Около трети пациентов с клиническими признаками лимбического энцефалита и наличием специфических антител имеют нормальную МРТ-картину. Нарушения сигнала и объема мезиотемпоральных структур – необязательное условие лимбического энцефалита.

При рассмотрении подтипов лимбического энцефалита примерно у 15% пациентов с антителами к VGKC-комплексу наблюдается повышение интенсивности сигнала от супратенториального белого вещества (рис. 3).

В случае ЛЭ с паранеопластическим синдромом и ЛЭ с антителами к GAD очень часто встречаются экстратемпоральные нарушения, в отличие от других подтипов (рис. 4).

Дифференциальный диагноз включает в себя диффузно-инфильтративную астроцитому, поражения амигдалы неясной этиологии, эпилептический статус, инфекционный энцефалит, включающий в себя герпетический энцефалит ВПГ-1 и ВПГ-6 у иммуннодефицитных пациентов; лимфоматозная инфильтрация, энцефалопатия Хашимото, поражения амигдалы в случае нейрофиброматоза 1 типа, лимбический энцефалит, связанный с системной красной волчанкой, энцефалит Рассмусена и др.

Диффузно-инфильтративная астроцитома поражает лимбическую систему более обширно, мультифокально (рис. 5).

Под поражениями амигдалы неясной этиологии понимают ее унилатеральное увеличение с гомогенной гиперинтенсивностью сигнала на FLAIR и Т2-ВИ. По сравнению с пациентами с ЛЭ, данная группа пациентов характеризуется более поздным началом эпилепсии (средний возраст около 50 лет). Энцефалопатия Хашимото – неврологическое осложнение аутоиммунного тиреоидита, которое, однако, не зависит от тиреоидного статуса. У пациентов наблюдаются энцефалопатия, припадки (66%), миоклонус (38%), психиатрическими (36%) и инсультоподобными (27%) симптомами. Ключевыми моментами являются антитиреоидные антитела (к микросомам и/или тиреопероксидазе) и ответ на глюкокортикоидную терапию. МРТ-отклонения наблюдаются в 25-50% и состоят в диффузных, не накапливающих контраст поражениях белого вещества, которые регрессируют на фоне кортикостероидной терапии. Также сообщались случаи дурального накопления контрастного вещества. Однако, нет конкретных МРТ-особенностей для энцефалопатии Хашимото, поэтому вопрос остается открытым.

У 80% детей и в неизвестном соотношении у пожилых пациентов с нейрофиброматозом 1 типа, корональные FLAIR и Т2 FSE изображения демонстрируют увеличение и объема, и интенсивности сигнала гиппокампов по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Также может быть некоторая асимметрия и вовлечение амигдалы и парагиппокампальной извилины.

Системная красная волчанка может клинически симулировать лимбический энцефалит, а в некоторых случаях МРТ демонстрирует небольшое увеличение объема и интенсивности сигнала амигдалы и гиппокампов, которые могут быть уловимы только при сравнении с противоположной стороной.

Примерно в 50% случаев энцефалита Рассмусена наблюдаются изменения сигнала мезиотемпоральных структур. При энцефалите Рассмусена поражается одно полушарие, а клинически он характеризуется резистентными фокальными припадками (парциальная непрерывная эпилепсия), а также прогрессирующим нарушением функций пораженного полушария. Если энцефалит Рассмусена начинается с мезиотемпоральных припадков, МРТ-ориентирами могут послужить церебральная атрофия и атрофия головки хвостатого ядра (рис. 6).

Воспалительные заболевания ЦНС поражают головной мозг, мозговые оболочки и/или спинной мозг. Большинство патологических процессов, вызывающих менингит, приводят также к сопутствующему энцефалиту и/или миелиту. У собак неинфекционные и (предположительно) иммуноопосредованные формы менингоэнцефаломиелита распространены гораздо больше, чем инфекционные формы.

Причины большинства иммуноопосредованных нарушений не установлены.

Полагают, что к иммуноопосредованным заболеваниям относятся менингоэнцефалит, поддающийся кортикостероидной терапии, гранулематозный менингоэнцефаломиелит (ГМЭ), некротизирующий васкулит, некротизирующий менингоэнцефалит (НМЭ) у определенных пород (мопс, мальтийская болонка, чихуахуа) и некротизирующий лейкоэнцефалит (у йоркширских терьеров).

Окончательный диагноз ставится по результатам гистологического исследования; в большинстве случаев поставить прижизненный диагноз без гистологического исследования не представляется возможным, поскольку клинические признаки и результаты лабораторных исследований часто неспецифичны и неотличимы от признаков инфекционного менингоэнцефаломиелита, сосудистых заболеваний и некоторых опухолей ЦНС. Различия гистологической картины при невоспалительном менингоэнцефалите могут отражать (или не отражать) разные причины или иммунологические механизмы.

Менингит, поддающийся стероидной терапии, встречается преимущественно у молодых собак крупных пород (средний возраст 1 год), хотя бывает и у более мелких пород (например, полиартериит у биглей (называемый еще болевым синдромом биглей), новошотландских ретриверов и у итальянских борзых, отмеченный в последнее время).

Симптомы, характерные для менингита, включают боль в спине, неестественную позу, скованную походку, вялость и апатичность. Часто встречается лихорадка, при общем клиническом анализе крови может обнаружиться лейкоцитоз. Клинические признаки бывают как острыми и тяжелыми, так и эпизодическими. Неврологические расстройства (парез/паралич) встречаются редко, однако возможны при поражении спинного или, в редких случаях, головного мозга. Описаны случаи некротизирующего васкулита сосудов мягкой и паутинной оболочек спинного мозга у молодых биглей, немецких короткошерстных пойнтеров и бернских горных собак, иногда встречающиеся и у других пород.

Клинические признаки подобны тем, которые наблюдаются при менингите, поддающемся стероидной терапии, однако могут присутствовать симптомы множественного или очагового поражения спинного мозга.

Лечение аналогично применяемому при менингите, однако прогноз зависит от степени поражения спинного мозга.

В СМЖ обычно обнаруживается выраженный плейоцитоз с содержанием нейтрофилов до >10 000/мкл. В промежутке между эпизодами результаты анализа СМЖ могут быть нормальными. Микроорганизмы в СМЖ отсутствуют, результаты посева отрицательны. У некоторых животных развивается сопутствующий полиартрит. Лечение заключается в длительном курсе кортикостероидов в начальной дозе 2–4 мг/кг в сутки, которую постепенно уменьшают на протяжении 3–6 месяцев.

У животных только с симптомами менингита прогноз хороший, хотя рецидивы происходят часто. Если кортикостероиды не дают эффекта или животное плохо переносит побочные явления, можно использовать азатиоприн.

Менингит, поддающийся стероидной терапии, иногда встречается у кошек.

У некоторых собак обнаруживается преимущественно эозинофильный плейоцитоз (эозинофильный менингит), однако самой распространенной причиной эозинофильного плейоцитоза на восточном побережье Австралии является паразитарный менингоэнцефаломиелит в результате инвазии личинками angiostrongylus cantonensis (легочные нематоды крыс).
Термин ГМЭ часто используется для обозначения всех остальных неинфекционных воспалительных заболеваний ЦНС (исключая менингит, поддающийся стероидной терапии), хотя патологическая физиология может быть различной.

В настоящей работе для описания всех неинфекционных воспалительных заболеваний ЦНС будет использоваться термин ГМЭ (даже если это неправильно), поскольку он общепринят. Эти заболевания широко распространены во всем мире и могут составлять до 25% от всех случаев заболеваний ЦНС у собак.

Возможны симптомы очагового поражения спинного мозга (любого отдела, но чаще всего шейного), включая парез или паралич. Описана форма ГМЭ, сопровождающаяся невритом зрительного нерва, однако она редка. Клинические признаки могут быть острыми и быстро прогрессирующими либо незаметными и прогрессирующими медленно на протяжении недель или месяцев.

Предпринимались попытки классифицировать формы ГМЭ как диссеминированный, очаговый или протекающий с поражением зрительного нерва. Это очень сложно сделать прижизненно и не всегда имеет значение для диагностики, лечения и прогноза. Породный некротизирующий менингоэнцефалит (у мопсов, мальтийских болонок, чихуахуа и йоркширских терьеров) может развиться в молодом возрасте ( 5000 клеток. Концентрация белка может быть от нормальной до 4 г/л. Нейтрофилы обычно составляют менее 50% от всех обнаруженных клеток. Иногда встречаются макрофаги и единичные эозинофилы. У некоторых собак (иногда более 10%) анализ СМЖ не показывает отклонений. Изменения состава СМЖ могут указывать на воспаление, что служит основанием для подозрения на ГМЭ, однако сходная картина СМЖ возможна и при других заболеваниях, включая инфекционные, сосудистые (инфаркт) и новообразования. В большинстве случаев анализ СМЖ недостаточен для постановки окончательного диагноза, однако может дать уточняющую информацию при поиске вероятного диагноза в случаях поражения спинного или головного мозга. Анализ СМЖ позволяет установить воспаление, однако лишь при условии, что воспаление охватывает мозговые оболочки, эпендимальную выстилку или ткани, лежащие близко к путям циркуляции СМЖ. Неспецифические изменения СМЖ часто наблюдаются при сосудистых, травматических, дегенеративных, опухолевых и воспалительных заболеваниях ЦНС.

У животных с повышенным внутричерепным давлением (ВЧД) забор СМЖ связан со значительным риском и может привести к таким последствиям, как образование грыжи мозга в вырезке мозжечкового намета или грыжи мозжечка в большом отверстии. Забор СМЖ также рискован при тяжелых заболеваниях головного мозга, в том числе без повышения внутричерепного давления, когда изменения перфузии головного мозга и сниженная способность мозга к саморегуляции могут привести к дальнейшему ухудшению неврологического статуса.

К сожалению, именно у таких животных анализ СМЖ часто дает наиболее ценную диагностическую информацию. К клиническим признакам повышенного ВЧД относятся оглушенное состояние, ступор, одышка, стремление упираться головой в предметы, брадикардия и повышение общего артериального давления. У некоторых животных с повышенным внутричерепным давлением отсутствуют очевидные клинические признаки.

Забор СМЖ из цистерны также влечет за собой риск повреждения структур нервной системы (спинного или продолговатого мозга), особенно у мелких животных или у животных с обструкцией тока СМЖ на уровне мозжечково-мозговой цистерны.

Большинство собак с ГМЭ относится к мелким породам, некоторые из которых предрасположены к порокам развития краниоцервикального перехода, например порокам типа Киари.

Я не практикую плановый забор СМЖ у собак с высокой вероятностью ГМЭ, особенно при наличии неврологических нарушений, указывающих на поражение головного мозга. Анализ СМЖ полезен для оценки животных с поражением спинного мозга или мозговых оболочек (я обычно использую люмбальную пункцию).

При некротизирующем энцефалите у чихуахуа, мопсов, мальтийских болонок и др. в больших полушариях обнаруживаются характерные множественные очаги со стертой границей между серым и белым веществом и зонами гиперинтенсивности на Т2-взвешенных / гипоинтенсивности на Т1-взвешенных изображениях, соответствующими зонам некроза.

В некоторых случаях воспалительных заболеваний ЦНС МРТ не показывает изменений.

Компьютерная томография (КТ) – менее чувствительный метод, особенно при исследовании поражений в области каудальной ямки (артефакт увеличения жесткости пучка). Смещение серпа мозга или изменение его нормальной анатомии в результате сдавливания объемным новообразованием может быть как видимым, так и невидимым на КТ или МРТ-снимках.

Окончательный диагноз ГМЭ возможен только на основании результатов гистологического исследования мозга – что, очевидно, сложно сделать прижизненно. Микроскопически ГМЭ характеризуется инфильтрацией тканей по ходу сосудов лимфоцитами и/или макрофагами. Такие очаги могут сливаться в гранулемы, видимые макроскопически.

Предположительный диагноз ГМЭ часто ставится путем исключения других причин (по результатам серологического исследования / посева СМЖ в некоторых обстоятельствах), а также, во многих случаях, на основании результата лечения. Для исключения инфекционных причин менингоэнцефалита можно исследовать сыворотку для определения титров криптококкового антигена, антител к toxoplasma gondii и neospora caninum (в некоторых случаях исследуют также СМЖ). Результат посева СМЖ часто оказывается отрицательным, даже при бактериальных и грибковых инфекциях.

Причины ГМЭ неизвестны – вероятнее всего, это аутоиммунный процесс, в основе которого лежит гиперчувствительность, опосредованная Т-клетками.

Сделать прогноз сложно. ГМЭ может быть острым, быстро прогрессирующим и смертельным заболеванием, несмотря на лечение, однако во многих случаях предполагаемого ГМЭ лечение дает хороший результат и животные остаются в стадии ремиссии на протяжении нескольких месяцев или лет. В большинстве опубликованных источников прогноз при ГМЭ указывается как неблагоприятный или безнадежный, однако на практике встречаются случаи успешного лечения. Так как диагноз ставится по результатам гистологического исследования, авторы опубликованных работ обычно опираются на случаи подтвержденного диагноза (т. е. посмертного).

Основой лечения остаются кортикостероиды (преимущественно преднизолон) в иммуносупрессивных дозах. Во многих случаях (по финансовым причинам и/или в связи с риском дальнейших диагностических исследований) лечение назначается эмпирически без дальнейшего подтверждения диагноза.

Начальная доза преднизолона 1–2 мг/кг каждые 12 ч. Мелким собакам ( 40 кг) соответствует дозе для собак весом 40 кг, в целом, я бы не рекомендовал давать более 40 мг раз в 12 ч длительное время. Ответ на кортикостероидную терапию может проявиться лишь через несколько дней.

Мелкие собаки часто хорошо переносят высокие дозы, однако животным, у которых произошел рецидив неврологических симптомов на фоне кортикостероидной терапии, которым для облегчения неврологических симптомов требуются высокие дозы кортикостероидов (>1 мг/кг) на протяжении длительного времени, а также при значительных побочных явлениях следует рассмотреть возможность применения других иммуносупрессоров.

Крупным собакам рекомендуется своевременное назначение дополнительных препаратов, поскольку многие животные плохо переносят высокие дозы кортикостероидов. Всем собакам с выраженными неврологическими нарушениями, связанными с поражением спинного мозга, следует назначить дополнительную терапию, например цитарабином, на раннем этапе лечения. Добавление других иммуносупрессоров позволяет снизить дозу преднизолона, однако потребность в определенной дозе преднизолона остается у большинства животных.

Азатиоприн (имуран) – иммуносупрессор, подавляющий функцию Т-клеток. У здоровых собак он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя этот препарат может быть эффективен при менингите, поддающемся стероидной терапии, особенно у молодых собак крупных пород, по моему мнению, он бесполезен при ГМЭ. Тем не менее другие клиницисты рекомендуют имуран и описывают случаи успешного применения азатиоприна в сочетании с преднизолоном, что позволяло снизить дозу последнего. Этот препарат почти не вызывает побочных явлений, основной проблемой при высоких дозах является подавление активности костного мозга. Рекомендованная доза 0,5–1,0 мг/кг каждые 48 ч. В первые 5–7 дней можно давать его в дозе 2 мг/кг каждые 24 ч.

Цитозина арабинозид (цитарабин, ара-C) – препарат, применяющийся в качестве противоопухолевого средства для собак и людей, например для лечения лимфомы ЦНС. Механизм его действия неизвестен. Так как этот препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и является иммуносупрессором, примерно 6 лет назад он был предложен в качестве возможного средства лечения ГМЭ. Большинство авторов рекомендует применять его в дозе 50 мг/м2 подкожно дважды в сутки в течение 2 дней подряд с повторением этого цикла каждые 3 недели. Эта доза ниже, чем обычная доза при химиотерапии новообразований. Число побочных явлений цитарабина невелико. Описано подавление активности костного мозга (обычно через 10–14 дней после начала лечения), однако обычно это не приводит к клиническим нарушениям. Рекомендуется периодически делать общий анализ крови, но необязательно при каждом цикле. После лечения возможны рвота, диарея и/или потеря аппетита. Цитарабин недорог (при покупке во флаконах по 10 мл) и подходит для амбулаторного лечения, однако при введении этого препарата и при контакте с мочой и фекалиями / их утилизации необходимо надевать защитные перчатки. Цитарабин применяется в сочетании с преднизолоном; если неврологический статус животного остается стабильным, я обычно постепенно уменьшаю дозу преднизолона через каждые 2 цикла цитарабина. Цитарабин можно применять неограниченно долго.

Лефлуномид (арава) – иммуносупрессор, применяющийся в медицине преимущественно для лечения ревматоидного артрита. Описано успешное применение для лечения собак, сначала в сочетании с кортикостероидами, а затем самостоятельно (при неконтролируемых побочных реакциях на кортикостероиды). Начальная доза – 2 мг/кг в сутки. В моей практике у животных наступал рецидив либо состояние не улучшалось. Этот препарат не вызывает каких-либо значительных побочных явлений и дается внутрь. Можно сочетать с преднизолоном.

Циклоспорин - также предлагался для лечения ГМЭ в связи с предполагаемой аутоиммунной Т-клеточной природой последнего. Циклоспорин – мощный иммуносупрессор, подавляющий Т-клеточные иммунные реакции. У здоровых животных проницаемость гематоэнцефалического барьера для циклоспорина низкая. Однако, поскольку ГМЭ протекает с поражением тканей вокруг сосудов и вероятным нарушением гематоэнцефалического барьера, предполагается, что концентрация циклоспорина в пораженных зонах ЦНС может быть выше. Мой опыт применения этого препарата ограничен, лечение двух собак с отсутствием ответа на терапию преднизолоном и цитарабином оказалось неэффективным.

Прокарбазин – противоопухолевое средство, растворимое в липидах и легко проникающее через гематоэнцефалический барьер; применяется преимущественно в медицине для лечения лимфомы. Рекомендуется доза 25–50 мг/м2 в сутки. Прокарбазин часто вызывает побочные явления, включая подавление активности костного мозга (30%), геморрагический гастроэнтерит (15%), тошноту, рвоту и нарушение функции печени. У меня нет опыта применения этого препарата, и его эффективность не доказана. Побочные явления и низкая доступность ограничивают возможности его применения.

Ломустин (CCNU) – противоопухолевый алкилирующий препарат класса нитрозомочевины, высокорастворимый в липидах и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Дозы, применяющиеся для лечения ГМЭ, относительно произвольны, однако высокие дозы не рекомендуются. Лечение ломустином связано со значительным, в некоторых случаях угрожающим жизни, подавлением активности костного мозга, изъязвлением желудочно-кишечного тракта и гепатотоксичностью. Частота побочных явлений возрастает с увеличением дозы, однако такие явления иногда возникают и при начальной относительно низкой дозе. Значительным фактором риска при подавлении костного мозга является сепсис. Токсичность непредсказуема, и я не рекомендую применять этот препарат планово для первичного лечения.

Не следует вакцинировать больных животных, если это не является абсолютно необходимым. Вакцинация может привести к рецидиву клинических симптомов. Кроме того, рекомендуется нежирный рацион.

Ответ на терапию обычно оценивают по ослаблению или исчезновению клинических симптомов. Повторный анализ СМЖ обычно не рекомендуют, так как выраженность изменений (или их отсутствие) слабо коррелирует с тяжестью воспаления ЦНС.

По моему опыту, по меньшей мере 60% собак с предполагаемым ГМЭ или неинфекционным менингоэнцефалитом, поддающимся стероидной терапии, хорошо отвечает на монотерапию кортикостероидами, и в конечном итоге их можно постепенно отменить без последующих рецидивов. Тем не менее рецидив может произойти через несколько дней, недель, месяцев или лет после первого появления клинических признаков. Если неврологические симптомы сохраняются, несмотря на высокие дозы кортикостероидов и/или преднизолона, а при снижении дозы 1 года.

У нескольких мелких пород описаны другие типы идиопатического менингоэнцефалита, включая энцефалит мопсов, некротизирующий энцефалит йоркширских терьеров (некротизирующий лейкоэнцефалит), чихуахуа и мальтийских болонок (некротизирующий менингоэнцефалит).

Некротизирующий энцефалит встречается и у других карликовых пород.

В гистологических срезах обнаруживается обширное воспаление и преимущественный некроз коры больших полушарий. Часто для таких породных воспалительных заболеваний характерна картина некроза и образования полостей в паренхиме мозга, при этом поражение мозговых оболочек может присутствовать или отсутствовать, а изменения на МРТ-снимках близко соответствуют поражениям, обнаруженным после вскрытия. Прогноз во всех подобных случаях очень осторожный.
Лечение такое же, как при ГМЭ, хотя ответ на лечение часто бывает слабее.