Туберкулезный менингоэнцефалит у вич инфицированных

Туберкулёзный менингит – заболевание оболочек головного мозга и мозговой ткани хронического течения, вызванное палочкой Коха. Оно клинически характеризуется постепенным началом, появлением менингеальных симптомов, признаков энцефалита и характерных изменений в спинномозговой жидкости.

Возбудитель - бациллы Коха, которые являются строго анаэробными и не могут расти в обычный среде. Процесс является метастатическим, основная концентрация бацилл локализуется в больном органе, а также в костном мозге. Реже процесс переходит из мозга в твердую мозговую оболочку головного или спинного мозга, вызывая остеомиелит.

Туберкулёзный менингит: клиническая картина

Туберкулёзный менингит клинически проходит через три стадии. Предшествует заболеванию продромальная (подготовительная) стадия разной длины, как правило, около 2-3 недель. Признаки инфекции в этот период проявляются небольшим общим недомоганием, сменой настроения, апатией, раздражительностью.

Легкая лихорадка с головной болью, рвотой и запором. Пациент имеет бледные кожные покровы, испуганный вид, часто затонувшие глазные яблоки, заостряются скулы. Шея ограничена в подвижности. Со стороны сердечного ритма отмечается брадикардия (медленный пульс). Физиологические рефлексы усиливаются. В конце этого этапа, который длится 7-10 дней, появляется температура, возникают объективные менингеальные признаки.

Все симптомы проявляются еще больше, возникают базилярные симптомы: косоглазие, птоз (опущение) век, двоение в глазах (диплопия). Больной перестаёт контролировать мочеиспускание, появляются признаки расстройства сознания.

В течение третьей недели в дополнение к существующим клинических симптомам доминируют признаки энцефалита. Они характеризуются:

• качественными и количественными нарушениями сознания - раздражительность, беспокойство, вялость, апатия, сонливость, ступор, кома;
• фокусной симптоматикой - гемипарез и гемиплегия;
• мышечными судорогами, сенсорными расстройствами.

Базилярные признаки становятся еще более выраженными. Взрослый больной умирает в коме между 3-5 недели болезни, дети - в возрасте от 20 до 25 дней болезни.

Диагноз ставится на основании истории скрытого или активного туберкулеза в организме, клинической симптоматики и анализа спинномозговой жидкости. Как правило, лечение длится от девяти до двенадцати месяцев.

Туберкулёзный менингит у ВИЧ-инфицированных

Туберкулёзный менингит у ВИЧ-инфицированных лиц – это одно из самых тяжелых проявлений туберкулеза (ТБ). Особенно возрастает риск развития внелегочного туберкулеза, в том числе и туберкулезного менингита, на последних стадиях ВИЧ-инфекции/СПИДа. Длительная лихорадка, систематические головные боли, проблемы со зрением, оттеки глазного дна и другие симптомы неясного генеза, а также резкое снижение CD4 (наибольший риск при показателе ниже 200 клеток) – все это должно стать причиной для немедленного обращения к врачу, если до этих пор ВИЧ-инфицированный больной не придавал значения систематическим обследованиям.

Только раннее выявление и своевременное назначение антиретровирусной терапии (АРТ) наряду с адекватной антимикобактериальной терапией может дать вполне благоприятный прогноз выздоровления при туберкулёзном менингите у ВИЧ-инфицированных.

Данная статья является лишь информационным материалом. Любые симптомы должны поддаваться тщательному обследованию в специализированных заведениях.

• Назад
• Вперёд

• Что нельзя делать, когда вы в гневе

Даже самые уравновешенные и спокойные люди иногда выходят из себя. Когда приходится справляться с серьезными проблемами или стрессовой ситуацией, очень сложно сохранить ясный рассудок и оставаться спокойным. А так как трудности могут возникнуть в любой момент и вывести вас из равновесия, поэтому.

Социофобия: как от нее избавиться

Социофобия в настоящее время, в век интернет технологий, когда можно скрыться ото всех за монитором компьютера, стала распространённой проблемой. О том, как от нее избавиться, да и стоит ли, мы и поговорим в нашей статье.

Когда не стоит молчать? Или, говори, что чувствуешь

Ситуация, когда дети, повздорив, начинают играть в молчанку, знакома практически всем. Взрослые это называют ребячество. Однако как назвать ситуацию, когда два взрослых человека в аналогичной ситуации ведут себя так же? Разве не знаете вы тех супругов, которые поругавшись, ходят и молчат? Причем.

Пять пальцев - много или мало?

Как воспринимать критику?

На смену похвале, которую любит практически каждый человек, отношение к критике у большинства настороженное и часто даже враждебное. Хотя именно от отношения к критике и от ее восприятия зависит очень многое, так как, не умея реагировать на нее правильно, человек рискует не только лишиться хороших.

Как сохранить молодость

Необходимо беречь молодость тела и души. Стоит позаботиться об этом заранее, а не тогда, когда вам стукнуло лет за. и изменить что-то — проблематично. Все мы подвергаемся естественному старению, но существуют отдельные факторы, которые могут многократно ускорить этот процесс.

Дополнительная информация

Каждую субботу
с 11:00 до 13:00

в ОО "Солнечный круг"
ул. Канатная, 28

проходят группы взаимопомощи для ЛЖВ.

Ты не одинок! Приходи и ощути поддержку!
тел. для справок:
+380960269305

Связаться с нами

• Вакансия социального работника
• Вакансия менеджера по административной деятельности проекта

Прохання до всіх небайдужих долучитись до благодійної допомоги засудженим жінкам у ЧВК-74

Туберкулезный менингоэнцефалит у ВИЧ-инфицированных

Туберкулез является одной из наиболее частых оппортунистических инфекций, которые развиваются у ВИЧ-инфицированных лиц. На фоне глубокой иммунодепрессии, связанной с ВИЧ-инфекцией, наблюдается увеличение генерализованных форм туберкулеза с частым развитием внелегочных форм заболевания. Одним из наиболее тяжелых проявлений генерализации туберкулезной инфекции является туберкулезный менингоэнцефалит (ТМ), который характеризуется крайне высокими показателями летальности.

Наиболее важными факторами риска развития ТМ являются IV стадия ВИЧ-инфекции, наличие ВИЧ-ассоциированной кахексии, остро прогрессирующие генерализованные формы туберкулеза, значительная степень снижения в крови количества лейкоцитов, СD4+-клеток, гемоглобина и эритроцитов [1, 8, 22]. В публикациях зарубежных ученых сообщается, что ТМ у ВИЧ-инфицированных может протекать и на фоне относительно сохраненного иммунитета, когда среднее содержание CD4+-клеток в крови равно 414 в 1 мкл, в пределах от 66 до 825 клеток [23, 24]. Установлено, что у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ к возникновению ТМ может привести незавершенное и неполноценное лечение туберкулеза в период, который предшествовал менингоэнцефалиту [24]. Частота ТМ при развитии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц значительно варьирует. По данным В.Н. Бондаренко, заболевание развивается у 15,5 % больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, в структуре которого 74,1 % составляют генерализованные формы. В таких случаях ТМ характеризуется коротким продромальным периодом (в среднем 3 дня), у 98 % пациентов заканчивается летально [1]. Другие авторы сообщают, что частота возникновения ТМ у лиц с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ колебалась от 3 до 18,7 %, а летальность — от 21 до 63,3 % [15, 21].

Неблагоприятными прогностическими факторами для ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ является длительность болезни перед госпитализацией без лечения более 14 суток и уровень клеток СD4+ ниже 200 клеток в 1 мм3 [25]. С летальным прогнозом были также связаны такие признаки, как наличие выраженной неврологической симптоматики на момент госпитализации, количество СD4+ менее 50 клеток в 1 мм3 и выделение химиорезистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) [14, 24]. Подобного мнения придерживаются и российские фтизиатры, которые сообщают, что главными причинами смерти ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ являются наличие резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и поздняя диагностика, в результате чего больные поступали в стационар в крайне тяжелом состоянии [3]. По их данным, летальность ВИЧ-инфицированных лиц составила 66,1 %, в то время как летальность среди ВИЧ-негативных пациентов составила 31,1 %.

Результаты анализа особенностей клинической картины при развитии ТМ у ВИЧ-инфицированных лиц, описанные в литературе, неоднозначны. Так, в работе S. Swaminathan [24] установлено, что наиболее частыми симптомами ТМ у ВИЧ-инфицированных являются лихорадка, которая встречается у 100 % пациентов, нарушение сознания (78 %) и головная боль (56 %). При этом на момент госпитализации 65 % больных имели признаки туберкулеза другой локализации. По данным C. Vinnard [25], клиническая картина ТМ у ВИЧ-инфицированных пациентов чаще всего включает расстройства сознания, а изменения при исследовании состояния головного мозга свидетельствуют о церебральных инфарктах, которые обусловливают более частые позитивные результаты культурального исследования спинномозговой жидкости (СМЖ).

Сравнительное изучение клинико-лабораторной картины и течения ТМ не выявило существенных различий между группами ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных пациентов по симптомам начала заболевания, клиническим признакам ТМ, результатам исследования СМЖ и уровню смертности [7, 27]. Однако у лиц с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ чаще возникает специфическое поражение вещества головного мозга (более 56 %) [24, 25]. Не было найдено достоверных отличий между ВИЧ-инфицированными и ВИЧ-позитивными лицами по течению, клинической и неврологической симптоматике и лабораторным показателям при развитии ТМ и по результатам наблюдений российских фтизиатров [3]. При компьютерном томографическом исследовании головного мозга классические признаки ТМ (обструктивная гидроцефалия и базальное увеличение) были значительно меньше у ВИЧ-инфицированных лиц, что могло быть причиной пролонгации диагностики ТМ и иметь неблагоприятное значение для прогноза.

Большинство методов диагностики ТМ были разработаны для ВИЧ-негативных больных. Для этого используются реакция амплификации аминокислот, определение гамма-интерферона и микобактериальных дериватов в различных средах организма [13, 20, 22]. Проводится также идентификация специфического микобактериального фермента, связанного с мононуклеарами (ELISPOT) [19]. Авторы считают, что чувствительность комбинированного определения в спинномозговой жидкости уровня аденозиндезаминазы выше 5,8 ед/л и позитивного мононуклеарного теста ELISPOT составляет 94 %, при этом вероятность отсутствия туберкулезного менингита при обоих негативних тестах составляет 95 %. В качестве более простого метода диагностики ТМ предлагается использовать наиболее статистически значимые факторы, к которым относятся возраст больного, длительность болезни, количество лейкоцитов в крови СМЖ, а также относительное количество нейтрофилов в ликворе [12]. Для дифференциальной диагностики туберкулезной этиологии процесса предложен метод определения в моче микобактериальной липоарабиноманнозы [26]. Авторы подчеркивают, что диагностическая ценность метода увеличивается у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно у лиц со значительной иммуносупрессией и количеством СD4+-клеток менее 200 в 1 мм3 крови.

В настоящее время нет однозначного мнения относительно особенностей состава ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов с ТМ. Установлено, что состав СМЖ у ВИЧ-инфицированных пациентов не имеет отличий от больных с изолированным ТМ, и для диагностики могут использоваться стандартные диагностические алгоритмы, кроме туберкулинодиагностики, которая в 100 % cлучаев имеет негативную реакцию [23, 24]. Вместе с тем те же авторы констатируют, что состав ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов отличается меньшими признаками воспаления с отсутствием плеоцитоза и более низким содержанием белка в сравнении с ВИЧ-негативными пациентами.

Обследование больных ТМ в Северной Африке показало практически одинаковый цитологический и биохимический состав СМЖ у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных больных [10]. Однако сообщается, что характерными чертами биохимического состава у всех ВИЧ-инфицированных больных ТМ было снижение содержания глюкозы, повышение концентрации белка и плеоцитоз с преобладанием мононуклеарных клеток [23]. Указанные изменения практически не отличались от традиционных изменений СМЖ.

Лечение ТМ у ВИЧ-инфицированных больных является сложной задачей. У таких больных чаще выделяют мультирезистентные штаммы МБТ, а уровень смертности значительно выше, чем у ВИЧ-негативных лиц [2, 11, 22]. Лечение пациентов с коинфекцией ТБ и ВИЧ требует комбинированного назначения антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов, что осложняет приверженность больных к лечению, провоцирует развитие токсических эффектов из-за взаимодействия препаратов, а также создает угрозу возникновения туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома реконституции иммунитета [22]. Сегодня все еще нет единого мнения относительно сроков назначения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ. В ряде работ ВААРТ рекомендуют назначать после начала противотуберкулезного лечения (в конце интенсивной фазы лечения). Такая тактика, по мнению авторов, обеспечивает лучшую переносимость как противотуберкулезных препаратов, так и ВААРТ, а также предупреждает развитие тяжелых парадоксальных реакций на фоне реконституции иммунитета, которые проявляются бурным прогрессированием туберкулеза и угрожают жизни пациента [15, 21]. В противовес этим исследованиям в работе Joshua Baalwa показано, что ухудшение течения туберкулеза возникает даже при присоединении ВААРТ в поддерживающей фазе лечения [28]. Современные зарубежные рекомендации советуют начинать ВААРТ после нескольких недель противотуберкулезного лечения у пациентов, у которых количество СD4+-клеток ниже 350 в 1 мм3 крови, но такие важные вопросы, как режимы противовирусного лечения и оптимальные сроки назначения, еще не освещены [22].

По данным K. Cohen, P. Braitstein, назначение ВААРТ достоверно повышало выживание больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, у которых количество СD4+ было меньше, чем 500 клеток в 1 мм3 [9, 18]. Однако авторы отмечают, что это значительно осложняет ведение больного, а оптимальный интервал между началом противотуберкулезного лечения и ВААРТ еще должен быть определен путем проведения соответствующих исследований. Среди лечебных мероприятий, которые значительно повышают выживание данного контингента пациентов, противовирусное лечение ставится на первое место [11, 25].

Оценка эффективности присоединения ВААРТ при лечении ВИЧ-инфицированных больных ТМ в Иркутском противотуберкулезном диспансере показала, что на фоне назначения противовирусного лечения частота летального исхода была выше — у 41,7 % больных против 9,1 % среди тех, кто не получал ВААРТ [2]. Основными причинами смерти при этом были тяжелые тяжелые токсические реакции, вызванные противовирусными препаратами, и химиорезистентный туберкулез. Среди причин, которые обусловили низкую эффективность лечения, называли также необходимость исключения из схемы лечения рифампицина из-за его взаимодействия с антиретровирусными препаратами. Автор пришел к выводу, что первоочередной задачей ведения ВИЧ-позитивных больных с ТМ является адекватное противотуберкулезное лечение, которое само по себе приводит к значительному повышению содержания СD4+-клеток. А назначение ВААРТ в ранние сроки лечения туберкулеза является опасным из-за развития токсических реакций.

Вместе с тем, несмотря на противоречивые данные относительно сроков назначения ВААРТ, многие исследователи признают, что туберкулез сложно вылечить у больных с выраженной иммунодепрессией (менее 200 СD4+-клеток в 1 мм3) из-за высокой частоты обострений и прогрессирования болезни после отмены противотуберкулезного лечения. В 2007 году ВОЗ пересмотрела классификацию клинических стадий ВИЧ-инфекции: развитие у ВИЧ-инфицированных лиц туберкулеза легких и внелегочных форм туберкулеза (кроме лимфаденита) идентифицируется как IV клиническая стадия заболевания, при этом рекомендуется присоединение ВААРТ независимо от числа СD4+-клеток.

Таким образом, несмотря на проведение во всем мире научных исследований по изучению течения, методов диагностики и лечения ТМ у больных с коинфекцией туберкулеза и ВИЧ, многие вопросы не освещены, а существующие данные иногда имеют противоречивый характер. С учетом неуклонного распространения обеих инфекций в Украине решение вышеуказанных вопросов приобретает особую актуальность и диктует необходимость проведения дальнейших научных исследований в данном направлении.

1. Бондаренко В.Н. Клиническое течение туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированных больных / В.Н. Бондаренко, Д.Ю. Рузанов // Укр. пульмон. журнал. — 2008. — № 4. — С. 21-24.

5. Світлична Т.Г. Ефективність лікування та якість життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.26. — Київ, 2009. — 24 с.

6. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children / Guy Thwaitesa [et al.] // Journal of infection. — 2009. — Vol. 59, Is. 3. — P. 167-187.

7. Central Nervous System Tuberculosis: Pathogenesis and Clinical Aspects / R.B. Rock [et al.] // Clin. Microbiol. Rev. — 2008. — № 21. — P. 243-261.

8. Clinical and Microbiological Features of HIV-Associated Tuberculous Meningitis in Vietnamese Adults / M. Estee Torok [et al.] // PLoS ONE. — 2008. — Vol. 3, № 3. — P. 1772.

9. Cohen K. Management of individuals requiring antiretroviral therapy and TB treatment / Karen Cohen, Graeme Meintjes // Current Opinion in HIV and AIDS. — 2010. — Vol. 5, Issue 1. — Р. 61-69.

10. Comparison of diagnostic criteria of tuberculous meningitis in human immunodeficiency virus-infected and uninfected children / E.M. van der Weert [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2006. — Vol. 25, № 1. — P. 65-69.

11. Declining prevalence of drug-resistant tuberculosis among HIV/tuberculosis co-infected patients receiving antiretroviral therapy / S. Sungkanuparph [et al.] // J. Med. Assoc. Thailand. — 2007. — Vol. 90, № 5. — P. 884-888.

12. Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features / G.E. Thwaites [et al.] // Lancet. — 2002. — Vol. 360, Is. 9342. — P. 1287-1292.

13. Diagnosis of Tuberculous Meningitis Due to Detection of ESAT-6-Specific Gamma Interferon Production in Cerebrospinal Fluid Enzyme-Linked Immunospot Assay / S. Murakami [et al.] // CVI. — 2008. — № 15. — P. 897-899.

14. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa / N.R. Gandhi [еt al.] // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1575-1580.

15. Factors associated with mortality among HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy in southern India / N. Kumarasamy [et al.] // Int. J. Inf. Dis. — 2010. — Vol. 4, Issue 2. — P. 127-131.

16. Forssbohm M. Demographic characteristics of patients with extrapulmonary tuberculosis in Germany / M. Forssbohm [еt al.] // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 31. — P. 99-105.

17. Kruijshaarl M.E. Increase in extrapulmonary tuberculosis in England and Wales 1999–2006 / M.E. Kruijshaarl, I. Abubakar // Thorax. — 2009. — Vol. 64. — P. 1090-1095.

18. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries / P. Braitstein [еt al.] // Lancet. — 2006. — Vol. 367. — P. 817-824.

19. Rapid Diagnosis of Tuberculous Meningitis by T Cell-Based Assays on Peripheral Blood and Cerebrospinal Fluid Mononuclear Cells / Sung Han Kim [et al.] // Clinical Infectious Diseases. — 2010. — Vol. 50. — P. 1349-1358.

20. Relationship of interferon-gamma release assay results and tuberculin skin test results to numbers of circulating CD4 T-cells in HIV-infection / Leonhard Leidl [et al.] // Tuberculosis and HIV co-infection: E-Communication Session, 15th of Semptember, 2009. — P. 573.

21. Survival rate and risk factors of mortality among HIV/tuberculosis-coinfected patients with and without antiretroviral therapy / W. Manosuthi [еt al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. — 2006. — Vol. 43. — P. 42-46.

22. Swaminathan S. HIV-Associated Tuberculosis: Clinical Update / Soumya Swaminathan, C. Padmapriyadarsini, G. Narendran // Clinical Infectious Diseases. — 2010. —Vol. 50. — P. 1377-1386.

23. Tuberculous meningitis in HIV-infected and non-infected patients: comparison of cerebrospinal fluid findings / Diego Cecchini [et al.] // Int. J. Tuberc. Lungs Dis. — 2009. — Vol. 13, № 2. — P. 269-271.

24. Tuberculous meningitis in HIV-infected patients: drug susceptibility and clinical outcome / Diego Cecchini [et al.] // AIDS. — 2007. — Vol. 21, Issue 3. — Р. 373-374.

25. Vinnard C. Tuberculous meningitis in HIV-infected individuals / C. Vinnard, R.R. Macgregor // Current Opinion in HIV and AIDS. — 2009. — Vol. 6, Issue 3. — Р. 139-145.

26. Urine for the diagnosis of tuberculosis: current approaches, clinical applicability, and new developments / Peter Jonathan [et al.] // Current Opinion in Pulmonary Medicine. — 2010. — Vol. 16, Issue 3. — Р. 262-270.

27. Czyrko J.C.E. Tuberculous meningitis in HIV-іnfected and non-infected patients: а comparative study / J.C.E. Czyrko // Abstract of 3rd International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio de Janeiro, July 24–27, 2005. — P. 11.

28. Worsening and unmasking of tuberculosis in HIV-1 infected patients after initiating highly active anti-retroviral therapy in Uganda / Joshua Baalwa [et al.] // African Health Sciences. — 2008. — Vol. 8, № 3. — Р. 190-195.

(См. Статью Török et al, на страницах 1374-1383.)

Туберкулез, связанный с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), характеризуется высоким уровнем смертности и составляет примерно 25% смертей от ВИЧ / СПИДа в мире каждый год [1]. Для управления случаями требуется сочетание соответствующего противотуберкулезного лечения, антиретровирусной терапии (АРТ) и профилактики триметоприма-сульфаметоксазола против других оппортунистических инфекций [2]. АРТ снижает смертность на 64% -95% у пациентов с чувствительным к лекарственным средствам туберкулезом [3], а триметоприм-сульфаметоксазол снижает риск смертности [4]. Также рекомендуется использовать дополнительное лечение кортикостероидами для пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом с участием центральной нервной системы (ЦНС) или перикарда [5].

Несмотря на очевидные преимущества АРТ, оптимальное время начала АРТ во время лечения ТБ остается неясным, поскольку это связано со сложной серией конкурирующих рисков, которые могут различаться между различными параметрами и группами пациентов [6, 7]. Однако совокупные данные обсервационных исследований и более ранних рандомизированных контролируемых исследований показывают, что задержки начала АРТ связаны с увеличением смертности среди пациентов с ТБ в широком спектре исходных показателей CD4 + клеток [6, 8-11]. С учетом этой растущей базы фактических данных Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2002-2001 годах несколько раз пересматривала руководящие принципы АРТ для ограниченных ресурсов, рекомендуя постепенно инициировать АРТ во время лечения ТБ [12]. Самый последний пересмотр этих руководящих принципов, опубликованный в 2010 году, рекомендовал, чтобы АРТ предоставляли всем пациентам с ТБ, независимо от количества лимфоцитов CD4 +, следует начинать как можно скорее после лечения ТБ и не следует начинать позже, чем после 8 недель лечения ТБ [12]. Однако эти рекомендации могут быть дополнительно уточнены, поскольку данные возникают из дополнительных испытаний, проводимых в разных условиях и групп пациентов [6].

Итак, почему смертность не зависела от времени АРТ? Даже принимая во внимание повышенный иммунодефицит этих пациентов (средний показатель количества CD4 + клеток, 41 клетка / мкл), тем не менее было поразительно, что 58% (146 из 253) пациентов умерли во время наблюдения. Хорошо известно, что пациенты с ограниченными ресурсами с показателями заболеваемости 4-го типа (СПИД) и / или CD4 + со степенью риска 4-4 клеток / мкл ВОЗ имеют очень высокий риск смертности как до АРТ [14], так и во время раннего АРТ [15], но риск смертности быстро уменьшается в прямой зависимости от восстановления количества клеток CD4 + [16]. Однако в этом исследовании общий риск смертности (и риск, стратифицированный по типу туберкулезного менингита) был аналогичным тому, что сообщалось в исследованиях, связанных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезным менингитом, которые проводились в той же обстановке до доступности АРТ [17, 18]. Это задает вопрос о том, в какой степени эта группа пациентов извлекала выгоду из АРТ и, по сути, выиграли ли они вообще.

Хотя причины смерти не были определены, основным фактором риска смерти был уровень тяжести менингита туберкулеза, который свидетельствует о том, что смертность может быть в значительной степени обусловлена ​​менингитом туберкулеза, а не другими связанными с ВИЧ сопутствующими заболеваниями. Также было отмечено, что 85 (58,2%) из 146 смертей произошли в течение первого месяца наблюдения, что также указывает на то, что многие из пациентов имели такое прогрессирующее заболевание при поступлении в исследование, что их просто не могли спасти. Использование дексаметазона является важной дополнительной терапией у ВИЧ-неинфицированных пациентов с менингитом туберкулеза в этой ситуации, и в рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что повышение выживаемости на

30% [18]. Однако у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезным менингитом в этом же исследовании не было убедительной выгоды, которая была проведена в период до АРТ [18]. У пациентов, получающих АРТ, не проводилось никаких исследований с участием кортикостероидов, поскольку использование кортикостероидов в настоящее время считается стандартом лечения [5].

Высокая доля пациентов с тяжелой степенью тяжести менингита туберкулеза была ключевым фактором общей смертности и, возможно, была связана с длительной продолжительностью симптомов (средняя продолжительность симптомов, 21 день, межквартильный диапазон, 10-30 дней) до начала исследования , Поскольку больница тропических болезней в Хо Ши Мине является третичной реферрационной больницей, которая обслуживает население в 38 миллионов человек на юге Вьетнама [17], задержки в обращении из периферийных больниц могут быть продлены, а задержки могут быть дополнительно усугублены трудностями, присущими в диагностике туберкулезного менингита. Длительный интервал между началом симптомов и началом лечения ТБ, вероятно, способствовал плохим результатам и должен быть уменьшен.

У четырех пациентов был туберкулезный менингит с множественной лекарственной устойчивостью, который сильно прогнозирует смерть [19]; для этих пациентов не проводилась терапия второй линии. Не сообщалось о профилях резистентности к лекарственным средствам других изолятов Mycobacterium tuberculosis, но> 40% изолятов от аналогичных пациентов, ранее получавших лечение в этой области, имели моносопротивление изониазидом [17]. Хотя в предыдущем исследовании в этой области было обнаружено, что моносопротивление изониазида ассоциировалось с более медленным микобактериальным разминированием от цереброспинальной жидкости (CSF) во время лечения, это не было связано с неблагоприятными клиническими результатами [19]. Однако в исследовании, проведенном в Соединенных Штатах когорты из 1614 пациентов с положительными результатами культивирования CSF, начальная резистентность к изониазиду была связана с скорректированными коэффициентами смерти 2,1 (95% доверительный интервал 1,30-3,29) [20]. Это наводит на мысль о том, что вопрос о мононосимости изониазида и результатах лечения туберкулезного менингита заслуживает дальнейшего изучения.

За исключением тех, кто страдает туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, смертность от АРТ, получаемая пациентами с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, скорее всего, будет связана с уменьшением риска новых оппортунистических инфекций, а не с усилением клиренса микобактериального заболевания. Однако частота новых инфекций, определяющих СПИД, была, тем не менее, очень высокой, что затрагивало 25% всех пациентов в этом исследовании. Использование высокого доза дополнительного дексаметазона, возможно, способствовало этому риску. Также было отмечено, что профилактика триметопримом сульфаметоксазолом началась только через 4 недели после даты включения исследования, что было периодом с самым высоким риском смертности. Некоторые из новых событий, определяющих СПИД (44 диагноза пневмонии Pneumocystis jirovecii и 3 диагноза токсоплазмоза), возможно, были предотвращены ранним началом профилактики триметоприма-сульфаметоксазола.

Ключевой проблемой быстрого начала АРТ является более высокий риск заболевания, связанного с туберкулезом (IRD), связанного с туберкулезом [21], что особенно тяжело, когда связано с оппортунистическими инфекциями ЦНС [22]. Хотя события IRD с участием ЦНС не сообщаются конкретно, все неврологические события были тщательно задокументированы и происходили с одинаковой частотой (у 40% пациентов) в каждой группе исследования. Кроме того, время развития неврологического события или смерти не отличалось между оружием. Таким образом, не было доказательств того, что начало раннего АРТ ассоциировалось с более высокой частотой случаев ИБС ЦНС. Использование высокодозного дексаметазона, вероятно, улучшило частоту и тяжесть этого осложнения.

Исследовательская популяция в основном состояла из молодых мужчин, употребляющих наркотики внутривенно, которые являются популяцией, которая обычно ассоциируется со значительной сопутствующей патологией. Это может ограничить степень, в которой результаты этого исследования могут быть обобщены на другие клинические группы. Инфекция гепатита С и инфекция гепатита В были обнаружены у 51% и 14% тех пациентов, которые были протестированы соответственно. Эти коинфекции, возможно, способствовали высокой частоте гепатита 3-го и 4-го классов, наблюдавшихся у более чем одной пятой пациентов во время наблюдения.

Основной вывод, который, по-видимому, показывает это важное исследование, заключается в том, что ВИЧ-ассоциированный туберкулезный менингит у этой популяции пациентов имеет такой плохой прогноз, что время АРТ не имеет заметной разницы в отношении вероятности выживания. Глубокий иммунодефицит, поздняя презентация, современная болезнь ЦНС и высокие показатели коморбидности все сдерживают к мрачному прогнозу. Прогноз в этой ситуации может быть улучшен за счет более раннего представления медицинских услуг, минимизации реферальных задержек и ускорения диагностики с использованием новых экспресс-молекулярных анализов, например [23]. Тщательный скрининг и профилактика коинфекций [24] также важны, поскольку множественная патология, по-видимому, является правилом, а не исключением в этих пациентах. Однако в большей степени эти данные подчеркивают необходимость эффективной профилактики туберкулеза с использованием профилактической терапии изониазидом и АРТ в качестве дополнительных стратегий [25]. Кроме того, совершенно очевидно, что потребность в новых эффективных препаратах для лечения туберкулезного менингита весьма очевидна.

Тот факт, что результаты Torok и др. [13] отличаются от результатов других стратегических испытаний, исследующих оптимальное время АРТ при оппортунистических инфекциях, не должны удивлять. Например, в двух других исследованиях, проведенных в Соединенных Штатах [26] и Зимбабве [27], зарегистрировались пациенты с острыми неспецифическими оппортунистическими инфекциями и криптококковым менингитом соответственно, а общий риск смертности сильно различался (8,5% против 64,8%). У этих когорт также были разные показатели коморбидности и стандартов клинической помощи, и конкурирующие риски, благоприятствующие раннему или отсроченному АРТ, вероятно, существенно различались между когортами. У пациентов с криптококковым менингитом, получавшим пероральную терапию флуконазолом (фунгистатическим препаратом) в Зимбабве, немедленное начало АРТ по сравнению с инициацией через 10 недель было связано с гораздо более высоким риском смертности (88% против 54%) [27]. Это говорит о том, что при отсутствии адекватной фунгицидной терапии раннее АРТ вредно для этой группы пациентов. Напротив, у североамериканских пациентов с острыми оппортунистическими инфекциями без туберкулеза, включая пациентов с криптококковым менингитом, которые получают амфотерицин, раннее АРТ было связано с уменьшением вдвое риска прогрессирования СПИДа и смерти [26].

Тщательное сравнение различий в результатах исследований стратегии АРТ с участием пациентов с ТБ может дать дополнительные важные сведения. Камбоджийское раннее и позднее введение антиретровирусных препаратов (CAMELIA) изучало когорту пациентов с очень развитым иммунодефицитом (средний показатель количества CD4 + клеток, 25 клеток / мкл) и легочный и / или внелегочный туберкулез, но включал только 1 пациента с диагнозом туберкулезного менингита [10]. Это сравнило аналогичную стратегию АРТ (АРТ в течение 2 недель лечения против АРТ в течение 2 месяцев) до той, что использовалась Тороком и др. [13]. Общая смертность в исследовании CAMELIA была намного ниже, чем у Torok et al [13] (22,5% против 57,7%), а смертность на ранней стадии начала АРТ была на 34% ниже, чем в отсроченной группе. Что было интригующим, так это то, что эта важная смертность была начислена с увеличением продолжительности наблюдения, наиболее заметной в течение второго года после рандомизации [10]. Механизм, лежащий в основе этого отсроченного выживания, не ясен и не связан с различиями в иммунологическом или вирусологическом ответе на АРТ. Тем не менее, любое потенциальное долгосрочное накопление выживания вряд ли будет наблюдаться в когорте, изученной Тороком и др. [13], поскольку высокая ранняя смертность произошла очень рано во время наблюдения.

Таким образом, хотя в нескольких стратегических исследованиях, посвященных оптимальному времени АРТ при оппортунистических инфекциях, было установлено, что раннее АРТ является полезным [10, 11, 26], исключениями являются те исследования, в которых участвовали пациенты с тяжелыми инфекциями ЦНС в условиях ограниченного ресурса [13, 27]. Таким образом, вопрос об оптимальном сроке ясно имеет более одного правильного ответа [7]. Время АРТ является лишь одним из компонентов комплексного пакета услуг, который должен включать оптимальное лечение оппортунистической инфекции, оптимальное лечение других сопутствующих заболеваний и оптимизированное предотвращение новых оппортунистических инфекций. В случае туберкулезного менингита во Вьетнаме суровая реальность может заключаться в том, что прогноз пациентов настолько низок, что корректировки времени АРТ в значительной степени бесполезны. Таким образом, хотя необходимо приложить усилия для более ранней диагностики и оптимизации доставки текущего стандарта ухода, необходимы новые решения.

Финансовая поддержка. Wellcome Trust, Лондон (S. D. L.), Национальные институты здравоохранения (грант RO1 A1058736-01A1 от Р. W.) и грант CIPRA (1U19AI53217-01 от R. W.).

Потенциальные конфликты интересов. Все авторы: никаких конфликтов.