Неврологические нарушения при наследственных болезнях обмена веществ

Поражение нервной системы при наследственных болезнях обмена веществ обусловлено нарушением структуры генов, ответствнных за синтез белков и ферментов, непосредственно или опосредованно связанных с функционированием нервной системы. Патология обмена веществ приводит к грубым морфологическим и функциональным изменениям в ткани мозга и периферических нервах.

Большая часть заболеваний обмена веществ, протекающих с поражением нервной системы, обусловлена рецессивными генами, локализованными в аутосомах. Болезнь проявляется в полной форме лишь в том случае, если отмечается гомозиготное состояние рецессивного гена, иными словами, если “дефектный” ген имеется в двойной дозе (один такой ген ребенок получает от отца, другой - от матери). Если же “дефектный” ген находится в гетерозеготном состоянии, т. е. подавляется здоровым геном, то заболевание не проявляется. Однако у носителей патологического гена (гетерозиготы) наблюдаются легкие нарушения обмена веществ, которые можно выявить с помощью специальных проб. Аутосомно-рецессивные формы заболеваний обмена веществ обычно проявляются в детском возрасте, быстро прогрессируют и в отсутствие соответствующего лечения рано приводят к грубым расстройствам функций организма. Значительно реже встречаются формы патологии с другими типами наследственной передачи — аутосомно-доминантным или рецессивным, сцепленным с полом, т.е. с половой хромосомой.

В настоящее время при многих наследственных заболеваниях установлен специфический биохимический дефект, обусловливающий возникновение и развитие патологического процесса. Это сделало возможным доклиническую диагностику и проведение теоретически обоснованной коррекции метаболических расстройств. В тех случаях, когда лечение проводят в ранней стадии болезни или до появления клинических симптомов, можно предотвратить развитие необратимых изменений в организме. Наиболее эффективна диагностика заболеваний обмена веществ еще во внутриутробном периоде на основании биохимического исследования околоплодной жидкости. Однако этот метод диагностики только начинает внедряться в клиническую практику.

С целью раннего выявления наследственных болезней обмена веществ широко применяют двухэтапную систему клинического и биохимического обследования, позволяющую уже в первые недели и месяцы жизни выявить группу детей, угрожаемых по развитию наследственных заболеваний. Дети группы высокого риска подлежат динамическому наблюдению врачей и детальному биохимическому обследованию, целью которого является идентификация патологии.

В зависимости от того, какой вид обмена веществ преимущественно нарушен при том или ином заболевании, различают наследственные болезни обмена аминокислот, липидов, мукополи-сахаридов, гликозаминогликанов, микроэлементов, углеводов и т.д.

Наследственные болезни обмена аминокислот представляют собой наиболее изученную группу заболеваний.

При большинстве болезней изучены тонкие биохимические нарушения, приводящие к формированию патологии. Генетические детерминированное отсутствие тех или иных ферментов производит к тому, что аминокислоты в организме не подвергаются дальнейшему превращению, а в тканях и биологических жидкостях накапливаются их производные, оказывающие токсическое действие на нервную систему. Большинство заболеваний обмена веществ клинически проявляется на первом-втором году жизни кожными нарушениями, задержкой психического и двигательного развития, судорогами. Эти нарушения прогрессируют, и в дальнейшем могут формироваться грубые нарушения речи, слабоумие, парезы и параличи, расстройства координации. Темп развития заболевания и характер расстройств зависят от вида биохимического дефекта. Разработаны эффективные методы лечения многих болезней аминокислотного обмена, в основе которых лежит исключение из пищевого рациона аминокислоты, которая не может быть усвоена организмом.

При заболеваниях, обусловленных генетически детерминированным нарушением обмена липидов (жиров), в клетках нервной системы и других органов происходит избыточное накопление жироподобных веществ вследствие отсутствия или недостаточной активности ферментов, участвующих в их дальнейшем превращении. Такие заболевания называются иначе внутриклеточными липоидозами. Скопление липидов в клетках приводит к их гибели. При ряде заболеваний наряду с нервными клетками в равной степени поражаются проводящие пути. Эта группа болезней носит название лейкодистрофий.

Нарушения липидного обмена обычно проявляются в детском возрасте. Наблюдаются расстройства поведения, происходит снижение интеллекта, развиваются парезы и параличи, нарушается функция анализаторов. Прогрессирующие симптомы приводят к тяжелой инвалидизации и полной психической деградации больных.

Заболевания, протекающие с нарушением обмена липидов, диагностируют на основании результатов тщательного клинического и биохимического обследования больного. С учетом звеньев нарушенного обмена предпринимают попытки терапии этих заболеваний введением недостающих веществ.

При болезнях, протекающих с нарушением обмена мукополи-сахаридов, наблюдается сочетанное поражение нервной системы, сосудов, опорно-двигательного аппарата, глаз, внутренних органов. Множественность поражения обусловлена тем, что мукополисахариды входят в состав соединительной ткани, образующей основу всех органов и систем организма. Неполноценное формирование соединительной ткани и накопление мукополисахаридов в клетках приводят к нарушению многих функций. Диагноз подтверждают определением избыточного количества мукополисахаридов в моче. Генетический дефект идентифицируют посредством исследования ферментов, участвующих в обмене мукополисахаридов. Рабатываются методы заместительного лечения, но они еще не получили широкого распространения. Наследственные нарушения обмена углеводов выражаются в том, что организм перестает усваивать усваивать те или иные сахара вследствие отсутствия определенных ферментов. При этих заболеваниях часто развиваются состояния, сопровождающиеся резким повышением или снижением содержания сахара в крови. Образование побочных продуктов обмена (кетокислоты) может вызывать Метаболические и структурные изменения в ткани мозга. Диспансерное наблюдение за детьми с нарушениями углеводного обмена позволило реально решить вопросы доклинической диагностики этих заболеваний. С ранней диагностикой тесно связана профилактика неврологических нарушений. Разработаны методы эффективного лечения многих генетически детерминированных нарушений углеводного обмена с широким применением диетотерапии и специальных лекарственных препаратов. В связи с этим заболевания углеводного обмена имеют значительно меньший удельный вес в патологии нервной системы, чем нарушения обмена аминокислот, нейролипидозы, мукополисахаридозы.

На современном этапе сложность лечения многих болезней обмена веществ, особенно при выраженной клинической симптоматике, делает исключительно актуальной их профилактику В широком смысле профилактика наследственных болезней включает прежде всего комплекс социально-гигиенических мероприятий, направленных на оздоровление окружающей среды. Специфические задачи профилактики наследственных болезней обмена веществ предполагают решение вопроса о целесообразности деторождения, если в семье есть больной с наследственной формой патологии, выявление гетерозиготных носителей патологическогс гена с помощью специальных нагрузочных проб, диагностику заболевания во внутриутробном периоде, при необходимости прерывание беременности. Вопросами профилактики наследственных болезней обмена веществ занимаются работники специализированных медико-биологических отделений при крупных больницах и медико-генетических консультаций.

Что дает генетическое исследование?

О заболевании: причины и виды

Мутации в отдельных генах приводят к нарушению синтеза или разрушения белков, углеводов, жиров или сложных веществ. Большинство из них связаны с дефектами ферментов или транспортных белков, в результате чего происходит блок определенного метаболического пути, определенная биохимическая реакция перестает работать и в клетках накапливаются субстраты этих реакций и их производные.

Основная симптоматика проявляется из-за накопления токсических веществ перед блоком, патологических альтернативных путей метаболизма, уменьшения продукции энергетических субстратов или как следствие дефицита конечных продуктов биохимической реакции после блока метаболического пути.

Почти каждое заболевание из этой группы имеет несколько форм, которые различаются по возрасту начала заболевания, клинической выраженности, и, нередко, по типу наследования.

Основные формы НБО:

Нарушения обменов углеводов (например, болезни накопления гликогена)
Аминоацидопатии (например, фенилкетонурия)
Органические ацидопатии (например, алькаптонурия)
Нарушения окисления жирных кислот (например, глютаровая ацидемия 2 типа)
Лизосомные болезни (например, болезнь Гоше)

Порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия)
Нарушение пуринов или пиримидинов (например, синдром Синдром Лёша-Найхана)
Нарушение обмена стероидов (например, врожденная гиперплазия надпочечников)
Пероксисомные болезни (например, синдром Цельвейгера)
Митохондриальные болезни (например, синдром Кернс-Сейера)

Панель: описание и возможности

Показания к проведению исследования

В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма проявляются в первые дни жизни. Однако они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет, или же в отдельных случаях дебютировать во взрослом возрасте.

Врожденное нарушение обмена веществ должно рассматриваться, как возможное состояние, у любого ребенка с одним или более из указанных клинических проявлений:

Е.Д. Белоусова, М.Ю. Никанорова, Е.А. Николаева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

Статья посвящена актуальной и малоизвестной широкому кругу врачей проблеме - диагностике и лечению врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде. Описываются симптомы, на основании которых педиатр и невролог могут заподозрить у новорожденного метаболическое заболевание, приводится алгоритм необходимых лабораторных исследований. Кратко изложены общие принципы лечения неонатальных врожденных дефектов метаболизма.

Диагностика и лечение врожденных аномалий метаболизма - одна из самых сложных задач как для невролога, так и для педиатра. С одной стороны, трудности диагностики связаны с клиническим полиморфизмом заболеваний, по-разному протекающих у детей различного возраста, с другой - с тем, что самые различные нарушения обмена в одной и той же возрастной группе могут иметь сходные клинические проявления [1].

Особые трудности вызывает диагностика врожденных дефектов метаболизма у новорожденного [2]. Заболевания протекают тяжело и заканчиваются летально до того, как становится очевидной специфическая метаболическая и неврологическая картина. В периоде новорожденности проявляются примерно 25% известных наследственных болезней обмена веществ и почти все они отличаются особой тяжестью состояния ребенка. По остроте начала и течению наследственные болезни обмена веществ в неонатальном периоде могут напоминать нейроинфекции и нейродистресс-синдром. Однако явная прогредиентность течения с утратой функций не характерна для новорожденного, так как сами эти функции еще не сформированы. Поэтому большинство детей с неонатальными формами наследственных дефектов метаболизма либо умирают в первые месяцы жизни без установленного диагноза, либо длительно наблюдаются с самыми разными неадекватными диагнозами. Чаще всего наследственные болезни обмена скрываются под маской детского церебрального паралича, умственной отсталости и эпилепсии, резистентной к антиконвульсантам. Причины неонатальных наследственных метаболических нарушений многочисленны (см. ниже).

Этиология наследственных заболеваний обмена веществ с манифестацией клинических проявлений в неонатальном периоде
Нарушения метаболизма аминокислот

Нарушения цикла синтеза мочевины (дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы, карбамоилфосфатсинтетазы, орнитинкарбамоилтрансферазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы)

Гиперорнитинемия - гипераммониемия - гомоцитруллинурия

Болезнь с запахом мочи кленового сиропа (лейциноз)

Нарушения метаболизма органических кислот

Нарушения в системе пируватдегидрогеназного комплекса (дефицит пируваткарбоксилазы, пируватдегидрогеназы, дигидролипоилтрансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы) Нарушения функций дыхательной цепи (дефициты ферментов I-IV комплекса дыхательной цепи) Нарушения функций ферментов цикла Кребса (дефицит фумаразы, сукцинатдегидрогеназы, $\alpha$-кетоглутаратдегидрогеназы и аконитазы) Нарушения синтеза и обмена карнитина (системная недостаточность карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II и ацилкарнитинтранслоказы) Нарушения $\beta$-окисления жирных кислот (дефициты ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот с короткой, средней, длинной и очень длинной углеродной цепью, множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ)

Нарушения обмена биотина

Дефицит синтетазы голокарбоксилаз

Дефицит ацил-СоА-оксидазы пероксисом

Дефицит 3-оксиацил-СоА-тиолазы пероксисом

Бифункциональная недостаточность протеинов

Лейкодистрофия Канавана - Ван Богарта - Бертранда

Лейкодистрофия Пелицеуса - Мерцбахера

Нарушения обмена углеводов

Наследствення непереносимость фруктозы

Галактоземия (дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы)

Редко, но встречаются неонатальные формы таких заболеваний, как болезнь Менкеса, гликогеноз типа II, болезнь Нимана-Пика и Гоше, синдром Барта, тирозинемия I типа, болезнь Альперса, а также сиалидоз [3].

Эпидемиология. Данные о распространенности наиболее изученных наследственных метаболических заболеваний приведены в табл. 1.

Таблица 1. Распространенность наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом
Заболевание	Частота
Дефицит аргининсукцинатлиазы	1/70 000
Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы	1/1 000 000-1/800 000
Дефицит аргининсукцинатсинтетазы	1/250 000
Некетотическая гиперглицинемия	1/55 000
Болезнь с запахом мочи кленового сиропа	1/200 000
Изовалериановая ацидемия	1/200 000
Пропионовая ацидемия	1/350 000
Метилмалоновая ацидемия	1/48 000
Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи	1/9 000-1/13 000
Синдром Цельвегера	1/50 000-1/100 000
Дефицит биотинидазы	1/35 000-1/54 000
Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы	1/80 000
Дефицит аргининсукцинатлиазы	1/90 000
Тирозинемия I типа	1/30 000
Аргининемия	1/990 000

Распространенность других, менее изученных дефектов метаболизма неизвестна. Число описаний больных с редкими неонатальными метаболическими заболеваниями колеблется от единичных до сотен наблюдений.

Генетические данные. Большинство врожденных дефектов метаболизма с проявлениями в неонатальном периоде имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Исключениями из правила являются неонатальная адренолейкодистрофия, лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Менкеса и синдром Барта, которые наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, и дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы, который передается доминантно, в сцеплении с Х-хромосомой. Дефицит пируватдегидрогеназы и множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ имеют два возможных типа наследования - аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Нарушения в системе транспортной цепи электронов в дыхательной цепи наследуются по митохондриальному типу (материнское наследование). Дефицит I комплекса дыхательной цепи (NADH; CoQ-редуктазы) наследуется как по аутосомно-рецессивному, так и по митохондриальному типу, описаны также X-cцепленные формы.

Значительные успехи достигнуты в молекулярной диагностике неонатальных дефектов метаболизма. В табл. 2 представлены врожденные метаболические заболевания с картированными генами.

Общая клиническая характеристика врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде

Несмотря на то, что точный диагноз возможен только при применении лабораторных методов исследования, важное значение имеют анамнестические и клинические данные, на основании которых врач может заподозрить наличие у новорожденного врожденного дефекта метаболизма.

Анамнез. На наследственное заболевание метаболизма указывают сведения о возможном близкородственном браке родителей, неврологическая симптоматика у одного из родителей, наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего по неясной причине в неонатальном периоде, младенчестве или детстве. Как правило, тяжесть состояния самого новорожденного не соответствует относительно благополучному течению данной беременности и родов, т. е. отсутствуют указания в анамнезе на тяжелую гипоксию плода и асфиксию новорожденного, травматические повреждения нервной системы.

Начало заболевания. Для многих неонатальных нейрометаболических заболеваний характерен продолжительностью в несколько дней от рождения до первых клинических проявлений заболевания. является хоть и частым, но не обязательным симптомом при наследственных болезнях обмена веществ.

Нарушения режима сна - бодрствования. Для здорового доношенного новорожденного характерны периоды спонтанно возникающего бодрствования, когда ребенок просыпается, двигается и плачет. Для недоношенного со сроком гестации от 30 до 34 нед характерно в основном стимулированное бодрствование (при стимуляции ребенок просыпается, двигается и плачет), имеется также кратковременное спонтанное бодрствование. У новорожденного с наследственным заболеванием обмена веществ возможны все степени тяжести нарушения уровня бодрствования (нарушения сознания) - от легкой сонливости до тяжелой комы.

Симптомокомплекс является типичным для наследственных аномалий метаболизма. Этим термином обозначается генерализованная мышечная гипотония. Симптомокомплекс включает позу , снижение сопротивления к пассивным движениям, увеличение объема движений в суставах, снижение общей двигательной активности и задержку моторного развития. Мышечная гипотония и снижение сухожильных рефлексов, характерные для наследственных дефектов метаболизма, позднее (на 1-2-м году жизни) сменяются мышечной дистонией и спастичностью. Исключением являются неонатальная форма лейкодистрофии Краббе и болезнь с запахом мочи кленового сиропа, при которых уже в неонатальном периоде возможно повышение мышечного тонуса.

Неонатальные судороги - один из наиболее частых симптомов врожденных дефектов метаболизма. Наиболее часто - это миоклонии и минимальные судорожные проявления (непроизвольные движения в области лица или конечностей: насильственное открывание глаз или моргание, тоническая девиация глазных яблок, жевательные и глотательные движения, сосание и др.). Как правило, судороги метаболического генеза повторяются и плохо поддаются лечению антиконвульсантами. Возможен эпилептический статус.

Необъяснимые трудности вскармливания. Для наследственных дефектов метаболизма характерны нарушения сосания и глотания. В тяжелых случаях ребенок не сосет грудь и не глотает, что требует зондового кормления. В менее тяжелых случаях сосание нарушено, новорожденный неплотно обхватывает губами сосок, отмечается постоянное подтекание молока из углов рта и поперхивания при глотании. Нарушения сосания и глотания при врожденных дефектах обмена могут иметь различное происхождение: дисплазия двигательных зон коры головного мозга, отвечающих за орофарингиальную мускулатуру, за счет пренатального воздействия токсичных метаболитов у плода, летаргия у новорожденного, общая мышечная гипотония, которая захватывает и мышцы, отвечающие за сосание и глотание. В дальнейшем у больных отмечаются нарушения жевания и дизартрия, так как данные функции обеспечиваются той же мускулатурой.

Дыхательные нарушения нередко встречаются при наследственных заболеваниях обмена веществ. Гиперпноэ и апноэ наблюдаются при отсутствии заболеваний сердца или легких и респираторного дистресс-синдрома. Их возникновение связано с воздействием токсичных продуктов метаболизма на дыхательный центр или сопутствующим метаболическим ацидозом.

Увеличение размеров печени и селезенки в сочетании с неврологической симптоматикой у новорожденного с высокой вероятностью свидетельствует о возможном наличии наследственного заболевания обмена веществ, хотя также может отмечаться при инфекционных и гематологических болезнях. Увеличение размеров печени характерно для болезней пероксисом, митохондриальных энцефаломиопатий, нарушений обмена аминокислот и органических кислот, а также для более редких неонатальных форм болезней накопления (лейкодистрофии Краббе, болезней Нимана - Пика и Гоше, сиалидоза и др.).

Анорексия и рвота также относятся к общим симптомам, наблюдающимся при многих врожденных метаболических заболеваниях. Они особенно характерны для гипераммониемий, органических ацидемий и нарушений -окисления жирных кислот. Более редким симптомом поражения желудочно-кишечного тракта является диарея. Как правило, все эти симптомы вызывают задержку прибавки массы у новорожденного, и их легко принять за желудочно-кишечные заболевания.

Помимо общих клинических проявлений, характерным симптомом многих метаболических заболеваний является черепно-лицевая дисморфия (табл. 3).

Таблица 3. Черепно-лицевая дисморфия при различных наследственных заболеваниях обмена веществ с неонатальным дебютом
Заболевание	Черепно-лицевая дисморфия
Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисом	Брахицефалия, одутловатое, плоское лицо с опухшими веками, высокий лоб, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, микрогнатия *
Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ	Высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, гипертелоризм
Дефицит пируватдегидрогеназы	Вздернутый нос с широкой спинкой, низко посаженные ротированные кзади ушные раковины, микрогнатия
Дефицит кофактора молибдена	Треугольное лицо, курносый нос с широкой переносицей, энофтальм, телекант, расщелина мягкого неба
Мевалоновая ацидурия	Широкая переносица, микрогнатия, низко расположенные ушные раковины
* При других болезнях пероксисом (кроме болезни Цельвегера) черепно-лицевая дисморфия менее постоянна и менее выражена.

Характерные для отдельных наследственных заболеваний обмена веществ изменения кожи, внутренних органов и глаз приведены в табл. 4.

Существует более 100 известных генов, которые могут вызвать эпилепсию

Полногеномные исследования позволяют обнаружить дополнительно 25-40% генов, которые не распознаются другими методами

Группа болезней, в которой нормальные метаболические процессы в тканях нарушены, чаще всего, из-за отсутствия или недостаточности определённого фермента, и, как следствие, патологического накопления веществ, обладающих токсическим
действием или нарушающих способность синтеза других жизненно важных соединений.

Что дает генетическое исследование?

Точный молекулярно-генетический анализ позволяет не проводить дальнейшие диагностические исследования и спрогнозировать реабилитационный потенциал пациента.

Часть заболеваний из этой группы имеет патогенетическое лечение, позволяющее избежать или значительно замедлить прогрессирование неврологической симптоматики.

Благодаря генетической диагностике можно просчитать риск заболевания в последующих поколениях и избежать повторных случаев в семье.

О заболевании: причины и виды

Мутации в отдельных генах приводят к нарушению синтеза или разрушения белков, углеводов, жиров или сложных веществ. Большинство из них связаны с дефектами ферментов или транспортных белков, в результате чего происходит блок определенного
метаболического пути, определенная биохимическая реакция перестает работать и в клетках накапливаются субстраты этих реакций и их производные.

Основная симптоматика проявляется из-за накопления токсических веществ перед блоком, патологических альтернативных путей метаболизма, уменьшения продукции энергетических субстратов или как следствие дефицита конечных продуктов биохимической
реакции после блока метаболического пути.

Основные формы НБО:

Нарушения обменов углеводов (например, болезни накопления гликогена)
Аминоацидопатии (например, фенилкетонурия)
Органические ацидопатии (например, алькаптонурия)
Нарушения окисления жирных кислот (например, глютаровая ацидемия 2 типа)
Лизосомные болезни (например, болезнь Гоше)

Порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия)
Нарушение пуринов или пиримидинов (например, синдром Синдром Лёша-Найхана)
Нарушение обмена стероидов (например, врожденная гиперплазия надпочечников)
Пероксисомные болезни (например, синдром Цельвейгера)
Митохондриальные болезни (например, синдром Кернс-Сейера)

Панель: описание и возможности

Показания к проведению исследования

В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма проявляются в первые дни жизни. Однако они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет, или же
в отдельных случаях дебютировать во взрослом возрасте.

Необъяснимое отставание умственного, двигательного развития, судороги

Повышенный уровень определенных метаболитов в крови или моче (например, при исследованиях мочи на органические ацидурии или крови с помощью тандемной масс- спектрометрии)

Необычный запах мочи или пота, в частности во время острого заболевания

Интермиттирующие эпизоды необъяснимой рвоты, ацидоза, нарушений психики, кома

Классические неврологические синдромы, ассоциированные с известными НБО

Наследственные болезни обмена

Лизосомные болезни (болезнь Хантера, GM2 ганглиозидоз с поздним началом, болезнь Краббе, НЦЛ), пероксисомные болезни, нарушение метаболизма пуринов, нарушение цикла мочевины, гомоцистинурия и другие.

Наследственные болезни обмена

Лизосомные болезни, аминоацидопатии, органические ацидопатии, нарушение метаболизма углеводов, нарушение метаболизма микроэлементов (болезнь Вильсона-Коновалова), пероксисомные болезни

Наследственные болезни обмена

Преимущественно заболевания, поражающие серое вещество головного мозга, особенно перокисомные заболевания, некоторые лизосомные болезни (особенно нейрональный цероидный липофусциноз), пиридокин-зависимые, биотин-обусловленные синдромы, нарушение обмена пируватов, митохондриальные заболевания

Наследственные болезни обмена

Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера

Наследственные болезни обмена

Нарушения метаболизма пирувата, митохондриальные заболевания, синдром Рефсума, болезни накопление железа, абеталипопротеинемия

Наследственные болезни обмена

Болезнь Тея-Сакса, сиалидоз 2 типа

Наследственные болезни обмена

Болезнь Вильсона-Коновалова, сидром Леша-Наяна, болезнь Сегава, некоторые органические ацидопатии, нарушения гликолиза

Наследственные болезни обмена

Нарушение обмена пируватов, нарушение обмена аминокислот, органические ацидопатии, митохондриальные заболевания, дефекты цикла мочевины, нарушения обмена липопротеинов, пероксисомные болезни, некоторые лизосомные болезни

Наследственные болезни обмена

Пероксисомные болезни (адренолейкодистрофия, синдром Цельвейгера, позднее начало болезни Рефсума), болезнь Канавана, болезнь Александера, лизосомные болезни

Наследственные болезни обмена

Острая перемежающаяся порфирия, пероксисомные болезни, некоторые случаи болезни Рефсума, некоторые случаи абеталипопротеинемии, семейный амилоидоз

Наследственные болезни обмена

Нарушения гликолиза и гликогенолиза, нарушение окисления жирных кислот, нарушение цикла карнитина и его производных

Наследственные болезни обмена

Преимущества генетического исследования заболеваний

Генетические исследования позволяют выявлять мутации в известных генах, ассоциированных с НБО. Со временем уже существующие панели генов дополняются и расширяются с учетом мировых баз данных.

Точный молекулярно-генетический анализ позволяет не проводить дальнейшие диагностические исследования и более точно прогнозировать течение заболевания.

Анализ проходит быстро и безболезненно. Всё, что требуется для анализа – это образец крови. Специалисты сравнивают результаты со специальной панелью, которая позволяет выявить возможную причину заболевания.

Пациент получает точные результаты, на основании которых специалисты могут назначить максимально эффективное лечение.

При проведении процедуры строго соблюдается конфиденциальность.

Лечение

Большинство наследственных болезней обмена в настоящее время являются неизлечимыми, и терапевтические возможности сводятся к симптоматической и патогенетической терапии: диетотерапия (ограничение поступления в организм определенных веществ),
специальные лечебные продукты питания, препараты, направленные на снижение образования токсичных метаболитов, восполнение некоторых метаболитов, которых не хватает в организме, фермент-заместительная терапия.

При некоторых формах НБО (мукополисахаридоз 1 типа, ряд анемий и наследственных нарушениях иммунной системы) эффективно проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Поэтому важно установить диагноз как можно раньше, чтобы лечение было более эффективно.

Что еще?

Звоните нам по телефону федеральной горячей линии
8-800-333-45-38
или обращайтесь к нашим партнерам.

Причиной наследственных нарушений метаболизма может быть наличие генетического дефекта, что приводит к дефициту того или иного фермента. Известно несколько сотен наследственных нарушений метаболизма. И для каждого характерны свои симптомы, требуется свое лечение, дается свой прогноз.

Что такое метаболизм?

Расщепление белков, жиров и углеводов для получения энергии
Превращение избыточного количества азота в продукты распада, выводимые из организма с мочой
Расщепление веществ или превращение одних веществ в другие

Причины наследственных нарушений метаболизма

У большинства пациентов с подобными наследственными заболеваниями нарушается синтез одного фермента: он не синтезируется вообще или синтезируется в неактивной форме. В результате чего в организме накапливаются токсичные вещества.

Первопричиной наследственных метаболических нарушений является генная мутация, которая произошла еще задолго до рождения ребенка. Генная мутация передается из поколения в поколение.

Каждое отдельное наследственное нарушение метаболизма встречается в общей популяции очень редко. На долю всех наследственных нарушений метаболизма приходится 1 случай на 1000-2000 новорожденных. Однако в определенных этнических группах, например, у ашкенази (потомков евреев, проживавших в центральной и восточной Европе), частота встречаемости подобных заболеваний выше.

Разновидности наследственных нарушений метаболизма

На данный момент известно несколько сотен наследственных нарушений метаболизма, и ученые продолжают открывать все новые разновидности заболеваний. Чаще всего встречаются следующие наследственные нарушения метаболизма:

Лизосомальные болезни накопления. Лизосомы представляют собой внутриклеточные образования, в которых происходит разрушение конечных продуктов метаболизма. Дефицит лизосомальных ферментов ведет к накоплению токсичных веществ, в результате чего развиваются метаболические нарушения:

Болезнь Гурлера (нарушение формирования костей и задержка развития)
Болезнь Ниманна-Пика (увеличение печени, поражение нервной системы и проблемы при кормлении у грудных детей)
Болезнь Тея-Сакса (прогрессирующая слабость у грудных детей с последующим тяжелым поражением нервной системы; продолжительность жизни детей с таким диагнозом составляет 4-5 лет)
Болезнь Гоше (боли в костях, увеличение печени, уменьшение количества тромбоцитов; как правило, легкое течение; развивается как у детей, так и у взрослых)
Болезнь Фабри (боли в конечностях у детей; заболевания почек и сердца, инсульты у взрослых; болеют только мужчины)
Болезнь Краббе (прогрессирующее поражение нервной системы и задержка развития у детей; взрослые болеют редко).

Галактоземия: нарушение расщепления галактозы у новорожденных при кормлении грудным молоком или смесями. Сопровождается развитием желтухи, появлением тошноты и увеличением печени.

Болезнь кленового сиропа: дефицит фермента дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью ведет к накоплению в организме аминокислот, что сопровождается поражением нервной системы и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа.

Фенилкетонурия: дефицит фермента фенилаланин гидроксилазы ведет к увеличению содержания в крови фенилаланина. При отсутствии лечения у детей наблюдается задержка умственного развития.

Болезни накопления гликогена: накопление гликогена ведет к снижению уровня содержания глюкозы в крови, появлению боли в мышцах и слабости.

Митохондриальные нарушения: нарушения функции митохондрий – энергетических станций клетки – ведет к поражению мышечной системы.

Атаксия Фридрейха: уменьшение количества белка фратаксина ведет к поражению нервной системы и сердца. К моменту наступления раннего детского возраста пациенты не могут ходить.

Пероксисомные нарушения. Как и лизосомы, пероксисомы представляют собой внутриклеточные образования, заполненные ферментами. Нарушение функции ферментов пероксисом ведет к накоплению токсичных продуктов метаболизма. К пероксисомным нарушениям относятся:

Синдром Цельвегера (характерные черты лица, увеличение печени и поражение нервной системы у грудных детей)
Адренолейкодистрофия (в зависимости от формы заболевания симптомы поражения нервной системы появляются в детстве или в возрасте 20-30 лет).

Нарушение метаболизма металлов: уровень содержания металлов в крови регулируют специальные белки. Нарушение функции этих белков ведет к накоплению металлов в организме:

Болезнь Вильсона-Коновалова (накопление меди в печени, головном мозге и других органах)
Гемохроматоз (всасывание избыточного количества железа в тонком кишечнике приводит к его накоплению в печени, поджелудочной железе, суставах, сердце и повреждении соответствующих органов и тканей).

Органические ацидемии: метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия.

Нарушения цикла мочевины: дефицит орнитинтранскарбамилазы и цитруллинемия.

Симптомы наследственных нарушений метаболизма

Для каждого наследственного нарушения метаболизма характеры определенные симптомы. Общие симптомы наследственных нарушений метаболизма:

Вялость
Снижение аппетита
Боль в животе
Рвота
Потеря веса
Желтуха
Замедление роста, отставание в весе
Задержка развития
Эпилептические припадки
Кома
Специфический запах мочи, выдыхаемого воздуха, пота или слюны.

Симптомы появляются внезапно или развиваются постепенно. Развитие симптомов могут спровоцировать продукты питания, лекарственные препараты, обезвоживание, другое заболевание или иные факторы. При некоторых наследственных нарушениях метаболизма симптомы появляются в течение первых недель после рождения ребенка, в то время как для развития симптомов других заболеваний может потребоваться несколько лет.

Диагностика наследственных нарушений метаболизма

Все наследственные нарушения метаболизма являются врожденными, поэтому некоторые из них можно выявить с помощью скрининга новорожденных.

Практически во всех странах обязательно проводится скрининг на два заболевания: фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В нашей стране с середины 80-х годов проводится скрининг на фенилкетонурию, с середины 90-х – на врожденный гипотиреоз, а с 2006 года этот список дополнен галактоземией, адреногенитальным синдромом и муковисцидозом.

Если наследственное нарушение метаболизма не выявлено при рождении ребенка, его можно диагностировать только при появлении симптомов. Диагноз наследственного метаболического нарушения ставится на основании результатов специального анализа крови или анализа ДНК. При подозрении на наследственное нарушение метаболизма рекомендуется обратиться в специализированный научный центр – это повышает вероятность установления точного диагноза.

Лечение наследственных нарушений метаболизма

Методы лечения наследственных нарушений метаболизма ограничены. Принимая во внимание то, что на генетический дефект никак нельзя повлиять, лечение направлено на коррекцию нарушений самого обмена веществ.

Основные принципы лечения наследственных нарушений метаболизма:

Ограничение или исключение продуктов питания или лекарственных препаратов, которые не подвергаются метаболизму в организме пациента
Замещение фермента или другого химического вещества, которое не синтезируется в организме или синтезируется в неактивной форме
Удаление токсичных продуктов метаболизма, которые накапливаются в организме.

Методы лечения наследственных нарушений метаболизма:

Специальная диета с исключением определенных питательных веществ
Прием ферментов или других добавок для коррекции метаболизма
Очищение крови от токсичных продуктов метаболизма.

Пациенты с наследственными нарушениями метаболизма должны наблюдаться в специализированных научных центрах.

У детей и взрослых, страдающих наследственными нарушениями метаболизма, могут развиться тяжелые состояния, требующие госпитализации и даже проведения реанимационных мероприятий. В таких случаях лечение направлено, прежде всего, на поддержание функции жизненно важных органов и систем.

Читайте также: