Рекомендации по лечению опухолей цнс

С целью обеспечения комплексного подхода к лечению пациентов со злокачественными глиомами необходимо формирование "нейроонкологической команды" с участием врачей-нейрохирургов, врачей-радиологов, врачей-онкологов.

Для хирургического лечения или биопсии пациент должен быть помещен в специализированное нейрохирургическое учреждение с опытом нейроонкологических операций.

Стандартными лечебными процедурами у больных с первичными опухолями ЦНС в настоящее время являются хирургия, радиотерапия, противоопухолевая лекарственная терапия. В процессе лечения регулярно должен проводиться контроль его эффективности: МРТ с контрастным усилением и без него в трех проекциях (или в одной проекции с режимом SPGR с последующей реконструкцией) и в стандартных режимах (T1, T2, FLAIR, T1 + контраст). Частота выполнения зависит от гистологического диагноза и этапа лечения (см. Алгоритмы лечения). Оценка динамики опухоли проводится согласно критериям RANO [2] (см. Приложение В4)

- В случае полной резекции глиомы Grade II и при наличии не более одного фактора риска рекомендовано динамическое наблюдение пациента (МРТ 1 раз в 3 - 6 месяцев или при нарастании см раздел 6 "наблюдение").

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- При узловых формах опухолей ствола мозга, экзофитном характере роста, вообще при МР-признаках полной или частичной отграниченности от структур ствола (например, при пилоидной астроцитоме), рекомендовано удаление опухоли (или открытая биопсия).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарии: Далее, в зависимости от гистологического диагноза, возраста и радикальности удаления назначается лучевая и/или противоопухолевая лекарственная терапия.

- При диффузном характере роста опухолей ствола (например, при диффузной глиоме моста - "диффузной понтинной глиоме") рекомендовано использование лучевой и противоопухолевой лекарственной терапии без обязательной верификации.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- При глиомах четверохолмной пластинки после разрешения гидроцефалии рекомендовано регулярное клиническое и МРТ-наблюдение (в случае прогрессирования опухоли рассматривается вопрос об удалении с последующей лучевой терапией).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- Рекомендовано при эпендимоме хирургическое удаление опухоли с максимальной резекцией опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств Ia)

Комментарии: Химиотерапия может использоваться в случаях рецидива эпендимомы (см. рис. 8). Режимы химиотерапии при эпендимомах указаны в разделе 5.4.

- При установлении гистологического диагноза эпендимомы или анапластической эпендимомы рекомендовано проведение МРТ головного и спинного мозга с контрастированием (с целью определения радикальности операции и выявления возможных спинальных метастазов) и исследование спинномозговой жидкости на опухолевые клетки.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств Ia)

- Как метод выбора в установлении диагноза лимфомы ЦНС рекомендована стереотаксическая биопсия (СТБ).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств Ia)

- При выявлении клинически значимого повышения (ХГЧ - от 5 норм, АФП - более 2 норм) одного или обоих маркеров лечение пациента с первичной герминогенной (герминативно-клеточной) опухолью ЦНС рекомендовано начинать без гистологической верификации опухоли с химиотерапии (см. ниже 5.3.1.10.2).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

При первичной ("чистой") герминоме ЦНС рекомендовано проведение химиотерапии в режиме "цисплатин** + этопозид**" (см. раздел 4) с последующим облучением желудочковой системы головного мозга СОД 24 Гр (при отсутствии данных за метастазирование по оболочкам спинного мозга).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

При поражении хиазмально-селярной области при первичной ("чистой") герминоме ЦНС рекомендован динамический контроль на всех этапах лечения уровня гормонов гипофиза с участием врача-эндокринолога (лучше - врача-нейроэндокринолога).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- При неполном удалении/биопсии глиомы Grade II или при наличии более одного фактора риска показано назначение лучевой терапией и/или химиотерапии (см. рис. 1).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

- При субэпендимарной гигантоклеточной астроцитоме (СЭГА) рекомендовано тотальное удаление опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- Пациентам с диффузным поражением СЭГА рекомендовано лечение эверолимусом**.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- Пациентам с пилоидной астроцитомой рекомендовано хирургическое удаление (при условии операбельности опухоли) с выполнением МРТ в послеоперационном периоде для оценки радикальности операции.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарии: В случае радикального удаления опухоли больному показано наблюдение. В случае остаточной опухоли показана лучевая терапия.

- Пациентам с глиобластомой режимом выбора послеоперационного лечения является режим химиолучевой терапии с темозоломидом** (см. рис. 4): химиолучевая терапия с ежедневным приемом темозоломида** (75 мг/м) (в течение всего курса лучевой терапии - 30 фракций по 2 Гр на фракцию), с последующими 6 - 12 курсами темозоломида** 5/23 (см. раздел 5.4).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств Ia)

- Пациентам с анапластической астроцитомой рекомендованы либо лучевая терапия с последующими курсами противоопухолевой лекарственной терапии в режиме PCV или в виде монотерапии (ломустин**, темозоломид**), либо режим химиолучевой терапии с темозоломидом** (режимы ХТ - см. раздел 3.4).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

- При наличии коделеции lp/19q (+/- IDH-мутация) у пациентов с анапластической олигоастроцитомой и анапластической олигодендроглиомой, в послеоперационном периоде рекомендованы как лучевая терапия, так и химиотерапия (PCV или монотерапия темозоломидом** 5/23).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарии: В случае полного ответа на химиотерапию лучевая терапия у пациентов с такими опухолями может быть отложена в качестве резерва лечения при рецидиве (см рис. 3).

- Пациентам пожилого возраста (старше 70 лет) с обширными опухолями с глиомой высокой степени злокачественности (Grade III - IV) лучевая терапия может проводиться в режиме гипофракционирования (15 фракций по 3 Гр), или назначается монотерапия темозоломидом** 5/23.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарии: Назначение лучевой и противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с низким индексом Карновского и/или с признаками внутричерепной гипертензии, большой распространенностью опухоли, решается индивидуально.

- Рекомендовано решение о выборе метода лечения пациента с рецидивом глиомы (показания к хирургии/лучевой терапии/противоопухолевой лекарственной терапии) обсуждаться мультидисциплинарной командой с участием.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарии: Методами лечения больных с рецидивами глиом являются: повторная хирургия, системная противоопухолевая лекарственная терапия, повторное облучение и паллиативная терапия (см. рис. 5). В некоторых случаях может быть предложено повторное облучение (если с момента лучевой терапии прошло не менее 8 месяцев). При небольших локальных рецидивах могут рассматриваться радиохирургия или гипофракционированная лучевая терапия.

- В качестве противоопухолевой лекарственной терапии у пациента с рецидивами глиобластомы после первой линии лечения (химиолучевая терапия с темозоломидом**) рекомендовано назначение схем с включением бевацизумаба** (см. раздел 5.4).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

- В качестве противоопухолевой лекарственной терапии у пациента с рецидивами анапластических астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей Grade III рекомендовано назначение темозоломида** (если ранее не использовался или если использовался, но был достаточно длительный - не менее 6 месяцев - контроль болезни без лечения).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарии: Нитрозопроизводные могут также быть предложены, если они раньше не использовались. При ОДГ и анапластических ОА стратегия зависит от использованной ранее схемы лечения. В случае применения радиотерапии назначается химиотерапия PCV; если использовались радиотерапия и химиотерапия PCV, то предпочтение отдается химиотерапии темозоломидом**. В случае первичного лечения только химиотерапией PCV прежде всего должна обсуждаться радиотерапия.

- При плеоморфной ксантоастроцитоме рекомендовано удаление опухоли без проведения адъювантной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств IV)

- При первичной лимфоме ЦНС (ПЛЦНС) прямая операция с целью верификации диагноза рекомендована в случаях локализации опухоли в опасных для выполнения СТБ областях мозга (например, мосто-мозжечковый угол, четвертый желудочек, небольшая опухоль в проекции третьего желудочка и пр.) или с целью разрешения угрожающих жизни состояний, обусловленных большим объемом опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

- Рекомендовано лечение пациента с первичной лимфомой ЦНС осуществлять под руководством врача-онколога или врача-гематолога (см. рис. 9).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

- Пациентам с первичной лимфомой ЦНС рекомендована химиотерапия на основе высокодозного метотрексата# (3 - 8 г/м2, см. раздел 5.4) при возрасте пациента не старше 65 лет, индексе Карновского > 50, сохранных функциях печени и почек.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарии: Данное лечение возможно только в стационарном режиме в условиях гематологического отделения или в стационаре химиотерапии с обязательным контролем уровня метотрексата# в крови после его введения (см. схему на рис. 10)

- В случае неполного ответа на лечение пациенту с первичной лимфомой ЦНС рекомендовано проведение лучевой терапии с облучением всего головного мозга в дозе 36 Гр (20 фракций по 1,8 Гр) с последующим проведением МРТ головы с к/у и при необходимости добавлением boost до СОД 45 Гр на сохраняющийся очаг контрастирования.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарии: При выявлении лимфомы глаза показано дополнение лечения интравитриальным введением метотрексата# и/или лучевой терапией пораженного глазного яблока (20 фракций по 1,8 Гр).

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

- Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"

- Общероссийская общественная организация "Ассоциация нейрохирургов России"

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

- опухоли центральной нервной системы

- противоопухолевая лекарственная терапия

- первичная лимфома ЦНС

- первичные герминативно-клеточные опухоли ЦНС

CBTRUS - Central Brain Tumor Register of the United States

CTV (Clinical Tumor Volume) - клинический объем опухоли

GTV (Gross Tumor Volume) - объем видимой опухоли

PTV (Planning Tumor Volume) - планируемый объем опухоли

БДУ - без дополнительных уточнений

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

КСО - краниоспинальное облучение

КТ - компьютерная томография, компьютерная томограмма

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томограмма

ПЭТ - позитронная эмиссионная томография

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

СТБ - стереотаксическая биопсия

фМРТ - функциональная магнитно-резонансная томография

- бета-хорионический гонадотропин человеческий

ЦНС - центральная нервная система

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

Термины и определения

Глиомы - собирательный термин, который объединяет все диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли, а также другие виды - пилоидную астроцитому, субэпиндимарную гигантоклеточную астроцитому, астробластому и другие опухоли, исходящие их клеток глии. Введено понятие "Grade", которое определяет степень злокачественности глиомы от I до IV.

Выделяют глиомы низкой степени злокачественности Grade I - II (высокодифференцированные глиомы, включающие астроцитому, олигодендроглиому, олигоастроцитому, а также редкие типы опухолей - плеоморфную ксантоастроцитому, субэпиндимарную гигантоклеточную астроцитому, пилоидную астроцитому) и злокачественные глиомы Grade III - IV (анапластическая астроцитома, анапластическая олигоастроцитома, анапластическая олигодендроглиома, глиобластома). Наиболее злокачественными являются глиомы Grade IV.

Астроцитома - опухоль, развивающаяся из астроцитарной части глии и представленная астроцитами. Может локализоваться как в больших полушариях мозга, так и в мозжечке, а также в стволе головного мозга и спинном мозге. Различают астроцитомы низкой (Grade I - II) и высокой (Grade III - IV) степени злокачественности. В зависимости от наличия мутации IDH-1,2 различают астроцитомы с наличием данной мутации и без таковой, так называемый "дикий тип", или "wild type" (wt).

Олигодендроглиома и олигоастроцитома - опухоли, преимущественно состоящие из олигодендроцитов. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. принято решение отказаться от термина "олигоастроцитома". Для олигодендроглиомы характерным является наличие мутации IDH-1 и коделеции 1p/19q (а также мутации ATRX). Различают олигодендроглиому Grade II и анапластическую олигодендроглиому Grade III.

Плеоморфная ксантроастроцитома по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), как правило, кистозная, хорошо отграниченная от окружающего мозгового вещества опухоль, локализующаяся в субкортикальной области больших полушарий мозга, солидная часть которой интенсивно накапливает контраст и расположена асимметрично относительно кисты. Чаще встречается плеоморфная ксантроастроцитома Grade II, но в классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ 2016) внесено понятие "анапластическая плеоморфная астроцитома Grade III". Более чем в половине случаев в плеоморфной ксантоастроцитоме встречается мутация BRAF (V600E).

Субэпиндимарная гигантоклеточная астроцитома - чаще всего одно из проявлений туберозного склероза (болезни Бурневилля). На магнитно-резонансной томографии (МРТ) представлена солидной опухолью, расположенной чаще всего в проекции одного или обоих отверстий Монро, гиподенсивной в T1-режиме и интенсивно накапливающей контраст. На компьютерной томограмме (КТ) характерно наличие симметричных кальцинатов в проекции зрительных бугров. Стандартом лечения этих опухолей является оптимальное (тотальное) удаление.

Пилоидная астроцитома - в классическом варианте по магнитно-резонансным (МР) характеристикам гиподенсивная в T1-режиме и гиперденсивная в T2-режиме опухоль, как правило, хорошо и равномерно накапливающая контрастное вещество, нередко с наличием кистозного компонента. Обычно встречается в детском возрасте и у молодых взрослых.

Глиома высокой степени злокачественности (Grade III - IV) по МРТ-признакам является гипоинтенсивной в T1-режиме, гиперинтенсивной в режимах T2 и FLAIR, сливается с зоной перифокального отека. Клинические признаки: короткий анамнез, быстрое нарастание симптомов, относительно редко наблюдается судорожный синдром. Если по данным МРТ нельзя исключить лимфому центральной нервной системы (ЦНС), пациенту необходимо сначала выполнить стереотаксическую биопсию (СТБ) (см. рис. 7). Молекулярно-генетические факторы, определяющие прогноз, - мутации IDH-1,2, метилирование гена MGMT (оба благоприятные).

Глиоматоз головного мозга - диффузное поражение глиомой структур головного мозга (более 3 анатомических областей больших полушарий, обычно с переходом через мозолистое тело и перивентрикулярным распространением).

Глиомы ствола головного мозга. На разных уровнях поражения ствола головного мозга встречаются различные по анатомо-морфологическим характеристикам и клиническим проявлениям глиальные опухоли. Часть этих опухолей (например, глиома четверохолмной пластинки) носит доброкачественный характер и может не прогрессировать без лечения в течение всей жизни человека. Другие (например, злокачественные глиомы моста) характеризуются, напротив, агрессивным течением с ограниченными возможностями специализированной помощи таким пациентам.

Глиомы спинного мозга. Как правило, диффузные интрамедуллярные опухоли, поражающие различные уровни спинного мозга, требуют специальных подходов к хирургии и лучевой терапии (ЛТ). Лечению интрамедуллярных опухолей посвящены отдельные клинические рекомендации.

Менингиомы - опухоли, происходящие из клеток паутинной оболочки головного мозга. Менингиомы являются самой частой первичной опухолью ЦНС. Наиболее часто менингиомы локализуются в области свода черепа (конвекситальные менингиомы), верхнего сагиттального синуса (парасагиттальные менингиомы) и крыльев основной кости. Реже менингиомы встречаются в других отделах основания черепа - в ольфакторной ямке, области бугорка турецкого седла, задней черепной ямке, области намета мозжечка, боковых желудочках, области оболочки зрительного нерва. Примерно в 6% случаев менингиомы располагаются в области позвоночного канала. По классификации ВОЗ (2016) выделяют 3 степени злокачественности менингиом. К 1-й степени (Grade I) относятся следующие гистологические варианты менингиом: менинготелиоматозная, фиброзная (фибробластическая), смешанного строения, псаммоматозная, ангиоматозная, микрокистозная, секреторная, с лимфоплазмоцитарными инфильтратами, метапластическая. Ко 2-й степени (Grade II) относятся хордоидная, светлоклеточная и атипическая менингиомы. Папиллярная, рабдоидная и анапластическая менингиомы относятся к 3-й степени (Grade III) и обладают наиболее агрессивные поведением и/или высокой способностью к рецидивированию.

Эпендимомы - редкие опухоли, возникающие из эпендимы головного или спинного мозга, примерно одинаково часто встречаются у детей и взрослых. В головном мозге эпендимомы чаще располагаются в пределах желудочковой системы головного мозга. Реже выявляются экстравентрикулярные эпендимомы. Другую группу составляют эпендимомы спинного мозга, которые растут интрадурально (нередко в проекции расширенного центрального канала). Часто эти опухоли достаточно хорошо отграничены от окружающего мозгового вещества и по мере роста вызывают расширение соответствующих отделов желудочковой системы (или центрального канала спинного мозга, соответственно). Примерно в половине случаев по данным КТ и МРТ выявляются признаки мелких кальцинатов. Хорошо накапливают контрастное вещество, чаще - негомогенно. По классификации ВОЗ (2016) выделяют эпендимому (Grade II) и анапластическую эпендимому (Grade III).

Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) - относительно редкая опухоль ЦНС (5 - 7% всех первичных опухолей ЦНС), относящаяся согласно онкогематологическим классификациям к редким формам неходжкинских экстранодальных лимфом. Морфологически более чем в 90% случаев представлена диффузной B-крупноклеточной лимфомой B-клеточным вариантом. Различают лимфомы ЦНС у иммунокомпетентных пациентов и ВИЧ-ассоциированные (Вирус иммунодефицита человека) лимфомы. Примерно у 15 - 20% пациентов с первичной лимфомой ЦНС выявляется поражение опухолью стекловидного тела или сетчатки глаза.

Первичные герминогенные (герминативно-клеточные) опухоли ЦНС - редкая группа первичных опухолей ЦНС (0,9% всех первичных опухолей ЦНС), встречается в основном в детском и молодом возрасте (медиана - примерно 20 лет), преобладает у лиц мужского пола (в соотношении 7:1). Гистологически все разновидности этих опухолей идентичны аналогичным семиномным и несеминомным опухолям яичка и яичника. Самой частой локализацией первичных герминативно-клеточных опухолей ЦНС является пинеальная область, а также хиазмально-селярная область (особенно у детей), что обусловливает соответствующую симптоматику: окклюзионно-гидроцефальный синдром и глазодвигательные нарушения, а также зрительные и гормональные нарушения.

По клиническому течению, формирующему подходы к лечению, разделяют герминому (устоялся также термин "чистая герминома") и негерминогенные герминативно-клеточные опухоли. При нормальных уровнях маркеров показана биопсия опухоли.

В соответствии с морфологической классификацией ВОЗ опухолей ЦНС (2016) выделяют следующие морфологические типы первичных герминативно-клеточных опухолей ЦНС:

- опухоль желточного мешка;

- тератома со злокачественной трансформацией;

- смешанные герминативно-клеточные опухоли.

Ведущую роль в лечении герминативно-клеточных опухолей ЦНС занимает ЛТ. Облучение должно проводиться на современной аппаратуре с использованием линейных ускорителей и трехмерного планирования (стереотаксическая радиотерапия).

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Термин "первичные опухоли ЦНС" объединяет различные по гистологическому строению, злокачественности и клиническому течению опухоли, общим для которых является происхождение из тканей, составляющих ЦНС и ее оболочки.

Под термином "глиомы" подразумевают часть первичных опухолей ЦНС, включающую опухоли астроцитарного, олигодендроглиального, смешанного происхождения, ганглиоглиомы.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У 5% пациентов с опухолями ЦНС развитие заболевания может быть связано с наличием известных наследственных синдромов (нейрофиброматоз I и II типов, некоторые другие), причем все, за исключением синдрома Тюркотта, демонстрируют аутосомально-доминантный механизм наследования. В абсолютном большинстве случаев первичные опухоли ЦНС возникают спорадически.

Для большинства глиом характерен диффузный характер роста с инвазией окружающих нормальных тканей мозга. В зависимости от злокачественности глиомы могут развиваться годами, не проявляя себя какими-либо симптомами (например, олигодендроглиома), или напротив, появляются и развиваются в течение нескольких месяцев (например, глиобластома). Часть первичных опухолей ЦНС связана с дизэмбриогенетическими процессами (например, медуллобластома, первичные герминогенные опухоли ЦНС, краноифарингиома и др.).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичные опухоли ЦНС составляют около 2% всех опухолей человека, или, по данным CBTRUS (Central Brain Tumor Register of the United States), 21,4 случая на 100 тыс. населения [1]. Другими словами, каждый год в России появляется примерно 32 100 новых случаев первичных опухолей ЦНС. Это разнородная группа опухолей, причем морфологический диагноз - основной фактор прогноза и дифференцированного подхода к лечению.

Среди первичных опухолей ЦНС преобладают менингиомы (35,6%, причем только 1% составляют злокачественные менингиомы) и глиомы (35,5%, причем 15,6% от общего числа первичных опухолей мозга составляет глиобластома). Питуитарные опухоли составляют 15%, невриномы VIII нерва - 8% (CBTRUS, 2014).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C70 Злокачественное новообразование мозговых оболочек

C71 Злокачественное новообразование головного мозга

C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы

D18 Гемангиома любой локализации

D32 Доброкачественное новообразование мозговых оболочек

D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы

D43 Новообразование неопределенного или неизвестного характера головного мозга и центральной нервной системы

Кодирование первичных опухолей ЦНС по МКБ-10 следует осуществлять в соответствии с кодом МКБ в классификации.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1 Международная классификация (ВОЗ, 2016)

Система классификации ВОЗ (по шкале злокачественности) для первичных опухолей ЦНС

Диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли

Диффузная астроцитома БДУ (без дополнительных уточнений)

Диффузная астроцитома с мутацией в гене IDH

НИИ нейрохирургии им. акад. , Москва

Клинические рекомендации

Москва, 2014 г.

Стандарты – общепризнанные принципы диагностики и лечения, которые подтверждены мультицентровыми проспективными рандомизированными исследованиями или результатами независимых крупных нерандомизированных проспективных и ретроспективных исследований.

Рекомендации – лечебные и диагностические мероприятия, рекомендованные к использованию большинством экспертов, которые рассматриваются как варианты выбора лечения в конкретных клинических ситуациях. Данные подтверждены в нерандомизированных проспективных или ретроспективных исследованиях.

При создании данных рекомендаций был учтен опыт международных и российских исследований.

Общая информация

ГКО ЦНС являются редкими опухолями, их частота встречаемости составляет 0,5-2,8/1 млн населения в год, болеют в основном пациенты в возрасте от 9 до 29 лет [1]. Обычно ГКО локализуются в пинеальной/супраселлярной областях, редкая локализация – базальные ганглии, гипофиз. Метастазирование происходит по ликворным путям (желудочковая система, позвоночник).

ГКО ЦНС делятся на чистые герминомы (ЧГ) и негерминомные герминативноклеточные опухоли (НГГКО), куда входят чистые или смешанные опухоли, состоящие из элементов нескольких опухолей. Ниже приведены классификации ГКО ЦНС.

Классификация ГКО ЦНС (ВОЗ) [2]

Герминомы (ЧГ)

Негерминомные герминативноклеточные опухоли (НГГКО)

Опухоли эндодермального синуса/желточного мешка

Помимо классификации ВОЗ, основанной на гистологическом принципе, в клинической практике широко используется японская классификация, где ГКО ЦНС разделены на 3 группы в зависимости от прогноза заболевания, что определяет тактику лечения [3]

Группа хорошего прогноза

Группа промежуточного прогноза

Герминома с синтициотрофобластическим компонентом

Смешанная ГКО, состоящая из элементов герминомы и зрелой/незрелой тератомы

Группа плохого прогноза

Опухоль желточного мешка

Смешанная ГКО, включающая элементы эмбриональной карциномы или опухоли желточного мешка или хориокарциномы или другой злокачественной опухоли, например карциномы сквамозных клеток

Диагностика основывается на комбинации клинических симптомов, уровне опухолевых маркеров, нейровизуализационных характеристиках, а также на цитологическом и гистологическом подтверждении [4] (стандарт).

Обследование больных со всеми опухолями мозга включает в себя клинический осмотр с оценкой неврологического статуса, соматического состояния (шкала Карновского). При подозрении на ГКО ЦНС (локализация опухоли в пинеальной или хиазмально-селлярной области), обследование также должно включать в себя осмотр офтальмолога (острота и поля зрения, состояние глазного дна), осмотр эндокринолога с определением уровней гормонов крови, а также определение онкомаркеров (АФП, ХГЧ и б-ХГЧ) в крови (стандарт), при необходимости – цитологию и уровень онкомаркеров люмбального ликвора (рекомендация). При ГКО хиазмально-селлярной области самым длительным симптомом является несахарный диабет, при обследовании также выявляются гиперпролактинемия и дефицит гормонов передней доли гипофиза [5], а также хиазмальный синдром. При ГКО пинеальной области заболевание как правило манифестирует гипертензионной симптоматикой за счет окклюзии Сильвиего водопровода, а также симптомами поражения среднего мозга в основном за счет нарушения глазодвигательных функций.

Любое повышение уровня АФП (обычно в сыворотке крови более 5-10 нг/дл, в ликворе более 2-5 нг/дл) или значительное повышение уровня б-ХГЧ в крови/ликворе более 50-100 мЕ/л могут считаться достаточными для подтверждения диагноза НГГКО без гистологической верификации [6] (рекомендация). При отсутствии повышения уровня онкомаркеров в крови необходима гистологическая верификация (стандарт) .

ГКО имеют тенденцию распространяться в пределах ЦНС, поэтому необходима комплексная диагностика, включающая в себя МРТ всех отделов ЦНС (головной мозг сагитальная фронтальная и аксиальная проекции, спинной мозг (сагитальная и аксиальная проекции), режимы Т1 с контрастом и без, Т2, Flair, аппарат не менее 1,5 Тесла) (стандарт). При невозможности выполнения МРТ показано проведение КТ (предпочтительно СКТ) головного мозга с контрастом и без (рекомендация). При ЧГ пинеальной области на аксиальных срезах может наблюдаться характерный синдром бабочки – накопление контраста в области мамиллярных тел.

При гистологическом исследовании ГКО выявляются крупные клетки со светлой цитоплазмой с фиброваскулярными перегородками и лимфоцитарной инфильтрацией.

Иммуногистохимическое исследование включает в себя исследование CD117/KIT, OCT3/4 (ядерная экспрессия) и PLAP (цитоплазматическая и мембранная экспрессия) СТ45 (позитивны при ЧГ). ХГЧ и плацентарный лактоген положительны при герминомах с синцититрофобластным компонентам и хориокарциномах. Для опухолей желточного мешка характерна положительная экспрессия AFP, SALL4 и glypican 3; CD30 является маркером эмбриональной карциномы (рекомендация).

Лечение ГКО ЦНС.

Лечение ГКО ЦНС включает в себя хирургическое лечение, лучевую и химиотерапию (рекомендация).

При подозрении на ЧГ по данным клинической картины и нейровизуализации показано не удаление опухоли, а проведение биопсии (открытой или стереотаксической) (рекомендация), при внутричерепной гипертензии проводятся операции для разрешения гидроцефалии [7]. В ряде случаев используется нейронавигация. Для пациентов с поражением пинеальной области предпочтительно проведение эндоскопической тривентрикулостомии над шунтирующими операциями, позволяющей также получить биопсийный материал [8] (рекомендация). Удаление опухоли является важной частью комплексного лечения при НГКО и зрелых тератомах и значительно улучшает прогноз [8] (рекомендация).

Ведущую роль в лечении ГКО ЦНС занимает лучевая терапия (стандарт). Облучение должно проводиться на современной аппаратуре с использованием линейных ускорителей и трехмерного планирования - стереотаксическая радиотерапия (рекомендация)

Ранее адьювантное лечение ГКО ограничивалось только проведением лучевой терапии. В этих случаях проводилось краниоспинальное облучение (КСО) в дозе 24-35 Гр с дополнительным облучением (буст) на область первичного опухолевого очага с захватом (margin) 1-2 см до общей СОД 40-50 Гр в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза (РОД)-1,8-2,0 Гр за фракцию (рекомендация) что позволило обеспечить выживаемость 90-97% [9, 10].

Высокие показатели выживаемости при лечении ЧГ, а также осложнения лучевой терапии при проведении КСО в высоких дозах (снижение когнитивных функций, нарастание эндокринного дефицита, другие отдаленные последствия, включая васкулопатию сосудов Виллизиевого круга, развитие кавернозных ангиом, вторичных опухолей мозга) побудили исследователей во всем мире к разработке новых протоколов лечения с более низкими дозами и уменьшенными объемами лучевой терапии [8].

Последние 2 десятилетия это успешно удается путем включения в режимы лечения полихимиотерапии (ПХТ). Наиболее эффективными химиопрепаратами в лечении ГКО ЦНС являются циклофосфамид, ифосфамид, этопозид, цисплатин и карбоплатин.

Применение ПХТ позволило снизить дозы и объемы ЛТ при лечении ЧГ, не ухудшая показателей выживаемости и значительно снижая отдаленные нейрокогнитивные последствия [11, 12] (рекомендация).

Лечение ГКО ЦНС только ПХТ показало свою неэффективность [13] (стандарт).

Реабилитационные мероприятия проводятся по показаниям в соответствии с общими принципами реабилитации неврологических и нейрохирургических больных (стандарт).

Лечение локализованных ЧГ

Применение только локального облучения в сочетании с ПХТ при лечении ЧГ также показало более низкие показатели выживаемости по сравнению с облучением расширенным полем [10]. Наименьшим объемом лучевой терапии при лечении ЧГ является облучение желудочковой системы (ОЖС) (стандарт), при отсутствии возможности 3D-конформного облучения показано облучение всего головного мозга (рекомендация. По данным различных исследований, ПХТ на основе препаратов платины с последующей ЛТ ОЖС 21,6-25,5 Гр с облучением ложа опухоли в дозе 30-40 Гр (при наличии остаточной опухоли) является эффективным для контроля заболевания [12, 14-16].

Лечение диссеминированных ЧГ

При соответствующей лечебной стратегии, контроль за заболеванием и прогноз для мультифокальных ЧГ ЦНС такой же как при очаговых формах заболевания [17]

Стандартным подходом является КСО до СОД 24-36 Гр с бустом на область остаточной опухоли и метастазов (если они визуализируются на МРТ с к/у после завершения курса КСО) до СОД 40-50 Гр 18 (рекомендация).

Лечение бифокальных ЧГ

Приблизительно 10% всех ГКО ЦНС являются бифокальными (одновременное вовлечение области шишковидной железы и нейрогипофиза) [18]. Бифокальные герминомы без признаков диссеминации могут считаться локализованными опухолями. ПХТ с ОЖС в дозе 24 Гр с или без локального буста до 40 Гр дают такие же результаты, как при лечении локальных ЧГ [19].

Лечение рецидивов ЧГ

Терапия рецидивов включает хирургию, локальное облучение или облучение всей ЦНС и ПХТ, включая высокодозную ХТ (ВДХТ) с аутологичной пересадкой гематопоэтических стволовых клеток [20] (рекомендация). Только облучение или только ПХТ недостаточны в лечении рецидивов [21] (рекомендация).

Лечение НГКО ЦНС

В отличие от ЧГ, НГКО ЦНС значительное более резистентны к терапии. Лечение включает в себя более интенсивную ПХТ на основе препаратов платины, лучевую терапию с использованием более широких полей и более высоких доз облучения (КСО 24-35 ГР, локально 40- 56 Гр), а также резекцию остаточной опухоли [6, 16, 22] (стандарт). Такой подход обеспечивает 5-летнюю БРВ 57-67% [22, 23]. Наиболее активные химиотерапевтические препараты включают в себя: цисплатин, карбоплатин, этопозид, блеомицин, ифосфамид и винбластин [24] (рекомендация).

Максимально возможная резекция остаточной опухоли, которая в большинстве случаев проводится после неоадьювантного лечения (ПХТ или ПХТ и ЛТ) значительно улучшает прогноз [25] (рекомендация).

Лечение зрелых тератом

Зрелые тератомы нечувствительны к ЛТ и ПХТ, поэтому основной метод лечение – максимально возможное удаление опухоли (стандарт) [4]. При тотальном удалении адьювантное лечение не требуется. При частичном удалении может потребоваться адьювантное лечение (как правило применяются стереотаксические методики ЛТ и радиохирургии), однако зрелые тератомы могут расти и во время адьювантного лечения (ПХТ) [26]

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1

Алгоритм лечения пациентов с ЧГ по протоколу Герминома-2008.

Исходная оценка

- Клинический осмотр, включая осмотр офтальмолога и эндокринолога,

- МРТ всех отделов ЦНС с контрастом (не более 28 дней до начала лечения)

- Анализ крови на онкомаркеры (АФП, ХГЧ, б-ХГЧ)

- Общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи

Хирургическое лечение биопсия опухоли (открытая или стереотаксическая), при подтверждении диагноза ЧГ

Период адьювантной терапии

Режим химиотерапии: цисплатин 25 мг/м2, этопозид 80 мг/м2 – дни 1-4

Противорвотная терапия: ондансетрон 8мг в/в перед ввдением цисплатина - дни 1-4. Длительность цикла составит 21 день. Всего планируется проведение 4-х циклов лечения

б) Лучевая терапия начинается с 85-го дня от 1 дня первого цикла (точнее – с 22 дня от первого дня 4-го цикла). Объем облучения – желудочковая система (ОЖС), с захватом ложа опухоли (CTV), краевой захват (margin) 0,5-1 см (PTV), РОД – 1,8-2,0 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД 24 Гр. При наличии остаточной опухоли после ПХТ проводится буст на ложе опухоли с краевым захватом 1-2 см до СОД 40 Гр.

При наличии множественных первичных очагов в головном мозге (более 2), поражении подкорковых узлов, возможном вовлечении зрительных нервов вместо ОЖС проводится облучение всего объема головного мозга с захватом хиазмы и интраканальной части зрительных нервов до СОД 24 Гр. При наличии очагов в спинном мозга проводится КСО в дозе 24 Гр при полном ответе опухоли и мтс на ПХТ и до СОД 34-36 Гр при неполном ответе на ПХТ.

Промежуточная оценка

- Общий и биохимический анализ крови перед каждым циклом ПХТ, а также перед началом ЛТ

- Осмотр офтальмолога, эндокринолога, кровь на гормоны после окончания ПХТ

- МРТ головного мозга (при поражении спинного мозга всех отделов ЦНС) после 2 и 4 цикла ПХТ

Последующее наблюдение

- Первый год после окончания лечения - каждые 4 месяца у пациентов с частичной регрессией (ЧР) или стабилизацией болезни (СБ), каждые 6 месяцев для пациентов с полным ответом (ПО)

- Далее 1 раз в год в течение последующих 3-х лет у пациентов с ПО, каждые 6 месяцев в течение 2-го года при ЧО и СБ, по мере изменения клинической ситуации

Список литературы

1. Murray, M. J., et al., Highlights from the Third International Central Nervous System Germ Cell Tumour symposium: laying the foundations for future consensus. Ecancermedicalscience, 2013. 7: p. 333.

2. Louis, D. N., et al., The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol, 2007. 114(2): p. 97-109.

3. Matsutani, M., et al., Primary intracranial germ cell tumors: a clinical analysis of 153 histologically verified cases. J Neurosurg, 1997. 86: p. 446-455.

4. Echevarria, M. E., J. Fangusaro, and S. Goldman, Pediatric central nervous system germ cell tumors: a review. Oncologist, 2008. 13(6): p. 690-9.

5. Jorsal, T. and M. Rorth, Intracranial germ cell tumours. A review with special reference to endocrine manifestations. Acta Oncol, 2012. 51(1): p. 3-9.

6. Kim, J. W., et al., A multimodal approach including craniospinal irradiation improves the treatment outcome of high-risk intracranial nongerminomatous germ cell tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 84(3): p. 625-31.

7. Souweidane, M. M., et al., Surgical management of primary central nervous system germ cell tumors: proceedings from the Second International Symposium on Central Nervous System Germ Cell Tumors. J Neurosurg Pediatr, 2010. 6(2): p. 125-30.

8. Kamoshima, Y. and Y. Sawamura, Update on current standard treatments in central nervous system germ cell tumors. Curr Opin Neurol, 2010. 23(6): p. 571-5.

9. Shibamoto, Y., et al., Treatment results of intracranial germinoma as a function of the irradiated volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1988. 15(2): p. 285-90.

10. Calaminus, G., et al., SIOP CNS GCT 96: final report of outcome of a prospective, multinational nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma, comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal primary site irradiation for patients with localized disease. Neuro Oncol, 2013. 15(6): p. 788-96.

11. Kawabata, Y., et al., Long term outcomes in patients with intracranial germinomas: a single institution experience of irradiation with or without chemotherapy. J Neurooncol, 2008. 88(2): p. 161-7.

12. Sawamura, Y., J. Ikeda, and H. Shirato, Germ cell tumours of the central nervous system: treatment consideration based on 111 cases and their long-term clinical outcomes. Eur J Cancer, 1998. 34: p. 104-110.

13. da Silva, N. S., et al., Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors: results of the third international CNS germ cell tumor study. Pediatr Blood Cancer, 2010. 54(3): p. 377-83.

14. Aoyama, H., et al., Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors. J Clin Oncol, 2002. 20(3): p. 857-65.

15. Khatua, S., et al., Treatment of primary CNS germinomatous germ cell tumors with chemotherapy prior to reduced dose whole ventricular and local boost irradiation. Pediatr Blood Cancer, 2010. 55(1): p. 42-6.

16. Matsutani, M. and G. and The Japanese Pediatric Brain Tumor Study, Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors - the Japanese experience. J Neuro-Oncology, 2001. 54: p. 311-316.

17. Chen, Y. W., et al., Treatment strategies for initially disseminated intracranial germinomas: experiences at a single institute. Childs Nerv Syst, 2012. 28(4): p. 557-63.

18. Schneider, D. T., et al., Molecular genetic analysis of central nervous system germ cell tumors with comparative genomic hybridization. Mod Pathol, 2006. 19(6): p. 864-73.

19. Lafay-Cousin, L., et al., Limited-field radiation for bifocal germinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65(2): p. 486-92.

20. Modak, S., et al., Thiotepa-based high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with recurrent or progressive CNS germ cell tumors. J Clin Oncol, 2004. 22(10): p. 1934-43.

21. Sawamura, Y., et al., Salvage therapy for recurrent germinomas in the central nervous system. Br J Neurosurg, 1999. 13(4): p. 376-81.

22. Calaminus, G., et al., Impact of surgery, chemotherapy and irradiation on long term outcome of intracranial malignant non-germinomatous germ cell tumors: results of the German Cooperative Trial MAKEI 89. Klin Padiatr, 2004. 216(3): p. 141-9.

23. Robertson, P. L., R. C. DaRosso, and J. C. Allen, Improved prognosis of intracranial non-germinoma germ cell tumors with multimodality therapy. J Neurooncol, 1997. 32(1): p. 71-80.

24. Packer, R. J., B. H. Cohen, and K. Cooney, Intracranial germ cell tumors. Oncologist, 2000. 5(4): p. 312-20.

25. Schild, S. E., et al., Nongerminomatous germ cell tumors of the brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 36(3): p. 557-63.

26. Lee, Y. H., et al., Treatment and outcomes of primary intracranial teratoma. Childs Nerv Syst, 2009. 25(12): p. 1581-7.