Нервно психические заболевания генетической природы

Эффективным путем для изучения эволюции поведения является вышеописанный прием экспериментального анализа наследования КФД. ЛАетод получения межвидовых гибридов оказывается в этом плане весьма убедительным.

Нервно-психические заболевания генетической природы.К настоящему времени известно более 80 заболев'а-ний, связанных с определенными генетическими дефектами. И хотя очевидно, что наследственная информация влияет на развитие психопатологических симптомов, конкретные механизмы этого влияния в большинстве случаев остаются неизвестными.

ф Определенные виды расстройств высшей нервной деятельности связывают с тремя типами генетических аномалий. 1. Аномалии, связанные с рецессивными генами, возникают в результате дефицита определенного фермента в печени. Типичным примером такого рода заболевания служит фенил-кетонурия, которая в поведении проявляется в форме задержки умственного развития, а иногда сопровождается эпилептическими припадками и психо-

Рис. 17. Вероятность совершения крысами определенного числа ошибок при поиске пищи в лучах радиального лабиринта (по А. С. Бятуеву и др., 1983);

зами. Данное заболевание обусловлено изменением генетического кода в одном участке хромосомы. 2. Аномалии, связанные с доминантными генами, в заболевании проявляются при особых условиях или стрессах. Ярким примером может служить хорея Геттингтона, которая начинается обычно в возрасте 30—40 лет (дегенерация коры и базальных ганглиев) и проявляется в непроизвольных движениях, неправильной подергивающейся походке, характерных гримасах, замедленной, невнятной речи, ухудшении памяти, повышенной раздражительности, депрессии, слабоумии.

Сходны с этой болезнью и такие наследственные заболевания нервной системы, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона (дрожательный паралич). Допускают, что такую же природу имеют шизофрения (грубое расстройство интеллектуальной деятельности) и маниакально-депрессивные психозы. Высокая наследственная предрасположенность к шизофрении не вызывает сомнения. Риск заболевания

шизофренией у детей, где один из родителей болен шизофренией, 10—15 и 35—40 %, если больны оба родителя. Существуют данные о высокой наследственной предрасположенности к эпилепсии, основным симптомом которой являются судорожные припадки. 3. Аномалии, связанные с хромосомными аберрациями, заключающимися в добавлении или утрате целой хромосомы или ее части. Типичным примером такого заболевания служит болезнь Дауна, выражающаяся в задержке умственного и психического развития. Больной имеет 47 хромосом вместо 46, свойственных нормальному человеку. Наличие лишней хромосомы обусловливает синтез избыточного количества фермента, необходимого для построения белков головного мозга.

Группу заболеваний с ранним нарушением интеллекта объединяют под термином олигофрения. При этом хромосомные мутации могут выражаться в изменении числа хромосом, их структуры или краткого изменения гаплоид-ного набора. И всегда они сопровождаются тяжелыми формами умственной отсталости в сочетании с различными пороками развития.

Л. Г. Романова и Л. Г. Калмыкова (1981) выдвинули гипотезу о генетической природе психических болезней. Они полагают, что доминантные мутации должны приводить к поражению или дисфункции строго ограниченных структур мозга. Приуроченность данного психического дефекта к определенным жестким мозговым системам дает возможность понять не только мозговые механизмы психических расстройств, но и определенные аспекты нормального поведения.

Генетика свойств нервных процессов.Первым, кто обратил внимание на необходимость изучить генетическую природу свойств основных нервных процессов (их силы, уравновешенности и подвижности), был И. П. Павлов в связи с разработкой им физиологической базы для определения типов нервной системы животных.

В дальнейшем работами отечественных ученых (Л. В. Крушинский, 1946;

В. К. Красусский, 1963) была доказана генетическая детерминированность силы возбудительного процесса, а В. К. Федоров (1971) показал зависимость от генотипа материнского организма такого свойства, как подвижность нервных процессов.

М. Е. Лобашов обратил внимание на наследование такого фундаментального свойства нервной системы, как возбудимость, которая определяет действие генов, детерминирующих отдельные поведенческие акты.

Ученики М. Е. Лобашова создали стройную систему взглядов на нейрохимическую и молекулярную детерминацию поведения (Н. Г. Лопатина, В. В. Пономаренко, 1987).

Исследования позволили вычленить эффект отдельного гена, вносящего основной вклад в формирование порога нервно-мышечной возбудимости, а также установить его идентичность с определенным локусом хромосомы. Более того, эти же гены участвуют в наследственной детерминации пороговых характеристик нервной системы в целом. У видов, пород и рас животных, имеющих высокую нервно-мышечную возбудимость, наблюдали и более высокую пищевую возбудимость и более высокие показатели силы возбуждения. Основой такой общности генетических механизмов могут быть функциональные или структурные особенности клеточных мембран и связанных с ними ферментов, определяющих характер протекания внутриклеточных процессов (В. В. Пономаренко, 1970).

Генетическая детерминация особенностей обучения.Выведены линии крыс, различающихся по обучаемости в сложном лабиринте: способные крысы ориентировались лучше по пространственным ориентирам, а неспособные — по зрительным. Большое значение при этом имеет характер мотивации: способные крысы сильнее мотивируются голодом, а неспособные — в защитно-оборонительных ситуациях.

Вклад каждой из скрещиваемых линий в свойства обучаемости конкретного поколения и особи неодинаков. М. П. Садовникова-Кольцова (1928)

Рис. 18. Корреляции между порогом Возбудимости нервно-мышечного аппарата и способностью к образованию условного рефлекса активного избегания у мышей 16 ннбредных линий (по Л. С. Дмитриеву, 1083);

А— порог возбудимости при раздражении икроножний мышцы одиночными электрическими импульсамидлительностью 2 мс; б — количество условных рефлексов активного избеганияr %; по горизонтали — линии мышей

предположила наличие у крыс трех групп генов, детерминирующих способность к обучению: гены двигательной активности, гены эмоции страха и гены ориентировочно-исследовательского инстинкта. Однако корреляция этих свойств со способностью к обучению не всегда проявляется, и в настоящее время рассматривают эти комбинации признаков как носящие фенотипический характер.

Наследственную основу различий в обучении М. Е. Лобашов предполагал искать в генетически детерминированных особенностях безусловных рефлексов и прежде всего в уровне пищевого рефлекса как основного модулятора функциональной активности нервной системы. Показано наличие генетических корреляций между уровнем функциональной активности нервной системы и способностью к выработке условных рефлексов (В. В. Понома-ренко).

Ю. С. Дмитриевым (1981) было установлено, что порог возбудимости и скорость образования оборонительных условных рефлексов проявляют сходный характер наследования (рис. 18).

Вероятно, в основе лежит множественный эффект какой-то общей группы генов. В число контролируемых им признаков поведения следует отнести ориентировочно-исследовательскую активность, общую двигательную активность и уровень эмоционального статуса. Последние могут участвовать в наследственной обусловленности условно-рефлекторных форм поведения. Ген, контролирующий вышеназванные признаки, идентичен гену, определяющему содержание биологически активных соединений в плазме крови, серотонина и норадрсналииа в тканях гипоталамуса (А. Оливерио и др., 1973; Ю. С. Дмитриев, 1981).

ф Таким образом, множественное влияние одного и того же гена может заключаться в контроле порога возбудимости нервной системы, содержания нейроактивных соединений и способности к обучению (образованию оборонительных условных рефлексов).

Генотип и анатомические особенности мозга.Благодаря трансплантации появилась возможность экспериментального изменения массы мозга. Пересадка африканской рыбке-теляпии

среднего мозга от донора увеличила общую массу мозга реципиента и одновременно улучшила ее интеллектуальные способности: рыбка успешно выполняла задачи по различению и переделке сигнального значения раздражителей, что до операции делала с трудом. К настоящему времени получено значительное число убедительных аргументов, которые позволили приписывать особую роль структурам гип-покампа в процессах обучения и памяти. В процессе начальных этапов обучения в нейронах гиппокампа наблюдается более интенсивное включение меченых белков (Р. Хиден, 1972). Ухудшение способности к обучению связывают, соответственно с нарушением синтеза специфических белков нервной ткани (типа S-100). Если в наследственной обусловленности структурных признаков и способности к обучению участвуют общие гены, то

генетическая изменчивость одного из признаков повлечет за собой изменения и в уровне проявления второго.

Оказалось, что изменчивость синапсов на клетках гиппокампа значима для наследственно обусловленного уровня активации этих нейронов. Причем число окончаний мшистых волокон на денд-ритах пирамидных клеток находится в определенной связи со способностью мышей к образованию оборонительных условных рефлексов. Между числом терминален на базальных дендритах и уровнем осуществления условных рефлексов существует высокая отрицательная корреляция. Высокий уровень условно-рефлекторной деятельности коррелирует с многочисленностью синапсов на апикальных дендритах пирамид гиппокампа. Последнее связывают с тем, что создаются лучшие условия для проявления состояния длительной активации гиппокампа, что обеспечивает его участие в процессах обучения и запоминания.

Структурные изменения распространяются и на другие отделы мозга: у крыс с высоким уровнем условно-рефлекторной деятельности обнаружена большая ширина сенсомоторной области коры, большие размеры зубча-

той фасции, мозолистого тела с большим числом миелинизированных волокон. Генетически детерминированные структурные особенности захватывают и лимбическую систему мозга (Н. И. Дмитриева и др., 1983, 1985): а) у хорошо обучающихся крыс увеличивается ширина лимбической коры; б) увеличивается размер клеток ядер гипоталамуса и амигдалы; в) увеличивается число глиальных клеток свода по сравнению с животными с низким уровнем возбудимости и скорости образования условных рефлексов.

Л. В. Крушинский (1977) считает, что избыточное количество нейронов мозга — необходимое условия для полноценного восприятия окружающей среды и формирования адекватных поведенческих реакций.

Генотип и нейрохимия мозга.Наследование свойств обучаемости по материнской линии позволяет обратить внимание на значение не только ядерного аппарата нервных клеток, но и всего цитоплазм этического содержимого. Реализация генетической информации, закодированной в молекуле ДНК в ядре нервной клетки, осуществляется при непосредственном участии химических факторов самой цитоплазмы клетки. Помимо широко известных первичных химических посредников-нейромедиаторов, с помощью которых информация передается к нервной клетке и активирует ее в соответствии с присущей ей собственной генетической программой, в настоящее время в самостоятельную категорию метаболических факторов выделены вторичные посредники (мессенджеры). В первую очередь к ним относят циклический аденазинмо-нофосфат(цАМФ), выполняющий функцию универсального клеточного регулятора.

Нейромедиаторы и пептидные гормоны выступают по отношению к клетке в качестве сигналов. Эти сигналы воздействуют на мембрану клетки и способствуют образованию из АТФ вторичных посредников — цАМФ, который стимулирует более чем 200-кратное усиление воздействия на клетку внешнего для нее сигнала. цАМФ активи-

рует соответствующие ферменты (про-теинкиназы), обеспечивающие образование определенных белков. Эти рецепторные белки встраиваются в по-стсинаптическую мембрану клетки и способствуют высокой эффективности воздействия определенного сигнала на клетку.

Ионы кальция также относят к категории вторичных посредников, от которых зависят как пре-, так и постсина-птические процессы клетки и формирование ее электрической активности. Вслед за открытием рецептора кальция — белка кальмодулина было установлено, что он регулирует синтез и распад цАМФ.

Особое внимание обращают на сте-роидные гормоны, которые реализуют свои эффекты, минуя систему вторичных посредников. В отличие от пептид-ных гормонов стероидные гормоны уже имеют собственные возможности проникновения в нервную клетку, где они связываются непосредственно с се ядром. Три основных фактора регуляции: вторичные посредники, ионы кальция и стероидные гормоны — взаимодо-полняют друг друга.

В. В. Пономаренко (1970) предложила гипотезу нейроэндокринной регуляции процесса реализации генетической информации, согласно которой вторичные посредники и стероидные гормоны представляют собой интеграцию функций нервной и эндокринной систем на молекулярном уровне. Возможность регуляции активности генов в нервной системе возрастает в эволюции за счет увеличения как нейрональных, так и гормональных звеньев этой регуляции, а также онтогенетического влияния на эти звенья, включая весь приобретенный индивидуальный опыт.

Гетерохрония реализации генетической программы.Признаки и свойства мозга, детерминируемые генетической программой, образуют так называемую консервативную наследственность вида. Она может отражаться в структурных или функциональных признаках, в константной последовательности этапов развития поведения. Эти признаки инвариантны для целого вида и возникли

иод действием стабилизирующего отбора. Динамика онтогенеза является удобной моделью для изучения закономерностей развертывания генетической программы. Например, изучение созревания восходящих возбуждений в кору мозга от ретикулярной формации, от зрительной системы и пр. позволяет представить ход развития врожденных матриц будущих поведенческих актов, формирующихся в процессе обучения (Ф. А. Ата-Мурадова, 1983). Особенность онтогенетического метода заключается во вмешательстве в гетерохронную активацию генома (гл. 3, §10).

Биогенетическая последовательность стадий развития физиологических систем отражает стадийное действие генных факторов различного эволюционного возраста. Активность генов каждой стадии развития, формирующей соответствующий фенотипический признак, создает необходимый генетический фон и включает новые системы генов следующей стадии. Например, созревающие первыми структуры восходящих корковых возбуждений прокладывают путь для других компонентов поздно созревающих структур.

П. К. Анохин (1968) подчеркивал опережающее активирование специфической генетической системы, определяющей стадийность развития, и раннее включение нейрональных функций как системного процесса. Так, синхронизация активности в популяциях нейронов, объединяющихся в рано созревающие ансамбли, отражает системный характер активации генетической программы. Установлена первичность созревания неспецифических восходящих в кору возбуждений. Вначале созревает более древняя холинергическая форма проведения, которая обусловливает первичную реакцию гиперсинхронизации. Затем добавляется адренсргиче-ский механизм, заменяющий гиперсинхронизацию характерной для взрослого десинхронизацией (Ф. А. Ата-Мурадова, 1983). При этом подчеркивается жесткость генетической запрограммированности данных феноменов, что свидетельствует об известной инвариантно-

ста соответствующих генных интеграции и об их значительном, историческом возрасте.

Одной из иллюстраций такого положения могут служить эксперименты с пересадкой (трансплантацией) мозговой ткани у амфибий. Пересадка закладки головного мозга между зародышами разных видов бесхвостых амфибий, значительно различающихся по поведению, показывает, что поведение в основном определяется трансплантированным мозгом (Л. В. Полежаев, 1983). Например, прошедшие метомор-фоз остромордые лягушки с пересаженным им мозгом жабы-чесночницы демонстрируют поведение жабы-чесночницы: ползают на брюхе, выкапывают в земле ямки и зарываются в них.

Так уж заложено природой - все мы в течение жизни чем-то болеем и ни раз. ОРЗ, ветрянка, грипп, ангина - это малая часть того, чем каждый из нас переболел. Но в мире существуют такие болезни, которые передаются по наследству, как страшное проклятие. Их возникновение трудно предугадать. Ребенок, у которого родители страдали наследственной болезнью, не обязательно должен родиться больным, но риск развития этого заболевания у него всегда будет высоким.

На сегодняшний день существует 3000 генетических заболеваний, передающихся по наследству. К счастью, среди них основную часть составляют болезни, риск развития которых у ребенка составляет лишь 3-5%. Генетические заболевания, которые проявляются практически в каждом поколении, всегда имеют подавляющий ген. При этом носителем больного гена может быть как один из родителей, так и оба. Просто в первом случае риск развития генетической болезни у ребенка будет в 2 раза меньше.

Самыми распространенными заболеваниями, передающимися по наследству, являются диабет, гипертония, псориаз, дальтонизм, врожденная глухота, эпилепсия и шизофрения. Среди них самые опасные - психические заболевания, которые отрицательно влияют на адекватное поведение человека. Психически больной теряет способность здраво мыслить и нормально общаться с людьми.

Встречаться неврологические наследственные заболевания могут у людей всех возрастов, но некоторые из них проявляются не сразу после рождения, а спустя 20-40 лет. К таким опасным расстройствам нервной системы относятся:

1. Болезнь Паркинсона. Чаще всего это заболевание поражает людей после 50-60 лет, затем неуклонно прогрессирует. К основным его признакам относятся нарушение координации движения, дрожание рук, подбородка и ног, замедление ходьбы. Кроме того, при данном заболевании наблюдается отсутствие эмоций, замедление мышления и внимания, ухудшение речи и развитие депрессии. По мере прогрессирования болезни ухудшается память и интеллект, наступает полная обездвиженность, когда больной прикован к инвалидному креслу или постели.

2. Болезнь Альцгеймера. Эта болезнь начинает проявляться в возрасте до 65 лет, но ее на ранних стадиях развития сложно диагностировать из-за неспецифической клинической картины. Первые признаки болезни Альцгеймера - забывчивость, спутанность сознания и неспособность сделать те дела, которые раньше давались легко. Позже развивается слабоумие, беспричинная раздражительность и агрессия, со временем нарушается речь и потеря всех жизненно важных функций организма.

3. Боковой амиотрофический склероз. Первые проявления этого заболевания, которое обычно называют БАС, больные могут ощущать уже после 40 лет. БАС - неизлечимая прогрессирующая болезнь центральной нервной системы, при которой из-за дегенеративного поражения верхних и нижних двигательных нейронов головного мозга происходит паралич и атрофия мышц. В результате всех этих процессов в течение нескольких лет наступает летальный исход, обусловленный тяжелой пневмонией или отказом дыхательной мускулатуры.

4. Хорея Гентингтона. Обычно эта болезнь начинает проявляться в возрасте от 20 до 50 лет и медленно прогрессирует. Заболевание характеризуется нарушениями психики и развитием деменции. С прогрессированием болезни у больного появляются галлюнации, беспричинные приступы агрессии, истерики и полный распад личности.

5. Болезнь Баттена. Болезнь Баттена (НЦЛ) проявляется в детстве или в подростковом возрасте. При данном заболевании происходит скапливание жировых веществ в клетках нервной системы. Главными симптомами заболевания являются ухудшение зрения, головные боли, эпилептические приступы, умственная отсталость и припадки бешенства. Время проявления определенных симптомов, скорость и тяжесть прогрессирования болезни зависят от того, к какому типу относится болезнь Баттена. В любом случае это заболевание приводит к смерти.

6. Эпилепсия. Это одно из самых распространенных на сегодняшний день неврологических заболеваний. У одного человека из ста на Земле регулярно случаются эпилептические приступы. Первые приступы эпилепсии, имеющие врожденный характер, появляются в возрасте 5-18 лет. В большинстве случаях больные с эпилепсией не имеют психических и интеллектуальных нарушений, но регулярно страдают от приступов, протекающих полной потерей сознания и контроля над своими действиями. Опасность болезни состоит в том, что приступы могут произойти в любом месте и любое время, что может стать причиной смерти.

7. Мышечная дистрофия Беккера. Данное заболевание проявляется в возрасте 10-15 лет и характеризуются нарушением работы произвольной мускулатуры. Сначала больной быстро устает только при интенсивной физической нагрузке, затем слабость в мышцах ног нарастает, возникают судороги и спазмы мышц. Способность к самостоятельному передвижению сохраняется до 30-40 лет, на последних стадиях болезни происходит поражении дыхательных и глотательных функций, что приводит к смерти.

8. Шизофрения. Обычно у мужчин шизофрения начинает проявляться в возрасте 20-28 лет, у женщин пик заболеваемости приходиться на возраст 26-32 года. Эта болезнь на сегодняшний день довольно распространенная и известна как тяжелое расстройство психики. Симптомы шизофрении - пароноидный и фантастический бред, слуховые галлюцинации, нарушение речи и мышления, неадекватное поведение. У больных шизофренией высокий риск развития депрессии и склонности к суициду.

К сожалению, данные статистики таковы, что сегодня каждый сотый житель нашей планеты страдает опасными расстройствами психики и далеко не всегда здесь виноваты гены. Зачастую причинами развития психического заболевания становятся затяжные стрессы, хроническая усталость, злоупотребление алкоголем, употребление наркотических веществ и неумение спокойно воспринимать действительность.

Специалисты в области генетики провели анализ заболеваний, передающихся по наследству. Подобные вопросы больше всего интересуют молодых родителей. Передача расстройств осуществляется из-за нарушения в генетическом строении.

Как оказалось, достаточно иметь одного родственника в семье, страдающего психическим заболеванием, чтобы подобное могло появиться по наследственным признакам. Для расчета появления психического расстройства существует коэффициент наследственного риска. Чем выше показатель, тем больше шансов на унаследование расстройства.

Коэффициенты расставляются в соответствии с заболеванием. Так, например, шизофрения имеет показатель наследственного риска в 9 баллов, а хорея Гентингтона - 5 000. Тем не менее расстройства психики связаны и с внешними причинами.

К внешним причинам относятся черепно-мозговые травмы и другие травмирующие события. Таким образом, вероятность унаследования болезни может быть низкой даже если один из родственников был болен расстройством психики.

Врачи выяснили, что вероятность заболевания психическими расстройствами зависит от еще двух показателей: количество психически больных родственников и степень родства.

Как оказалось, наибольшая вероятность передачи психических заболеваний наблюдается у близнецов. Далее по иерархии идет первая степень родства. При этом у второй группы родственников риск передачи заболеваний существенно снижается.

Так, например, если оба родителя были больны шизофренией, то вероятность возникновения болезни у ребенка составляет 46%. Если болен только один родственник первой степени, то вероятность передачи - 13%. Если же заболевание было только у второй степени родственников, то вероятность передачи составляет всего 5%. Если вся семья здорова, то шанс заболеть шизофренией по наследственным признакам - 1%.

Специалисты в области генетики выделили 3 группы заболеваний, чаще всего передающихся по наследственным признакам. На первом месте среди самых распространенных заболеваний находятся нарушения развития психики детей.

В группу таких заболеваний входят:

синдром недостатка внимания с гиперактивностью;

дислексия (отсутствие способности читать и воспринимать речь с текста);

Следующее распространенное заболевание, передающееся по наследству - шизофрения. Представляет собой психическое заболевание, выраженное неадекватным поведением. Шизофрения на первых стадиях может проявляться в 20 лет.

Передача шизофрении по наследственности во многом зависит от второстепенных факторов: инфекции, осложненные роды, психоэмоциональные последствия.

Другое также сильно распространенное заболевание, передаваемое по наследству - биполярное расстройство. Другими словами, это психоз, выраженный в виде агрессии и неадекватного поведения.

Врачи также говорят, что по наследству может передаваться болезнь Альцгеймера. Обычно она появляется после 65 лет. Характерные симптомы заболевания - забывчивость и ослабленная концентрация. В болезни Альцгеймера практически основную роль играет наследственный фактор.

Чтобы избежать опасений перед тем, как завести семью, врачи советуют провести медико-генетическую экспертизу. Только таким методом можно более точно определить вероятность передачи психических заболеваний.

Встройте "Правду.Ру" в свой информационный поток, если хотите получать оперативные комментарии и новости:

Подпишитесь на наш канал в Яндекс.Дзен или в Яндекс.Чат

Добавьте "Правду.Ру" в свои источники в Яндекс.Новости или News.Google

Также будем рады вам в наших сообществах во ВКонтакте, Фейсбуке, Твиттере, Одноклассниках.

25 августа 2017

4519
3,6
0
3

Гены — это фундамент, на котором выстраивается весь наш организм. Изменения в фундаменте, его дефекты могут привести к серьезным последствиям, например, к психическим расстройствам.

Виктор Лебедев

Вера Башмакова
Андрей Панов

Психиатрии всегда недоставало объективности. Несколько десятилетий назад пациенту могли сделать электроэнцефалографию или пневмовентрикулографию для исключения неврологического расстройства. А если оно подтверждалось, то пациент переходил в руки нейрохирургов или неврологов. Психиатры продолжали работать с теми пациентами, у кого ничего существенного обнаружить не удалось.

С увеличением и усложнением арсенала медицинских исследований психиатрия вроде бы стала заявлять свои права на применение их на регулярной основе, но на деле это не так. Например, мы знаем, что прогрессирование болезни Альцгеймера [1] сопровождается снижением объема гиппокампов — отделов мозга, связанных с памятью [2]. Также известно, что лечение противодементными препаратами может замедлить потерю гиппокампального вещества [3]. Возникает вопрос: как часто пациенту с деменцией делают МРТ головного мозга с подсчетом объема гиппокампов? Ответ лежит на поверхности: практически никогда.

Психические заболевания не берутся на пустом месте. Часто можно выделить провоцирующий социальный фактор в развитии расстройства, но не надо забывать и о биологических факторах. У каждого из нас есть гены, на основе которых строится сложная жизнь наших клеток, в том числе и нейронов. Для того чтобы понять насколько приложимым к реальности может быть генетическое тестирование в психиатрии, необходимо оценить его эффективность и полезность до внедрения в широкую практику. Нам нужно получить ответы на несколько вопросов. Их примерный список может выглядеть так:

Влияют ли генетические факторы на развитие психических расстройств? Психические расстройства — это большая группа заболеваний, в которой собраны аффективные патологии (депрессия, биполярное аффективное расстройство [БАР], тревожные расстройства), болезни с психотической симптоматикой (шизофрения, состояния спутанности) и нарушения когнитивных функций (умственная отсталость, деменция). Очевидно, что для каждой болезни генетический вклад будет различаться. По этой причине необходимо понять, при каких патологиях он будет максимальным.
Могут ли эти факторы наследоваться, то есть переходить из поколения в поколение? При помощи генетических исследований мы сможем понять происхождение генетических нарушений при психических расстройствах. Передались ли они от родителей, бабушек и дедушек? Или наблюдаемые изменения возникли у самого пациента (мутации de novo)? Только обширные фундаментальные исследования помогут нам найти ответы на эти вопросы.
Можно ли выделить конкретный ген или группу генов, которые оказывают заметное влияние на развитие патологии? Поиски ученых приводят к разным результатам. Они могут найти конкретный ген, отвечающий за развитие болезни, а могут обнаружить несколько генов, влияющих на саму болезнь или отдельные симптомы.
Можем ли мы найти какие-то генетические факторы, которые определяют действие нейролептиков, антидепрессантов и других препаратов при психических расстройствах?Фармакогенетическое тестирование — это определение генетических факторов, связанных с особенностями метаболизма препарата, развитием побочных эффектов при его приеме. Фармакогенетическое тестирование может быть полезно для прогнозирования побочных эффектов и реакции пациента на препарат.
Разумно ли проводить генетическое тестирование при психических расстройствах с точки зрения этики? Полученные учеными данные могут быть интересными, а сам способ их получения чрезвычайно увлекателен, но нам важно оценить полезность и применимость этой информации. Мы не можем проводить исследования только ради знаний; нам важно, чтобы они были экономически эффективны и не наносили вред пациенту и его семье.

Список можно дополнять в зависимости от обстоятельств, но общий вектор размышлений ясен. Предлагаемое исследование должно быть информативным, а его применение должно быть обоснованным с экономической точки зрения и морально приемлемым. Если нам удастся совместить эти факторы вместе, то генетическое тестирование при психических расстройствах будет иметь смысл.

Происхождение ненормальности

Фундаментальные генетические исследования при психических расстройствах могут принести значительную пользу. Молекулярные методы помогут в классификации психических расстройств, в уточнении их взаимоотношений так же, как они оказались полезны при определении и уточнении степени родства у растений, животных и микроорганизмов. Стоимость генетических исследований постепенно снижается [4], растет их доступность для рядового пользователя и системы здравоохранения в целом (рис. 1). Это означает, что обширные генетические исследования будут все больше и больше входить в повседневную практику исследователей и врачей.

Рисунок 1. Стоимость исследований генома за последние 15 лет значительно снизилась, опередив даже темпы закона Мура.

Диагностика психических расстройств построена на жалобах пациента и результатах осмотра, а не на данных инструментальных исследований. Сейчас в США реализуется проект RDoC (Research Domain Criteria), который направлен на выявление связей между конкретными генетическими вариантами и особенностями функционирования нормального мозга и мозга, затронутого психическим расстройством [5]. Накопление данных по этому проекту может привести к изменению классификации психических расстройств, подходов к их диагностике и лечению.

Сейчас методы генетического тестирования при психических расстройствах, в основном, ограничены поиском хромосомных нарушений (как, например, синдром Дауна) или определением моногенных заболеваний (как, например, ганглиозидоз) (рис. 2).

Рисунок 2. Кариотип пациента с синдромом Дауна. Красным обведена дополнительная 21-я хромосома (трисомия по 21-й хромосоме).

Эти нарушения в структуре ДНК хорошо известны уже десятилетия, и их выявление вошло в привычную медицинскую практику. Проблема психических расстройств заключается в том, что для подавляющего большинства из них нельзя найти конкретный ген, отвечающий за развитие болезни. Психические расстройства — это полигенные заболевания, развитие которых связано с нарушением функции сразу нескольких генов, а также изменениями в сети их взаимодействия. Кроме того, значительная часть случаев заболевания, например, при шизофрении, связана с возникновением мутаций de novo, которые не так уж легко определить [6].

Это приводит к тому, что в сфере генетических исследований появляются новые методы, позволяющие по-новому взглянуть на этот компонент патогенеза [7]:

Секвенирование экзома (whole exome sequencing) — метод, направленный на исследование той части ДНК, которая кодирует белки. Поскольку на кодирование белков уходит всего 1% всей последовательности ядерной ДНК, этот подход оказывается быстрее и дешевле, чем полногеномное секвенирование.
Полногеномное секвенирование (whole genome sequencing) изучает не только кодирующую последовательность ядерной ДНК, но и промоторные области, энхансеры, а также митохондриальную ДНК. Этот метод дает огромное количество информации, но ее полезность в каждом конкретном случае оценивается по-разному.
Секвенирование РНК (RNA-seq) оценивает структуру матричной РНК, которая не является прямой калькой с кодирующей ДНК. В этом преимущество метода: он способен оценить не саму генетическую последовательность, а то, как она воплощается в ходе работы клетки.

В дополнение к этим методам можно исследовать белки, функционирующие внутри нервных клеток, и их взаимодействие. Анализ транскриптома перспективен для изучения генетики психических расстройств. Транскриптом — это совокупность всех РНК, которые производятся в клетке. Благодаря их изучению мы узнаем, какие белки, в каких вариантах и в каком количестве производятся клеткой. Альтернативный сплайсинг происходит в мозге чаще, чем в других органах [8], поэтому сама последовательность ДНК не способна дать нам достаточно информации о том, какие белки синтезируются на ее основе.

Рисунок 3. Самые разные психические расстройства имеют общие молекулярные основы на уровне белков. Представлены 13 модулей протеинов, вовлеченных в ключевые процессы внутри нейронов. Модули со значительными различиями в частоте первичных генов-кандидатов обозначаются звездочкой. Линии с числами — взаимодействия белков между модулями. Условные обозначения: ASD — расстройства аутистического спектра, ADHD — синдром дефицита внимания и гиперактивности, SZ — шизофрения, XLID — X-сцепленные нарушения интеллектуального развития.
Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Рисунок 4. При расчете полигенного риска биполярного аффективного расстройства, шизофрении и депрессии обнаружено, что часть генов, ответственных за развитие одной болезни, вовлечена в патогенез других психических расстройств. Условные обозначения: Mean standardized PRS — средняя стандартизованная оценка полигенного риска, BOR — пограничное расстройство личности, BIP — биполярное аффективное расстройство, SCZ — шизофрения, MDD — депрессия.

В целом, ситуация с генетическими исследованиями в происхождении психиатрической патологии неутешительна. Слишком много генов влияют на развитие психических расстройств. При этом они оказывают слишком слабые эффекты, требующие новых математических методов для их анализа. Слишком сложные исследования требуются для определения этих слабых связей: они пока малодоступны в широкой практике.

Проверка совместимости

Так, например, 85% антидепрессантов и 40% нейролептиков метаболизирует фермент CYP2D6 [15]. Это находит свое отражение в частоте развития специфических побочных эффектов при использовании психотропных препаратов. Пациенты с высокой активностью CYP2D6, получающие терапию нейролептиками, больше предрасположены к развитию поздней (тардивной) дискинезии, чем те, у кого этот фермент работает менее активно [16]. Поздняя дискинезия представляет собой специфический синдром, вызванный длительным приемом нейролептиков и сохраняющийся после их отмены. При его развитии у пациента появляются насильственные, повторяющиеся движения языка и губ. При тяжелых формах вовлекаются другие группы мышц: у пациента возникают насильственные движения туловища, конечностей. Эти проблемы могут сочетаться с неусидчивостью, тремором и лекарственным паркинсонизмом. Коррекция поздней дискинезии при помощи лекарственных средств — это сложная задача. По этой причине обычно прикладываются усилия по ее предотвращению. Есть данные, которые указывают, что недостаточная активность CYP2D6 может привести к злокачественному нейролептическому синдрому [17]. После приема нейролептиков пациент начинает жаловаться на подъем температуры. У него фиксируется выраженное повышение тонуса мышц, выраженные изменения частоты пульса и артериального давления, а также нарушения сознания различной степени. Это одно из тех редких состояний в психиатрии, которое само по себе может привести к смерти пациента.

Рисунок 5. В организме человека амитриптилин при помощи фермента CYP2C19 превращается в нортриптилин, активный метаболит амитриптилина. CYP2D6 участвует в превращении обеих молекул в неактивную форму.

Еще одним примером уже существующего фармакогенетического тестирования, направленного на предотвращение редких, но опасных побочных эффектов, является скрининг маркера HLA-B*1502 у лиц азиатского происхождения. При терапии карбамазепином у пациентов, имеющих этот ген, повышается риск развития синдрома Стивенса—Джонсона, потенциально смертельного поражения кожи, при котором клетки эпидермиса отделяются от дермы [19]. FDA рекомендует проводить определение маркера HLA-B*1502 перед началом терапии карбамазепином.

Многие знания — многие печали?

Каждый раз, когда речь заходит о внедрении и использовании диагностического метода в медицинскую практику, необходимо оценить его полезность. Если мы начнем проводить генетические тесты пациентам с психическими расстройствами, будет ли это полезно для них? Получим ли мы какую-то значимую информацию для диагностики и лечения этой группы заболеваний?

Развитие генетических исследований в сфере психических расстройств будет продолжаться. Благодаря проведенным исследованиям, у нас есть данные по фармакогенетике, которые позволяют с умом подобрать лечение, чтобы избежать побочных эффектов и достичь хорошего результата терапии. Расчет рисков развития болезни и диагностика психических расстройств пока остаются сложной и недостижимой на практике задачей. Будем надеяться, что со временем это изменится.

Читайте также: