Тофизопам действие на нервную систему

Содержание

• Структурная формула
• Латинское название вещества Тофизопам
• Фармакологическая группа вещества Тофизопам
• Характеристика вещества Тофизопам
• Фармакология

• Применение вещества Тофизопам
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Побочные действия вещества Тофизопам
• Взаимодействие

• Передозировка
• Пути введения
• Меры предосторожности вещества Тофизопам
• Взаимодействия с другими действующими веществами
• Связанные новости

• Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Тофизопам

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Тофизопам

• Анксиолитики

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• F10.3 Абстинентное состояние
• F10.4 Абстинентное состояние с делирием
• F11 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов
• F32.0 Депрессивный эпизод легкой степени
• F40.2 Специфические (изолированные) фобии
• F41.1 Генерализованное тревожное расстройство
• F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
• F43.2 Расстройство приспособительных реакций
• F45 Соматоформные расстройства
• F48 Другие невротические расстройства
• F60.3 Эмоционально неустойчивое расстройство личности
• N94.3 Синдром предменструального напряжения
• N95.1 Менопаузное и климактерическое состояние у женщин
• R07.2 Боль в области сердца

Код CAS

Характеристика вещества Тофизопам

Фармакология

Взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору, усиливает ГАМК-миметические процессы в ЦНС . Обладает анксиолитической активностью, практически не сопровождающейся седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Оказывает вегетостабилизирующее и стресс-протективное действие, расширяет коронарные сосуды. Особенно эффективен при соматических симптомах тревоги.

При приеме внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ , C_max в крови достигается в течение 2 ч, после этого концентрация в плазме снижается моноэкспоненциально. T_1/2 составляет 6–8 ч, образующиеся продукты биотрансформации анксиолитического влияния не оказывают. Выводится преимущественно с мочой (60–80%) в виде глюкуронидов, 20–30% экскретируется с фекалиями. Не кумулирует.

Применение вещества Тофизопам

Неврозы и неврозоподобные состояния; состояния, сопровождающиеся эмоциональным напряжением, вегетативными расстройствами, умеренно выраженным страхом, апатией, пониженной активностью, навязчивыми переживаниями; реактивная депрессия с умеренно выраженными психопатологическими симптомами; посттравматическое стрессовое расстройство; расстройство психической адаптации; кардиалгия (монотерапия или в комбинации с другими ЛС), климактерический синдром (монотерапия, а также в комбинации с гормональными препаратами); синдром предменструального напряжения; миастения, миопатии, нейрогенные мышечные атрофии и другие патологические состояния с вторичными невротическими симптомами, когда противопоказаны анксиолитики с выраженным миорелаксирующим действием.

В наркологии: алкогольный абстинентный синдром, делириозные состояния (для снятия возбуждения и вегетативных симптомов), опийный абстинентный синдром и постабстинентное состояние. Невротические, психопатические расстройства при алкоголизме, а также состояния, характеризующиеся апатией, пониженной активностью при алкоголизме.

Противопоказания

Гиперчувствительность ( в т.ч. к другим бензодиазепинам), психозы и психопатии с выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью или глубокой депрессией; декомпенсированная дыхательная недостаточность, синдром остановки дыхания во сне (в анамнезе), одновременное применение с такролимусом, сиролимусом, циклоспорином; беременность (I триместр), грудное вскармливание, возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Декомпенсированный хронический респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность в анамнезе, закрытоугольная глаукома, эпилепсия, органические поражения головного мозга (например атеросклероз).

Побочные действия вещества Тофизопам

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, психомоторное возбуждение, раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость, расстройство сна; иногда — спутанность сознания, судорожные припадки у больных эпилепсией.

Со стороны респираторной системы: угнетение дыхания.

Со стороны органов ЖКТ : снижение аппетита, тошнота, сухость во рту, гастралгия, диспепсия, повышенное отделение газов, запор; в отдельных случаях — застойная желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: напряжение мышц, мышечная боль.

Аллергические реакции: кожный зуд, экзантема.

Взаимодействие

Сочетанное применение такролимуса, сиролимуса, циклоспорина с тофизопамом противопоказано.

Плазменные уровни ЛС , которые метаболизируются CYP3А 4, могут увеличиться при одновременном приеме с тофизопамом. Депримирующие средства усиливают (взаимно) угнетение ЦНС . Индукторы печеночных ферментов (алкоголь, никотин, барбитураты, противоэпилептические средства) могут усилить метаболизм тофизопама, что может привести к снижению его концентрации в плазме крови и ослаблению терапевтического эффекта.

Некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол) могут замедлить печеночный метаболизм тофизопама, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Некоторые антигипертензивные препараты (клонидин, БКК) могут усилить эффекты тофизопама. Бета-адреноблокаторы могут замедлить метаболизм тофизопама, однако этот эффект не имеет клинического значения. Бензодиазепины могут повлиять на антикоагулянтный эффект варфарина. Длительное применение дисульфирама может угнетать метаболизм тофизопама. Антацидные средства могут влиять на всасывание тофизопама. Метоклопрамид ускоряет наступление эффекта (повышает скорость абсорбции вследствие увеличения перистальтики кишечника). Циметидин и омепразол угнетают метаболизм тофизопама. Пероральные контрацептивные средства могут снижать интенсивность метаболизма тофизопама. Тофизопам может повысить уровень дигоксина в плазме крови.

Передозировка

Симптомы: глубокий сон, в тяжелых случаях (после приема доз 50–120 мг/кг) — рвота, спутанность сознания, кома, угнетение дыхания и/или эпилептические припадки.

Лечение: восстановление функции дыхания и сердечно-сосудистой деятельности.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Тофизопам

При появлении аллергической реакции или серьезных нарушений сна прием следует прекратить. Для предупреждения расстройства засыпания рекомендуется последний раз принимать препарат не позднее 15–16 ч.

Следует учитывать, что у пациентов с задержкой психического развития, пожилых больных, а также имеющих нарушения функции почек и/или печени, чаще, чем у других пациентов, могут наблюдаться побочные эффекты.

Не рекомендуется применять тофизопам при хроническом психозе, фобии или навязчивых состояниях. В этих случаях возрастает риск суицидальных попыток и агрессивного поведения. Поэтому тофизопам не рекомендован в качестве монотерапии депрессии или депрессии, сопровождающейся тревогой.

Необходима осторожность при лечении пациентов с деперсонализацией, а также органическим поражением головного мозга (например атеросклерозом). Постоянный врачебный контроль требуется при назначении пациентам с миастенией.

У больных эпилепсией тофизопам может повышать порог судорожной готовности.

Тофизопам не вызывает существенного уменьшения способности к концентрации внимания. Вопрос о возможности управления транспортными средствами решается после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.

Состав

Лекарство выпускают в виде порошка или таблеток, в составе содержится по 50 мг тофизопама.

Форма выпуска

Тофизопам выпускают в виде мелкодисперсного порошка, в мешках полиэтиленовых по 1 килограмму.

Или в круглых белых таблетках, по 20 или 60 штук в упаковке.

Фармакологическое действие

Анксиолитическое действие.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Тофизопам – это транквилизатор, относится к группе производных бензодиазепина. Характерные для данной группы снотворный, седативный и противосудорожный эффекты слабо выражены. Напротив, вещество обладает некоторой стимулирующей активностью. Данный препарат можно отнести к “дневным” транквилизаторам.

Действующее вещество стимулирует в мозге бензодиазепиновые рецепторы, вследствие этого повышается чувствительность GABA-рецепторов к действию специфического медиатора. Таким образом, ток ионов хлора и активность хлорных каналов увеличивается, гиперполяризация мембран нейронов усиливается и снижается их активность.

Показания к применению

• для лечения неврозов и неврозоподобных расстройств;
• привегетативных расстройствах, апатии, сниженной активности;
• для лечения реактивной депрессии, при умеренно выраженных психопатических симптомах;
• при сильном стрессе, после перенесенной эмоциональной травмы;
• в составе комплексной терапии при кардиалгии (комбинация с прочими средствами), климактерическом синдроме(с гормонами);
• при предменструальном напряжении;
• при миастении, миопатии, нейрогенных мышечных атрофиях;
• в других случаях, если возникли вторичные невротическиесимптомы, а миорелаксанты противопоказаны.

Противопоказания

• при аллергии на его компоненты;
• если у пациента тяжелая форма депрессии;
• при психозах и психопатиях, с выраженной психомоторикой или агрессией;
• при декомпенсированной дыхательной недостаточности;
• в период грудного вскармливания;
• на первом триместре беременности;
• в возрасте до 18 лет;
• при синдроме остановки дыхания во сне;
• при приеме такролимусса, циклоспорина или сиролимуса;
• при сильном эмоциональном напряжении, умеренном страхе, навязчивых переживаниях.

Побочные эффекты

Могут проявиться следующие побочные реакции на препарат:

• сильное психомоторное возбуждение, агрессия, возбудимость нервной системы, головная боль, раздражительность, бессонница;
• судороги (больные эпилепсией), спутанность сознания, раздражительность;
• тошнота, отсутствие здорового аппетита, гастралгия, метеоризм, несварение, запор;
• сухость слизистых оболочек, редко — желтуха;
• угнетение дыхательных центров;
• боли в мышцах, сильное мышечное напряжение;
• аллергия, высыпания и зуд на коже, экзантема.

Тофизопам, инструкция по применению (способ и дозировка)

Как правило, Тофизопам принимают внутрь. Дозировку назначает врач.

Согласно инструкции, рекомендуемая суточная дозировка составляет 150 мг. Кратность приема средства составляет 3 раза в сутки.

Курс лечения определяется лечащим врачом, в соответствии с видом заболевания и степенью его тяжести.

Передозировка

Если принять более 50-120 мг на килограмм веса пациента может развиться подавление функций центральной нервной системы. Основные симптомы передозировки – рвота, эпилептические припадки, угнетение дыхания, кома, спутанность сознания.

В качестве терапии, если произошла передозировка таблетками: промывание желудка, прием энтеросорбентов, ИВЛ при необходимости, перевод пострадавшего в положение Тренделенбурга, в крайнем случае – введение допамина, норэпинефрина или флумазенила.

Взаимодействие

Сочетание Тофизопама с метоклопрамидом и препаратами, усиливающими перистальтику кишечника, может ускорить наступление действия лекарства.

Этанол, барбитураты, никотин, средства от эпилепсии (карбамазепин) способны ослабить эффект от препарата.

Противопоказано сочетание лекарства с циклоспорином, такролимусом и сиролимусом.

Средства, подавляющие функции центральной нервной системы в сочетании с тофизопамом могут усилить частоту возникновения побочных реакций.

Кетоконазол и интраконазол могут увеличить плазменную концентрацию препарата.

Условия продажи

Условия хранения

Хранить средство необходимо при температуре от 15 до 25 градусов, вдали от детей.

Срок годности

Особые указания

Лекарство может привести к попыткам суицида или агрессии. Его не следует назначать в качестве мототерапии при психозе, фобиях, навязчивых состояниях, при тревожности и сильной депрессии.

Последний прием препарат рекомендуется произвести не позднее 3-4 часов дня.

Если у пациента возникли серьезные нарушения режима сна или аллергические реакции, то принимать препарат не стоит. Атеросклероз, миастения и деперсонализация не являются прямыми противопоказаниями к применению средства. Однако, при данных заболеваниях рекомендуется усиленный контроль за состоянием больного.

При беременности и лактации

Нельзя принимать средство на первом триместре беременности и во время кормления грудью.

На втором и третьем триместрах применение лекарства возможно, после консультации с врачом.

Отзывы о Тофизопаме

Отзывы на форумах в основном хорошие. Чаще всего лекарство назначают в составе комплексной терапии. Пишут, что это “проверенный временем, эффективный препарат”. Некоторым его действие показалось “слабоватым”; у кого-то, после резкого прекращения приема, развился синдром отмены. Побочные реакции проявляются довольно редко или проходят после первой недели приема.

Цена Тофизопама

Актуальная цена Тофизопама да данный момент неизвестна.

Опыт работы: С 2003 по 2013 г. – работала на должностях провизора и заведующего аптечным киоском. Награждена грамотами и знаками отличия за многолетний и добросовестный труд. Статьи на медицинскую тематику публиковались в местных изданиях (газеты) и на различных Интернет-порталах.

Отзывы

Ставлю 5 баллов, ибо не имею особо большого опыта применения подобных препаратов. У меня сложилась крайне тяжелая ситуация, в результате сильная депрессия, угнетенное состояние. Подавленность. Препарат посоветовала родственница, она медик. Результат не замедлил сказаться, мне очень помогло это средство. Поборол депрессию, справился с проблемами. Единственно, надо внимательно следить за своим состоянием, иногда (мне кажется) появляется излишняя агрессивность

Фармдействие

"Дневное" анксиолитическое средство (транквилизатор) из группы бензодиазепинов. Оказывает также противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Усиливает ингибирующее действие ГАМК на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, подавляет распространение судорожной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая, TCmax - 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. T1/2 - 6-8 ч. Выводится преимущественно почками (60-80%) в виде глюкуронидов, через кишечник (20%).

Показания

Невроз,
психопатия (нервное напряжение, вегетативная лабильность, страх),
апатия,
сниженная активность;
шизофрения,
маниакально-депрессивный синдром,
патохарактерологическое развитие личности,
реактивное депрессивное состояние,
климактерический синдром,
кардиалгия,
хронический алкоголизм,
синдром алкогольной абстиненции,
делирий;
миастения,
миопатия,
неврогенные мышечные атрофии и др. патологические состояния с вторичными невротическими симптомами, при которых противопоказаны анксиолитики с выраженным миорелаксирующим действием.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бензодиазепинам), кома, шок, миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), наркотическими анальгетиками и снотворными ЛС, тяжелая ХОБЛ (возможно усиление дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, тяжелая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности); беременность (особенно I триместр), период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).
С осторожностью. Печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными ЛС, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

Дозирование

Внутрь. Средняя терапевтическая доза - по 50-100 мг 1-3 раза в день; максимальная суточная доза - 300 мг. Курс лечения - 4-12 нед. Детям, больным пожилого возраста, при ХПН рекомендуется снижение суточной дозы в 2 раза.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений (особенно при высоких дозах), подавленность настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), повышенная утомляемость, миастения, дизартрия; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница). Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, желтуха.
Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхообструктивный синдром.
Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат. Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко - нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (раздражительность, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко - острый психоз).
Передозировка. Симптомы: выраженная сонливость, длительная спутанность сознания, снижение рефлексов, длительная дизартрия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

Взаимодействие

Увеличивает концентрацию имипрамина в сыворотке крови.
Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом. Может повышать токсичность зидовудина.
Одновременный прием с метоклопрамидом ускоряет всасывание тофизопама. Отмечается взаимное усиление эффекта при одновременном назначении антипсихотических (нейролептических), противоэпилептических или снотворных ЛС, а также центральных миорелаксантов, наркотических анальгетиков, этанола.
Ингибиторы микросомального окисления повышают риск развития токсических эффектов.
Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность.
Гипотензивные ЛС - выраженного снижения АД.
На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

Особые указания

В процессе лечения больным категорически запрещается употребление этанола.
Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов моложе 18 лет не установлены.
При почечной и/или печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и "печеночными" ферментами.
Пациенты, не принимавшие ранее психоактивные ЛС, "отвечают" на препарат в более низких дозах, по сравнению с больными, принимавшими антидепрессанты, анксиолитики или страдающими алкоголизмом. При длительном применении, особенно в повышенных дозах (более 4 мг/ сут), возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. Риск развития зависимости повышается при одновременном назначении др. снотворных и психоактивных ЛС, этанола. Для предупреждения бессонницы последнюю таблетку следует принимать не позже 15 ч. При внезапном прекращении приема может отмечаться синдром "отмены" (депрессия, раздражительность, бессонница, повышенное потоотделение и др.), особенно при длительном приеме (более 8-12 нед). При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить. В период беременности применяют только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома "отмены" у новорожденного.
Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему ЦНС действию бензодиазепинов.
Использование непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром "вялого ребенка").
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тофизопам (Эмандаксин, Грандаксин, Сериел) является анксиолитическим средством, которое продается в нескольких европейских странах. С химической точки зрения, это вещество представляет собой 2,3-бензодиазепин. В отличие от других успокаивающих бензодиазепинов (которые, как правило, являются 1,4- или 1,5-замещенными), тофизопам не проявляет противосудорожных, седативных, свойств, не является релаксантом скелетных мышц, не нарушает двигательные навыки и не оказывает отрицательного влияния на память 1) . В то время как этот препарат сам по себе может не быть противосудорожным средством, было показано, что он усиливает противосудорожное действие классических 1,4-бензодиазепинов, таких как диазепам (но не вальпроат натрия, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Тофизопам назначается для лечения тревоги и при отмене алкоголя, и его назначают в дозе 50-300 мг в сутки, разделенных на три дозы. Максимальные уровни препарата в плазме крови достигаются через два часа после перорального приема. Тофизопам не вызывает зависимость в той же степени, как другие бензодиазепины, но его по-прежнему рекомендую назначать на срок не более 12 недель. Тофизопам не одобрен для продажи в Соединенных Штатах или Канаде. Тем не менее, Vela Pharmaceuticals из Нью-Джерси разрабатывает D-энантиомер (dextofisopam) в качестве средства для лечения синдрома раздраженного кишечника, [6] с умеренной эффективностью в клинических испытаниях. 2) Тофизопам также является ингибитором PDE10A, что может обеспечить альтернативный механизм действия его различных терапевтических эффектов, и было предложено, что это действие делает тофизопам потенциально полезным в качестве средства для лечения шизофрении. Тофизопам действует в качестве ингибитора фермента печени CYP3A4, и может потенциально вызывать опасные лекарственные взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися этим ферментом, 3) несмотря на то, что клиническое значение этих данных остается неясным.

Основные риски и органы-мишени

Резюме клинических эффектов

Депрессия и кома, или парадоксальное возбуждение, но смертельные случаи редки, когда бензодиазепины принимаются в одиночку. Глубокая кома и другие проявления тяжелой депрессии ЦНС встречаются редко. Седативный эффект, сон, диплопия, дизартрия, атаксия и интеллектуальные нарушения являются наиболее распространенными неблагоприятными последствиями приема бензодиазепинов. Передозировка у взрослых часто предполагает одновременный прием внутрь других депрессантов ЦНС, которые действуют синергически, повышая токсичность. Пожилые люди и очень маленькие дети более восприимчивы к действию депрессантов ЦНС. Внутривенное введение даже терапевтических доз бензодиазепинов может привести к апноэ и гипотонии. Зависимость может развиться при регулярном использовании бензодиазепинов, даже в терапевтических дозах в течение коротких периодов времени. Если бензодиазепины внезапно прекращают принимать после регулярного использования, могут развиваться симптомы отмены. Амнезия, вызванная бензодиазепинами, может иметь медико-правовые последствия.

Диагностика

Клинический диагноз основывается на истории передозировки бензодиазепинов и наличие клинических признаков интоксикации бензодиазепинов. Бензодиазепины могут быть обнаружены или измерены в крови и моче с использованием стандартных аналитических методов. Эта информация может подтвердить диагноз, но не является полезной в клиническом лечении пациента. Клинический ответ на флумазенил, специфическая бензодиазепиновый антагонист, также подтверждает диагноз передозировки бензодиазепинов, но введение этого препарата редкошдщлзжю оправданно.

Меры первой помощи

Большинство отравлений бензодиазепинов требуют только клинического наблюдения и поддерживающего лечения. Следует помнить, что прием бензодиазепинов у взрослых обычно связан с одновременным приемом других депрессантов ЦНС и других препаратов. Активированный уголь обычно обеспечивает адекватное обеззараживание желудочно-кишечного тракта. Промывание желудка обычно не требуется. Рвота противопоказана. Использование флумазенила показано за исключением случаев тяжелых осложнений дыхательной или сердечно-сосудистой системы и не должны заменять основное лечение дыхательных путей и дыхания. Рутинное использование флумазенила противопоказано из-за возможных осложнений, включая припадки. Почечные и экстракорпоральные методы повышения выведения не являются эффективными.

Острые отравления

Возникновение нарушения сознания происходит относительно быстро при отравлении бензодиазепинами. Начало является более быстрым после приема больших доз и с агентами короткой продолжительности действия. Наиболее распространенным и начальным симптомом является сонливость. Она может прогрессировать до комы I степени или II степени после проглатывания очень большого количесва. Классификация комы Рида (Рид и др., 1952)

Не имеет значения.

Передозировка внутривенно приводит к симптомам, похожим на симптомы, которые связаны с проглатыванием, но они появляются сразу после инфузии, и прогрессирование депрессии центральной нервной системы (ЦНС) является более быстрым. Острое отравление встречается редко и в большинстве случаев является ятрогенным. Быстрое внутривенное введение может привести к гипотензии, угнетению дыхания и апноэ.

Токсические эффекты, связанные с хроническим воздействием, являются вторичными по отношению к присутствию препарата и метаболитов и включают в себя депрессию, атаксию, головокружение, усталость, нарушение координации, спутанность сознания, дезориентацию и антероградную амнезию. Парадоксальные эффекты – психомоторное возбуждение, делирий и агрессивность. Эти хронические эффекты являются более распространенными у пожилых людей, детей и пациентов с почечными или печеночными заболеваниями. Назначение терапевтических доз бензодиазепинов в течение 6 недель или дольше может привести к физической зависимости, характеризующейся синдромом отмены, когда прием препарата будет прекращен. При больших дозах физическая зависимость развивается более быстрыми темпами.

Хроническое парентеральное введение бензодиазепинов может привести к тромбофлебиту и раздражению тканей, в дополнение к обычным симптомам (Greenblat & Koch-Weser, 1973).

Курс, прогноз, причина смерти

Бензодиазепины являются относительно безопасными препаратами, даже при передозировке. Клинический курс определяется прогрессированием неврологических симптомов. Глубокая кома или другие проявления тяжелой депрессии центральной нервной системы (ЦНС) встречаются редко при приеме одних только бензодиазепинов. Сопутствующий прием внутрь других депрессантов ЦНС может привести к более тяжелой и более продолжительной депрессии ЦНС. Терапевтический индекс бензодиазепинов высок и уровень смертности, связанный с отравлением только из-за бензодиазепинов очень низок. Осложнения в случае тяжелых отравлений включают в себя угнетение дыхания и аспирационная пневмония. Может произойти смерть из-за остановки дыхания.

Систематическое описание клинических эффектов

Гипотония, брадикардия и тахикардия при передозировке (Гринблатт и др., 1977; Meredith & Vale 1985). Гипотония чаще встречается в том случае, когда бензодиазепины принимают в сочетании с другими лекарственными средствами (Højer и др., 1989). Быстрое внутривенное введение инъекций также связано с гипотонией.

Угнетение дыхания может произойти при передозировке бензодиазепинов и тяжесть зависит от дозы, количества, типа бензодиазепинов и совместно применяемых с ними веществ. Угнетение дыхания требует респираторной поддержки. Передозировка (Sullivan, 1989;. Højer и др, 1989). Доза-реакция для угнетения дыхания варьируется у разных людей. Угнетение дыхания или остановка дыхания может редко наблюдаться при приеме терапевтических доз. Бензодиазепины могут повлиять на контроль дыхания во время сна и могут ухудшить апноэ сна или другие связанные со сном нарушения дыхания, особенно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или сердечной недостаточностью (Guilleminault, 1990).

Пероральное отравление бензодиазепинами будет производить минимальное воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но иногда может вызвать тошноту или рвоту (Shader & Dimascio, 1970).

Случай холестатической желтухи вследствие очагового некроза печени был связан с введение диазепама (Тедеско & Mills, 1982).

Гипотония мочевого пузыря и задержка мочи при отравлении диазепамом (Chadduck и др., 1973).

Галакторея с нормальной сывороточной концентрацией пролактина отмечалась у 4-х женщин, принимающих бензодиазепины (Клеинберг и др., 1977). Гинекомастия сообщалась у мужчин, принимающих высокие дозы диазепама (Moerck & Majelung, 1979). Также наблюдались повышенные концентрации эстрадиола в сыворотке у мужчин, принимающих диазепам в дозет от 10 до 20 мг в день в течение 2-х недель. (Аргуэльес & Рознер, 1975).

Образование волдырей было зарегистрировано после передозировки нитрозепама и оксазепама (Ridley, 1971; Moshkowitz и др., 1990). Аллергические кожные реакции были связаны с диазепамом: 0,4 на 1000 пациентов (Brigby, 1986).

Коричневое помутнение линзы наблюдалось у 2 пациентов, которые принимали диазепам в течение нескольких лет (Pau Braune, 1985).

Никаких непосредственных нарушений не было описано.

Никаких прямых нарушений не было описано.

Аллергические реакции, включая анафилаксию, очень редки (Brigby, 1986). Реакции были связаны со средством, используемым в некоторых препаратах для парентерального введения диазепама (Huttel и др., 1980). Существует также отчет о реакции гиперчувствительности типа I к липидной эмульсии диазепама (Deardon, 1987).

Другие клинические эффекты

Гипотермия сообщалась в 15% случаев в одной серии. (Martin, 1985; Højer и др, 1989).

Специальные риски

Прохождение бензодиазепинов через плаценту зависит от степени связывания с белками у матери и плода, которое зависит от таких факторов, как стадия беременности и концентрация в плазме свободных жирных кислоты у матери и плода (Lee и др., 1982). Неблагоприятные эффекты могут сохраняться у новорожденного в течение нескольких дней после рождения из-за незрелых ферментов метаболизирующих лекарственные препараты. Конкуренция между диазепамом и билирубином для связывания с участками белка может привести к гипербилирубинемии у новорожденного (Нотарианни, 1990). Злоупотребление бензодиазипинами у беременных женщин может вызвать синдром отмены у новорождённых. Введение бензодиазепинов во время родов может привести к гипотонии, гипорефлексии, гипотермии и угнетению дыхания у новорожденного. Бензодиазепины были использованы у беременных, и в ранних сообщениях использование диазепама и хлордиазепоксида , связывалось с некоторыми пороками развития плода, но они не были поддержаны более поздними исследованиями (Lægreid и др., 1987; McElhatton, 1994).

Бензодиазепины выводятся из организма в материнском молоке в значительном количестве, что может привести к вялости и плохому аппетиту у новорожденных. Бензодиазепины следует избегать кормящим матерям (Броди, 1981; Reynolds, 1996).

Другое

Бензодиазепины обладают значительным потенциалом для злоупотребления и могут привести к развитию физической и психологической зависимости. Резкое прекращение введения бензодиазепинов после длительного использования вызывает синдром отмены (Ashton, 1989). Механизм зависимости, вероятно, связан с функциональной недостаточностью активности ГАМК. Симптомы синдрома отмены включают беспокойство, бессонницу, головную боль, головокружение, шум в ушах, потерю аппетита, рвоту, тошноту, тремор, слабость, потливость, раздражительность, повышенную чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, учащенное сердцебиение, тахикардию и постуральную гипотензию. В тяжелых и редких случаях отмены высоких доз, у пациентов могут развиться аффективные расстройства или двигательные расстройства: судороги, психоз, возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации (Эйнарсон, 1981; Hindmarch и др, 1990; Рейнольдс, 1996). Время начала синдрома отмены зависит от периода полураспада препарата и его активных метаболитов; симптомы возникают раньше и могут быть более серьезными при приеме бензодиазепинов краткосрочного действия. Другие факторы риска для развития абстинентного синдрома включают длительное применение препарата, более высокие дозы и резкое прекращение приема препарата.

Бензодиазепины, в частности, Темазепам, злоупотреблялись как перорально, так и внутривенно (Stark и др, 1987; Вудс, 1987; Funderburk и др, 1988).

Амнезические эффекты бензодиазепинов были использованы в преступных целях с судебно-медицинскими последствиями (Фернер, 1996).

Дополнительная информация

При большинстве отравлений бензодиазепинов, требуется только клиническое наблюдение и поддерживающее лечение. Следует помнить, что прием бензодиазепинов у взрослых обычно включает прием других препаратов и других депрессантов ЦНС. Активированный уголь, как правило, обеспечивает адекватное обеззараживание желудочно-кишечного тракта. Промывание желудка обычно не указывается. Рвота противопоказана. Использование флумазенила зарезервировано для случаев с тяжелыми дыхательными или сердечно-сосудистыми осложнениями и не должны заменять основные функции управления дыхательных путей и дыхания. Почечные и экстракорпоральные методы ликвидации препарата не являются эффективными.

Следует провести оценку пациента на предмет адекватности функционирования дыхательных путей, дыхания и кровообращения. Следует продолжать клиническое наблюдение до получения доказательств токсичности. Внутривенный доступ должен быть доступен для введения жидкостей. Интубация трахеи, вспомогательная вентиляция и дополнительный кислород может потребоваться в редких случаях, чаще всего, когда бензодиазепины вводят в больших количествах или совместно с другими депрессантами ЦНС.

Промывание желудка обычно не указывается при передозировке бензодиазепинов. Рвота противопоказана из-за потенциальной депрессии центральной нервной системы. Активированный уголь может быть принят перорально.

Используется флумазенил, специфический бензодиазепиновый антагонист центральных ГАМК-рецепторов. Несмотря на то, что он эффективно обращает эффекты передозировки бензодиазепинов, его использование в клинической практике редко указывается. Использование флумазенила специально противопоказано, если есть история совместного приема трициклических антидепрессантов или других препаратов, способных продуцировать судороги (включая аминофиллин и кокаин), бензодиазепиновой зависимости, или если пациенты принимают бензодиазепины в качестве противосудорожного средства. В такой ситуации, флумазенил может снизить судороги (Lopez, 1990;. Mordel и др, 1992). Побочные эффекты, связанные с приемом Флумазенила, включают гипертонию, тахикардию, беспокойство, тошноту, рвоту и абстиненный синдром. Начальная внутривенная доза составляет от 0,3 до 1,0 мг, и может быть дополнена последующими дозами при необходимости. Отсутствие клинического ответа на 2 мг флумазенила в пределах от 5 до 10 мин указывает на то, что отравление бензодиазепинами не является основной причиной депрессии ЦНС или комы. Пациент приходит в сознание в течение от 15 до 30 секунд после инъекции флумазенила, но так как этот препарат метаболизируется быстрее, чем бензодиазепины, может произойти рецидив токсичности и депрессия ЦНС, и пациента следует тщательно контролировать после первоначальной реакции на флумазенил. Если токсичность рецидивирует, дальнейшие болюсные дозы могут быть введены или вливание может начинаться при дозе от 0,3 до 1,0 мг / час (Meredith и др., 1993).

Начальная внутривенная доза 0,1 мг должна повторяться каждую минуту, пока ребенок не проснулся. Непрерывную внутривенную инфузию следует вводить в дозе от 0,1 до 0,2 мг / ч (Meredith и др., 1993).

Обсуждение

Большинство случаев бензодиазепиновых отравлений требуют только клинического наблюдения и поддерживающего лечения. Флумазенил является специфическим антагонистом эффектов бензодиазепинов, но постоянное его использование для лечения передозировки бензодиазепинов не рекомендуется. Использование флумазенила следует рассматривать только в случае тяжелой депрессии ЦНС. Эта ситуация встречается редко, за исключением случаев одновременного приема внутрь нескольких препаратов. Флумазенил может улучшить работу дыхательной и сердечно-сосудистой системы в достаточной степени, чтобы уменьшить потребность в интубации и искусственной вентиляции легких, но этот препарат не должен заменять основных принципов лечения. Флумазенил является имидазобензодиазепином и было показано, что он обращает седативное, анти-судорожное и миорелаксантное действие бензодиазепинов. В контролируемых клинических исследованиях, флумазенил значительно противодействует бензодиазепин-индуцированной коме, возникающей от анестезии или острой передозировки. Однако, использование флумазенила не снижает смертность или последствия в таких случаях. Флумазенил является более эффективным в ликвидации эффектов бензодиазепинов, когда они являются единственными принимаемыми препаратами, производящими токсичность ЦНС. Флумазенил не способен обратить вспять депрессантные эффекты не-бензодиазепинов на ЦНС, включая алкоголь. Диагностическое применение флумазенила у пациента в коме неизвестного происхождения может быть оправдано высоким терапевтическим индексом и учитывая, что это может ограничить использование других диагностических процедур (КТ сканирования, спинномозговой пункции и т.д.). Флумазенил является относительно дорогим препаратом, и это также может влиять на его использование, особенно в районах с ограниченными ресурсными возможностями.

Сравнение психотропных профилей тофизопама и диазепама

Двенадцать нормальных пациентов 1) были протестированы на ряд показателей как до, так и через 1,3 и 5 ч после введения 10 мг диазепама, 100 и 200 мг тофизопама и плацебо. Эти показатели включали самооценки настроения, телесные симптомы, враждебность и сон, электроэнцефалограмму (ЭЭГ), время реакции, тест замены символов, тест копирования символов и уровни в плазме крови. Диазепам показал четкий профиль действия, производя изменения ЭЭГ, выраженный седативный эффект и психологические нарушения. Последние два эффекта были максимальны через 1 ч и не исчезли через 5 ч. ЭЭГ регистрировали только через 3 часа. Тофизопам никоим образом не напоминал действие диазепама. Он не производил никаких изменений на ЭЭГ или в психологических тестах и его очень мягкий стимулирующий эффект не был очевиден в диаграммах. В то время как диазепам было легко обнаружить в крови, тофизопам не связывается с рецепторами бензодиазепина.

Сравнение тофизопама с диазепамом и взаимодействия с этанолом