Немоторные флюктуации при болезни паркинсона

Статья посвящена проблеме немоторных симптомов при болезни Паркинсона и влияние дофаминергической терапии на их коррекцию. Рассматриваются такие немоторные проявлений болезни Паркинсона как: когнитивные расстройства, тревога, депрессия, апатия, повышенная дневная сонливость, поведенческие расстройства. Приведены данные собственного исследования.

Распространение нейродегенеративного процесса на корковые отделы при БП с деменцией связано как с нарастанием синуклеинопатии и увеличением количества телец Леви [14, 15], так и присоединением альцгеймеровских изменений (сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки), которые выявляются у 50% больных [16, 17].
Развитие КН при БП, так же как и других немоторных симптомов, связывают не только с дофаминергической патологией, но и с вовлечением холинергической, норадренергической, серотонинергической систем. В гистологических посмертных исследованиях выявлено снижение уровня ацетилхолина в лобных долях на 35% у недементных больных и на 65% у пациентов с деменцией. Выраженные изменения уровня ацетилхолина отмечаются в гиппокампе [18, 19]. Кроме ацетилхолина, уменьшается концентрация серотонина и норадреналина в коре. Недавние исследования показали, что у некоторых пациентов на фоне терапии ингибитором обратного захвата норадреналина — атомоксетином, а также ингибитором обратного захвата серотонина — циталопрамом отмечалось улучшение внимания, уменьшение поведенческих расстройств [20]. Вероятно, при БП имеет место гетерогенность вовлечения различных структур и функциональных нарушений, что определяет индивидуальный профиль когнитивной дисфункции у каждого конкретного пациента.
Определенную роль в развитии КН при БП играют генетические мутации, в частности мутация в гене КОМТ (Val 158 Met) [21], GBA [22], гене аполипопротеина Е (APOE), а также в гене тау-протеина MAPT [23]. Клинические исследования показали, что когнитивные нарушения чаще развиваются у больных с акинетико-ригидными формами заболевания, расстройством обоняния, депрессией, нарушением поведения в фазе быстрого сна [23]. Появление зрительных галлюцинаций свидетельствует о прогрессировании когнитивных расстройств [8]. Позитивное влияние на когнитивную сферу, в частности на скорость реакции, концентрацию внимания, гибкость мышления, память, отмечено практически у всех агонистов дофаминовых рецепторов. Пирибедил, имеющий дополнительное влияние на норадренергическую сферу, может дополнительно корректировать УКР при БП.

Депрессия и тревога

Апатия — это поведенческий синдром, который характеризуется снижением интереса, эмоций и мотиваций и не связан со снижением уровня сознания, когнитивными или эмоциональными нарушениями [44]. Апатия является распространенным нейропсихическим симптомом БП, и ее частота оценивается на уровне 25% у de novo пациентов с БП на ранней стадии [45–47] с увеличением до 40% у пациентов без деменции после 5–10-летнего периода заболевания [48] и до 60% у пациентов с деменцией [49]. Клинически апатия часто не распознается, поскольку она может сосуществовать с депрессией и деменцией при БП, однако может возникать независимо от них как отдельный и самостоятельный немоторный симптом [50, 51].
Описаны подтипы апатии, в зависимости от лежащей в их основе дофаминергической или холинергической дисфункции. Апатия входит в структуру холинергического немоторного подтипа БП [3, 52].
Для изучения возможности коррекции апатии с помощью АДР проведено несколько исследований с разными препаратами. Положительный эффект пирибедила показан в 12-недельном проспективном плацебо-контролируемом рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с развившейся после проведения глубокой стимуляции (DBS) субталамического ядра апатией. В группе пирибедила отмечено значимое увеличение балла по шкале Startstein Apathy Scale (на 34, 6%) в сравнении с группой, получающей плацебо, где этот показатель улучшился только на 3, 2% (p=0, 015) [53]. В отношении других АДР (ропинирола, прамипексола, ротиготина) также получены положительные результаты в открытых исследованиях [43, 54, 55]. Вовлечение холинергических механизмов в развитие апатии может подтверждаться уменьшением этого симптома на фоне 6-месячного использования ингибитора ацетилхолинэстеразы ривастигмина (9, 5 мг/сут) по шкале апатии Lille Apathy Rating Scale (LARS) [56].
Использование антидепрессантов для коррекции апатии при БП противоречиво. Описаны случаи апатии после DBS, резистентной к антидепрессантам. С одной стороны, прием СИОЗС может приводить к усилению апатии при БП, с другой — имеются данные по улучшению мотивации у пожилых пациентов с БП и депрессией на фоне приема ингибитора обратного захвата норадреналина и дофамина бупропиона [57].

Повышенная дневная сонливость

Повышенная дневная сонливость (ПДС) (нарушение бодрствования в пассивном состоянии, иногда в период активности) — характерная жалоба и важный фактор снижения качества жизни при БП [58]. В исследовании M. A. Brodsky ПДС встречалась у 76% больных с БП и у 47% возрастного контроля (p

О.С.Левин
Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ
Кафедра неврологии РМАПО

Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилого возраста. Введение препаратов леводопы произвело революцию в практике лечения этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациента и за счет этого значительно увеличить продолжительность его жизни. Тем не менее, через несколько лет после начала заболевания у подавляющего большинства больных изменяется реакция на препараты леводопы – снижается длительность действия разовой дозы, появляются резкие колебания в состоянии больного (моторные флуктуации) и дискинезии, которые оказывают неблагоприятное влияние на жизнедеятельность пациента.

Выраженные флуктуации и дискинезии оказывают негативное влияние на качество жизни пациента и значительно увеличивают стоимость лечения. Поэтому предупреждение моторных флуктуаций и дискинезий служит одним из основных приоритетов при построении стратегии лечения БП.

В ряде исследований было показано, что вероятность развития флуктуаций и дискинезий на фоне длительной терапии препаратами леводопы нарастает с увеличением давности и тяжести заболевания и таким образом зависит от выраженности дегенеративных изменений в базальных ганглиях. Вместе с тем, было отмечено, что риск флуктуаций и дискинезий увеличивается с повышением давности лечения препаратами леводопы, принимаемой на данный момент пациентами дозы леводопы, а также от кумулятивной (суммарной) дозы леводопы, которую принял в течение заболевания.

Это послужило основанием для введения практики откладывания начала терапии леводопой до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента, а до этого момента ограничиваться назначением иных препаратов, таких как агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, селегилина, в определенной степени жертвуя эффективностью терапии. Однако в какой мере откладывание назначения леводопы позволяет отсрочить момент развития флуктуаций?

Недавние контролируемые исследования, сравнивавшие вероятность развития флуктуаций у больных при начале лечения с агонистов дофаминовых рецепторов и препарата леводопы, казалось бы, дали ответ на этот вопрос. При начале лечения с препарата леводопы частота флуктуаций через 2-5 лет была достоверно выше, чем при начале лечения с агониста дофаминовых рецепторов с последующим подключением препарата леводопы для поддержания необходимого противопаркинсонического эффекта. Однако в исследования были преимущественно включены больные с ранними стадиями БП. Позволяет ли этот подход отсрочить момент развития флуктуаций у больных с более продвинутой стадией заболевания остается неясным.

Чтобы определить это, мы исследовали продолжительность периода от момента начала терапии леводопой до появления моторных флуктуаций и дискинезий, а также факторы, влияющие на ее величину, в том числе эффективность лечения леводопой.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 84 больных с БП, принимавших препараты леводопы и наблюдавшихся в Центре экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ (средний возраст 65,7±6,3 лет, средняя длительность заболевания 7,0±3,9 лет). Диагноз был установлен в соответствие с критериями Мозгового банка Общества болезни Паркинсона Великобритании. Всем больным проводилось комплексное клинико-неврологическое исследование, включавшее количественную оценку двигательных нарушений с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale - UPDRS). Выраженность флуктуаций оценивалась по части IV UPDRS. Тяжесть заболевания оценивалась также по шкале Хен и Яра. Стадия по Хен – Яру у обследованных больных колебалась от 2 до 4 и составила в среднем 3,3±1,2. Выраженность аксиальных двигательных нарушений исследовалась с помощью специально разработанной шкалы, включавшей 10 пунктов, оценивавших гипомимию, дизартрию, дисфагию, вставание с кресла, кровати, повороты в кровати, туловищную ригидность и брадикинезию, ходьбу и постуральную неустойчивость. Выраженность когнитивных нарушений оценивалась с помощью Шкалы деменции Маттиса.

Длительность приема леводопы варьировала от 4 месяцев до 12 лет и составила в среднем по группе 6,2±4,8 лет. Доза леводопы варьировала от 150 до 800 мг/сут (в среднем 420,5±160,4 мг/сут) и позитивно коррелировала с длительностью заболевания (r=0,4, p E arlier vs L ater L - DOPA ), которое проводилось в 35 центрах США и Канады с тем, чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 больных, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы леводопы (150, 300, 600 мг/сут) в течение 40 недель. По завершению 2-4 недельного отмывочного периода оказалось, степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших плацебо, оказалась даже ниже, чем в контрольной группе. Не получено достоверных различий между группами и по данным ОФЭКТ с bCIT, которая позволяла оценить степень утраты нигростриарных окончаний. Таким образом, токсичность леводопы не может служить основанием для откладывания момента ее назначения.

Тем не менее, несомненна зависимость развития флуктуаций от длительности приема и дозы леводопы. Поэтому, учитывая результаты нескольких крупномасшбных исследований, в том числе касающиеся возможности нейропротекторного действия агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), представляется резонным (особенно у пациентов молодого и среднего возраста) начинать лечение с агонистов, присоединяя затем препараты леводопы по мере необходимости. Но на какой срок мы должны откладывать назначение препаратов леводопы больным БП, пытаясь отcрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий?

Более того, анализируя результаты крупнейшего 10-летнего сравнительного исследования, в котором одна из групп пациентов начинала лечения с леводопы, а другая – с бромокриптина, Lees и соавт. (2001) пришли к выводу, что, хотя у больных, первоначально принимавших бромокриптин, частота дискинезий и в меньшей степени флуктуаций была ниже, чем у больных, сразу же начинавших лечение с леводопы, между этими группами не было достоверного различия в частоте умеренных и тяжелых дискинезий и флуктуаций, вызывающих трудности при лечении. Не приводило начало лечения бромокриптином и к уменьшению смертности. При этом, как и в других исследованиях, некоторое снижение частоты моторных осложнений доставалось ценой более выраженных двигательных нарушений, особенно в первые годы болезни, и более быстрого возвращения к исходному уровню двигательных функций. К тому же, как показали Marras и соавт. (2004), умеренные моторные флуктуации и дискинезии, по крайней мере, у больных с ранними стадиями БП, могут не оказывать отрицательного влияния на качество жизни больных.

Планируя лечение на длительный срок, нужно принимать во внимание и то, что монотерапия АДР способна обеспечить достаточную компенсацию двигательного дефекта лишь в течение ограниченного времени. Но если на ранней стадии болезни эффективность АДР приближается к эффективности леводопы, что, возможно, объясняется относительно высоким остаточным уровнем эндогенного дофамина или денервационной гиперчувствительностью D2-дофаминовых рецепторов, то по мере прогрессирования БП эффективность АДР падает, и лишь 15-20% пациентов могут оставаться на монотерапии АДР в течение 5 лет от начала лечения. В остальных случаях к АДР для поддержания адекватного эффекта необходимо подключать препарат леводопы. Но как только к АДР добавляется препарат леводопы, вероятность развития флуктуаций увеличивается, и в конечном итоге, они могут становиться столь же тяжелыми, какими бы они были, если бы АДР никогда не назначались.

Неадекватность терапии не только ограничивает активную жизнедеятельность больного в данное время, но, по-видимому, имеет и отдаленные неблагоприятные последствия в связи с социальной и семейной дезадаптацией, повышенным риском осложнений, обусловленных ограниченной подвижностью, а также патофизиологическими факторами - повышенной активностью субталамического ядра и усиленным выделением возбуждающих аминокислот, предположительно способствующих дальнейшему прогрессированию дегенеративного процесса c поражением не только дофаминергической, но и недофаминергических систем.

Тем не менее, представляется, что основным регулятором времени назначения леводопы должна быть не формальная оценка стадии болезни, а степень функционального дефекта и индивидуальная восприимчивость у данного конкретного больного. Если с помощью иных противопаркинсонических средств не удается поддерживать его на адекватном уровне, необходимом, например, для продолжения профессиональной деятельности или сохранения бытовой независимости, следует назначить наиболее эффективный препарат - леводопу.

Мнение о том, что леводопу следует применять в как можно более низкой дозе оспаривается в последние годы некоторыми специалистами, считающими, что поддержание стабильной концентрации дофамина в стриатуме и, что еще важнее, отсутствие ее падения ниже некой критической черты имеет более существенное значение для предупреждения флуктуаций. Тем не менее, учитывая выявленную связь флуктуаций с дозой препарата, большинство специалистов рекомендуют назначать препарат в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе.

Анализ нескольких длительных плацебо-контролируемых исследований агонистов дофаминовых рецепторов показал, что у больных, первоначально лечившимися АДР, отмечается более высокий уровень двигательных нарушений в течение всего исследования, несмотря на то, что была возможность титровать дозу агониста до максимально переносимой и добавлять необходимую дозу леводопы. Это можно объяснить тем обстоятельством, что в результате менее эффективной начальной терапии у больных формируется более низкий уровень ожиданий, не требующей столь же быстрой эскалации дозы леводопы, как в группе, первоначально принимавшей леводопу. Следует предположить, что того же эффекта можно добиться, ограничивая на ранних стадиях БП дозу леводопы. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с АДР и/или амантадином.

И еще один аспект важно затронуть. С какой лекарственной формы леводопы следует начинать лечение? Развитие флуктуаций во многом объясняется пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов, которая в свою очередь возникает в силу того, что после снижения числа нигростриарных окончаний до критического уровня концентрация дофамина в стриатуме начинает повторять колебания леводопы в крови.

В связи с этим поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови, обеспечивая тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме, может предупреждать развитие флуктуаций. В пользу этого свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например, возможность обратного развития флуктуаций и дискинезий после постоянной внутривенной или внутрикишечной инфузии леводопы, а также длительной инфузии АДР короткого действия (например, апоморфина или лизурида).

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, мадопара ГСС или синемета CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови. Тем не менее, в проведенном 5-летнем контролируемом исследовании сравнение частоты развития моторных флуктуаций и дискинезий на фоне применения леводопы/карбидопы с замедленным высвобождением (синемета CR) и стандартного препарата не выявило существенных различий. В то же время, в указанном исследовании синемет CR назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Кроме того, в группе, принимавшей синемет CR, доза леводопы (даже после поправки на более низкую биодоступность) и уровень повседневной активности больных оказались выше, чем в группе, принимавшей стандартный препарат леводопы. Таким образом, препарат с замедленным (контролируемым) высвобождением, может обеспечить более высокий уровень повседневной активности, чем стандартный препарат при том же риске развития флуктуаций. Более того, можно предположить, что, назначая препарат c замедленным высвобождением в более низкой дозе можно было бы добиться и более низкой частоты развития флуктуаций.

Это предположение могут подтвердить результаты небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного Rinne (1991) и включавшего 40 больных с ранними стадиями БП. Автором было показано, что к концу 2-летнего периода наблюдения у пациентов, принимавших препарат леводопы/бензеразида с замедленным высвобождением (мадопар ГСС) 3-4 раза в день, флуктуации и дискинезии развивались значительно реже, чем у больных, лечившихся стандартным препаратом леводопы/бензеразида (при этом доза мадопара ГСС была лишь немного выше, чем доза стандартного препарата, соответственно 615,8 ± 50,9 vs. 555,0 ± 46,6 мг/сут). Хотя в последующем более крупном 5-летнем исследовании этот результат не был подтвержден, это могло быть связано с тем, что 2-3 кратный прием препарата с контролируемым высвобождением не обеспечивает стабильной концентрации леводопы в крови.

Поскольку препараты с замедленным (контролируемым) высвобождением имеют более низкую биодоступность, чем стандартные средства, следует особенно тщательно следить, чтобы пациент принимал их за 40-45 мин еды, а нарушение моторики желудочно-кишечного тракта своевременно корригировались. Именно в этом случае можно избежать критического снижения уровня леводопы в течение дня. Вместе с тем следует предостеречь от практики назначения частых (более 6 раз) минимальных доз стандартных препаратов леводопы, которые не только не обеспечивают стабильной концентрации леводопы в крови, но и не оказывают необходимого предсказуемого лечебного эффекта.

Принимая во внимание указанные обстоятельства, можно заключить, что не следует откладывать назначение препарата леводопы, если он необходим для поддержания адекватного уровня двигательной активности (обычно со 2,5-3 стадий заболевания). При этом может быть целесообразным использовать уже на ранней стадии лечения леводопой препарат с замедленным (контролируемым) высвобождением, назначая минимальную эффективную дозу (в виде монотерапии или в комбинации с агонистом дофаминовых рецепторов и/или амантадином).

Мы отметили, что вероятность развития флуктуаций выше у больных с более выраженным первоначальным эффектом леводопы. Именно у этой категории пациентов в особенно целесообразно применение препаратов с замедленным высвобождением и необходима особая осторожность в отношении наращивания дозы леводопы. С другой стороны, флуктуации и дискинезии реже развивались у больных с более низким эффектом леводопы и, вероятно, более существенной представленностью симптомов, относительно резистентных к леводопе, прежде всего аксиальных двигательных нарушений, которые, как и немоторные проявления БП, могут быть связаны с недофаминергическими механизмами. У этой же категории больных в среднем были более выражены когнитивные нарушения, по-видимому, за счет присутствия пациентов с более быстрым развитием когнитивных нарушений. В ряде исследований показано, что развитие деменции при БП сопряжено с более высоким темпом прогрессирования двигательного дефекта и снижением реакции на препараты леводопы, что отражает более значительную экспансию дегенеративного процесса. Таким образом, у больных с более быстрым нарастанием аксиальных двигательных расстройств и когнитивных нарушений в виду более низкой вероятности развития флуктуаций и дискинезий и более благоприятного соотношения эффективности и побочных эффектов целесообразно более раннее начало терапии препаратами леводопы.

Информация на темы - остеохондроз, остеопороз, полинейропатия, скандинавская ходьба, сон, стресс, когнитивность, кровоснабжение мозга, энцефалопатия, головокружение, инсульт, гемипарез, б-нь Паркинсона, рассеянный склероз, ДЦП, инвалидность и др. Все советы - уточнить у врача. Права сайта защищены.

Наиболее яркие, выраженные “флуктуации” наблюдаются вследствие прекращения действия лекарственного средства, или наступившей недостаточности его дозы.
В редких случаях, течение болезни таково, что от колебаний двигательной активности не удается полностью избавиться. Поэтому, к ним нужно уметь приспособиться. Больному необходимо знать, чем могут проявиться “моторные флуктуации” и что нужно делать в случае их возникновения.
Застываниями и падениями проявляются колебания двигательной активности.

Застывание

При застывании возникает резкое ограничение движений, до невозможности сдвинуться с места. Ноги при этом, как бы “прилипают к полу”.
Застывание может возникнуть в период ходьбы, при выполнении резкого движения, неожиданной эмоциональной нагрузке. Длительность застывания разная – от нескольких минут, до (редко), нескольких часов.
Случиться такое может и вне дома. Больному при этом трудно рассказать окружающим о причине своего состояния. Поэтому, у него в кармане обязательно должен быть документ, удостоверяющий личность, информация о болезни, телефонах близких.
Рекомендуется, при повторении таких состояний, иметь при себе и быстро действующую форму лекарства, с указанием о том, как им пользоваться.
Необходима информированность о том, как уметь помочь себе в случае ухудшения возможности движения.
При резком затруднении ходьбы необходимо остановиться, успокоиться. Торопиться не нужно. Согните немного ноги в коленных суставах, мысленно, ритмично, но не быстро, посчитайте на счет – раз – два, раз – два, или напевайте себе мелодию в ритме марша.
При этом, попытайтесь шагнуть вперед и переставлять стопы в заданном, приемлемом, ритме, не торопясь и успокоившись. Помогает, если выбрать подходящего по темпу, впереди идущего человека и подрожать его походке.

Если возникают трудности при преодолении узких проходов, дверных проемов, нужно свой взгляд устремлять дальше, вперед, за пределы этого пространственного промежутка.
При подобных двигательных ухудшениях происходит и сопутствующее расстройство речи. Она становится малозвучной, монотонной, торопливой. Почерк - менее разборчивым.

Падения

Падения возникают в результате нарушения равновесия, неустойчивости. Человека как бы “заносит” в сторону или вперед. Он не может остановиться.
Прежде всего, при случившемся падении, нужно исключить другие его причины – внезапное головокружение, болезни системы кровообращения, различные случайные факторы – неровность, препятствия на дороге, плохое ее освещение, обледенелость, скользкая поверхность пути.
При случившемся падении, необходимо сохранять спокойствие. Не нужно торопиться. Сначала рекомендуют оценить, не случилось ли травмы, повреждения. Не стоит избегать помощи окружающих.
Если рядом никого нет, встать нужно сначала на четвереньки, затем поставить одну стопу, другую, и, опираясь руками на колени, подняться и медленно распрямиться.
При возможности, лучше опереться на прочный предмет – дерево, забор, скамейка.
Для профилактики падения рекомендуют заранее быть максимально осторожным, носить удобную обувь, пользоваться освещенным путем, без препятствий.
Очень полезны вспомогательные средства для опоры – ходунки, различного вида опорные трости.
Необходимо быть внимательным к колебаниям двигательных расстройств в течение суток, знать, как можно и нужно помочь себе самому.
Обратите внимание, в какой период суток самочувствие лучше, а когда оно ухудшается. Планируйте мероприятия, связанные с двигательными и речевыми нагрузками в “лучший” временной промежуток.
Если “моторные флуктуации” появляются при болезни Паркинсона все чаще и протекают все тяжелее, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и, возможно, внести коррекцию в лечебные мероприятия.

В ряде случаев плавное течение заболевания, особенно на его поздней стадии, может неожиданно нарушаться, сопровождаясь резким ухудшением состояния, и требовать неотложного вмешательства.

Острая декомпенсация болезни Паркинсона

Под острой декомпенсацией болезни Паркинсона понимается внезапное нарастание симптомов паркинсонизма, сопровождающееся существенным ограничением функциональных возможностей пациента и сохраняющееся более 24 часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента противопаркинсонической терапии. Последнее дополнение необходимо для того, чтобы отличать случаи декомпенсации от краткосрочного ухудшения состояния пациента с болезнью Паркинсона при пропуске очередной дозы противопаркинсонических средств, которое, как правило, быстро, в течение нескольких десятков минут или часов, корригируется приёмом очередной дозы препарата леводопы или иного противопаркинсонического средства . Эпизоды декомпенсации обычно возникают на поздней стадии ьолезни Паркинсона и могут продолжаться от нескольких дней до нескольких недель.

. декомпенсация, даже в тяжёлых случаях, – потенциально обратимое состояние; к сожалению, многие случаи декомпенсации не распознаются врачами общей практики, что лишает таких пациентов адекватной помощи и даже может ставить их на грань жизни и смерти

В то же время механизмы развития декомпенсации вследствие других причин (пневмонии, перегревания, травмы, дегидратации и т. д.) остаются неясными. Возможно, декомпенсация в подобных случаях связана с транзиторной резистентностью к дофаминергическим средствам.

К факторам риска декомпенсации относятся:
•более высокая тяжесть заболевания
•высокая суточная доза леводопы
•более быстрый темп прогрессирования
•моторные флуктуации и дискинезии
•когнитивные и психотические нарушения

Клинические проявления декомпенсации

Клинические проявления декомпенсации многообразны и включают двигательные, психические и вегетативные расстройства. Прежде всего, характерно нарастание признаков паркинсонизма – гипокинезии, ригидности, постуральной неустойчивости. В результате резко ограничивается или утрачивается способность удерживать равновесие и передвигаться, и больной может оказаться прикованным к постели. В результате нарушения глотания утрачивается способность пить или принимать пищу, что вызывает истощение и усугубляет нарушения водно-электролитного баланса. Наиболее ранним симптомом декомпенсации может быть гипертермия: температура тела может повышаться до 40,0 °С, изредка выше.

. повышение температуры выше 38,0 °С без явных признаков инфекции у пациента с болезнью Паркинсона всегда должно настораживать в отношении возможной декомпенсации

Практически облигатным проявлением декомпенсации болезни Паркинсона является вегетативная нестабильность (дизавтономия), которая может выражаться в развитии ортостатической гипотензии и выраженных колебаний артериального давления, тахикардии, усилении или снижении потоотделения, задержке мочеиспускания, замедлении моторики желудочно-кишечного тракта вплоть до динамической кишечной непроходимости.

При лабораторном исследовании обычно появляется повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови и лейкоцитоз, однако СОЭ обычно остаётся в пределах нормы.

В 4–10 % случаев тяжёлой декомпенсации развивается летальный исход, который может быть связан с выраженными вегетативными нарушениями и соматическими осложнениями (кардиальной патологией, аспирационной пневмонией, тромбоэмболией лёгочной артерии, кишечной непроходимостью, рабдомиолизом, почечной недостаточностью, сепсисом, ДВС-синдромом).

Тем не менее при адекватном лечении в 2/3 случаев возможно полное восстановление функций. У остальных больных, несмотря на восстановление, полного возвращения к исходному уровню двигательных и особенно психических функций не происходит.

. эпизод декомпенсации даже при правильном лечении может привести к скачкообразному ухудшению состояния больного

Коррекция декомпенсации

Коррекция декомпенсации включает:
•госпитализацию (при необходимости – в отделении интенсивной терапии)
•установление конкретной причины или совокупности причин декомпенсации и осуществление мер, направленных на их устранение
•коррекцию вегетативных нарушений, дыхательной недостаточности (при необходимости интубация и ИВЛ), нарушений водно-электролитного баланса
•зондовое или парентеральное питание
•предупреждение аспирации
•антибактериальную терапию для профилактики пневмонии
•антипиретические средства для снижения температуры
•профилактику тромбоза глубоких вен голеней
•уход за кожей и профилактику пролежней

Коррекция противопаркинсонической терапии включает увеличение дозы леводопы на 100–200 мг/сут (если декомпенсация возникла на фоне лечения), возобновление введения леводопы, если лечение было прервано. В то же время следует подчеркнуть, что попытка преодолеть резистентность к дофаминергическим средствам, применяя сверхвысокие дозы леводопы, обычно не приносит эффекта, а возможно, приводит и к негативным последствиям.

При нарушении глотания леводопу предпочтительнее вводить в растворённом виде (при необходимости через назогастральный зонд). Для приготовления раствора леводопы лучше всего использовать диспергируемую форму Мадопара. Ускорению выведения пациента из состояния декомпенсации способствует в/в введение парентеральной формы амантадина сульфата 200 мг (500 мл) в/в 2–3 раза в день в течение 7–14 дней.

Острый психоз

Психотические нарушения отмечаются примерно у 30–40 % пациентов с болезнью паркинсона, чаще на поздней стадии заболевания.

Психотические нарушения включают:
• галлюцинации - зрительные, реже слуховые, тактильные и обонятельные
• иллюзии
• бред
• делирий - всегда требует тщательного поиска иных, помимо лекарственных, причин развития психотического эпизода

Клиническая картина

Особенно часто отмечаются бред преследования, ущерба, ревности или супружеской неверности. Бредовые переживания могут приводить к суицидальным попыткам. В тяжёлых случаях развивается делирий с возбуждением, спутанностью сознания, дезориентацией, расстройством внимания, нарушением ритма сна и бодрствования, вегетативной активацией.

. вместе с тем следует подчеркнуть, что психотические нарушения при болезни Паркинсона нельзя рассматривать лишь как осложнение лекарственной терапии; основная предпосылка их возникновения – текущий дегенеративный процесс, вовлекающий височно-лимбические структуры, вентральный стриатум и их лобные проекции

Основные факторы риска психотических нарушений:
• изменением схемы лечения (в подавляющем большинстве случаев психотические нарушения провоцируются) - хотя любое противопаркинсоническое средство может спровоцировать развитие психотических нарушений, различные препараты, по-видимому, отличаются психотогенным потенциалом; наиболее часто психотические расстройства отмечаются при назначении холинолитиков и таких
• изменение активности холинергической системы в лимбических структурах и коре - если в базальных ганглиях активность холинергической системы преобладает над активностью дофаминергической системы, что служит предпосылкой для развития моторных проявлений (таких как тремор или ригидность), то в лимбических структурах и коре складываются иные соотношения активности этих систем, что служит предпосылкой развития деменции и психотических нарушений; это может затруднять подбор адекватной терапии на поздних стадиях заболевания
• деменция - не редко психозы возникают и у недементных больных, тем не менее длительное наблюдение за пациентами, у которых отмечался даже кратковременный эпизод психотических нарушений, показывает, что у них в последующем довольно быстро нарастает когнитивный дефект, а психотические нарушения нередко рецидивируют
• пожилой возраст
•нарушения сна
• депрессия
• инфекция - лёгочная или мочевая
• метаболические расстройства
• травма
• инсульт и другие факторы

Лечение психотических нарушений

Лечение психотических нарушений включает 4 основных пункта, которые могут реализовываться полностью или частично, в зависимости от конкретной ситуации:
•устранение провоцирующих факторов – инфекции, метаболических расстройств и т. д.
•коррекцию схемы противопаркинсонической терапии
•назначение атипичных нейролептиков
•назначение ингибиторов холинэстеразы

Исходя из этого принципа часто предлагают последовательно удалять противопаркинсонические средства в следующем порядке: холинолитик – селегилин – амантадин – агонист дофаминовых рецепторов – ингибитор КОМТ.

Однако этот порядок может быть изменён в каждом конкретном случае с учётом индивидуальной чувствительности больного.

В тяжёлых случаях, помимо коррекции схемы противопаркинсонической терапии, необходимы антипсихотические средства . Препаратом выбора является атипичный нейролептик клозапин 6,25–50 мг/сут. При его непереносимости или неэффективности применяют кветиапин 25–200 мг/сут. Оба препарата обеспечивают антипсихотический эффект без риска нарастания симптомов паркинсонизма (как это имеет место в случае применения типичных нейролептиков).

При остром галлюцинозе возможно также назначение антисеротонинового препарата ондансетрон 12–24 мг/сут.

Во избежание психотических расстройств следует избегать применения противопаркинсонических препаратов с относительно высоким психотогенным потенциалом - холинолитики, агонисты дофаминовых рецепторов, такие как прамипексол, и др. - у пожилых пациентов, лиц любого возраста с нарушением когнитивных функций, особенно зрительно-пространственных и регуляторных, а также у лиц, переносивших ранее психотические эпизоды. Во всех подобных случаях наиболее безопасным противопаркинсоническим средством являются препараты леводопы.

Нужно предостеречь от применения в подобных ситуациях и других препаратов с холинолитическим действием (например, трициклических антидепрессантов), а также ноотропов с выраженным стимулирующим эффектом (например, пирацетам).

Раннее распознавание психотических нарушений путём тактичного расспроса больных и их родственников, их устранение путём коррекции противопаркинсонической терапии, длительным назначением ингибиторов холинэстеразы и/или атипичных нейролептиков предупреждает развитие более тяжёлых форм психотических нарушений.

Паническая атака

Более того, у большинства пациентов флуктуации моторных функций сопровождаются колебаниями немоторных симптомов:
• вегетативных - тахикардия и сердцебиения, колебания артериального давления, одышка, дискомфорт в грудной клетке или брюшной полости, потоотделение, императивное мочеиспускание, ощущение жара или холода
• психических - тревога, депрессия, дисфория, беспокойство, спутанность сознания, замедление мышления, апатия, психотические расстройства, усталость
• сенсорных - парестезии, онемение, боль

Панические атаки (вегетативные кризы) – пароксизмальные состояния, сопровождающиеся интенсивной немотивированной тревогой и полиморфными вегетативными нарушениями (одышкой, сердцебиением, тахикардией, болью или дискомфортом в грудной клетке и животе, ознобоподобным тремором, потоотделением, приливами, ощущением волн жара или холода, тошнотой, предобморочным состоянием, полиурией и т. д.), а также деперсонализацией, навязчивыми страхами, моторным оцепенением, функциональными неврологическими симптомами и др.

Панические атаки возникают у 10–15 % пациентов с болезнью Паркинсона, часто на фоне депрессии. Чаще всего панические атаки завершаются спонтанно и редко длятся более одного-двух часов. Тем не менее переживания пациентов, в частности страх смерти, могут быть весьма интенсивными, и если атака затягивается, то нередко служит поводом для обращения за неотложной помощью.

Лечение

Прежде всего, осуществляют меры, направленные на поддержание более постоянного содержания леводопы в крови . Для этого прибегают к увеличению частоты приёма препаратов (часто с одновременным снижением разовой дозы), применению препарата леводопы с замедленным высвобождением (Мадопар ГСС) или добавлению ингибитора КОМТ (энтакапона или толкапона). В тяжёлых случаях можно прибегнуть к ежечасному приёму леводопы в растворённом виде (если раствор говорится заранее, следует добавить аскорбиновую кислоту, которая предупреждает окисление леводопы и улучшает её всасывание). Для обеспечения более постоянной дофаминергической стимуляции используют также агонисты дофаминовых рецепторов длительного действия (пирибедил, прамипексол), а также ингибиторы МАО типа В (селегилин). Оптимальная коррекция схемы лечения требует длительной индивидуальной работы с каждым пациентом. Следует быть готовым к тому, что хорошо опробованные, стандартные приёмы у данного конкретного пациента могут не сработать, и от врача потребуется поиск новых приёмов или их сочетаний, основанный на знании закономерностей развития моторных и немоторных флуктуаций.

Другие состояния у больных с болезнью Паркинсона, требующие неотложной помощи

•Другие состояния у больных с болезнью Паркинсона, требующие неотложной помощи, включают падения, которые могут быть связаны с прогрессирующей постуральной неустойчивостью, деменцией и нейрокардиоваскулярной нестабильностью. Падения чреваты черепно-мозговыми травмами или переломом шейки бедра.

•Неотложные состояния могут возникать и в связи с дисфагией, которая может осложниться аспирационной пневмонией или асфиксией.

•Обездвиженность чревата также развитием тромбофлебита, тромбоэмболией лёгочной артерии, пролежней или сепсиса.

•Неотложные состояния могут возникать в связи с дисфункцией желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря - нарушение моторики кишечника может вести к динамической кишечной непроходимости и перфорации кишечника

•Регулярно встречаются и осложнения вегетативной недостаточности, которые могут характеризоваться ортостатической гипотензией. Ортостатическая гипотензия может проявляться синкопальными состояниями. Её причиной часто бывает взаимодействие эффекта самого заболевания, поражающего вегетативную систему, и побочного действия дофаминергических средств. Ей также могут способствовать дегидратация, перегревание, избыточные физические нагрузки, эффект других препаратов (например, гипотензивных средств). На поздней стадии болезни Паркинсона ортостатическая гипотензия может быть ограничителем дозы противопаркинсонических средств. Коррекция ортостатической гипотензии (снижение дозы гипотензивных средств, поднятие изголовья кровати, эластичное бинтование, применение флудрокортизона и мидодрина) помогает оптимизировать противопаркинсоническую терапии.