Анти в клеточная терапия рассеянного склероза

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Бойко А.Н., Лащ Н.Ю., Гусева М.Е.

В обзоре представлены данные, характеризующие механизм действия анти-В-клеточной терапии при рассеянном склерозе (РС), а также результаты клинических исследований окрелизумаба первого препарата из этой группы, разрешенного для применения при РС. В многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях показана эффективность этого препарата как при течении РС с обострениями, так и при первично-прогрессирующем РС. В настоящее время окрелизумаб является единственным препаратом, который может быть использован в качестве патогенетического лечения при таком типе течения РС.

New drugs for anti-B-cell therapy of multiple sclerosis

The review presents the data characterizing the mechanism of action of anti-B-cell therapy for multiple sclerosis (MS) and the results of clinical trials of ocrelizumab , the first drug of this group, which has been approved for use in MS. Multicenter randomized controlled studies have shown that this drug is effective in treating both MS with exacerbations and primary progressive MS. Currently ocrelizumab is the only drug that can be used as a pathogenetic treatment for this MS course type.

Бойко А.Н., Лащ Н.Ю., Гусева М.Е.

Новые препараты для анти-В-клеточной терапии

В обзоре представлены данные, характеризующие механизм действия анти-В-клеточной терапии при рассеянном склерозе (РС), а также результаты клинических исследований окрелизумаба — первого препарата из этой группы, разрешенного для применения при РС. В многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях показана эффективность этого препарата как при течении РС с обострениями, так и при первично-прогрессирующем РС. В настоящее время окрелизумаб является единственным препаратом, который может быть использован в качестве патогенетического лечения при таком типе течения РС.

Ключевые слова: рассеянный склероз; терапия; анти-В-клеточная терапия; окрелизумаб Контакты: Алексей Николаевич Бойко; boykoan13@gmail.com

Для ссылки: Бойко АН, Лащ НЮ, Гусева МЕ. Новые препараты для анти-В-клеточной терапии рассеянного склероза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):70—73.

New drugs for anti-B-cell therapy of multiple sclerosis Boyko A.N., Lashch N.Yu., Guseva M.E.

Department of Neurology, Neurosurgery, and Medical Genetics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University,

Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

1, Ostrovityanov St., Moscow 117997

The review presents the data characterizing the mechanism of action of anti-B-cell therapy for multiple sclerosis (MS) and the results of clinical trials of ocrelizumab, the first drug of this group, which has been approved for use in MS. Multicenter randomized controlled studies have shown that this drug is effective in treating both MS with exacerbations and primary progressive MS. Currently ocrelizumab is the only drug that can be used as a pathogenetic treatment for this MS course type.

Keywords: multiple sclerosis; therapy; anti-B-cell therapy, ocrelizumab. Contact: Aleksey Nikolaevich Boyko; boykoan13@gmail.com

Рассеянный склероз (РС) — одна из наиболее актуальных проблем современной неврологии, что связано с увеличением числа таких пациентов во всем мире. Рост заболеваемости объясняется в том числе и улучшением методов диагностики РС, внедрением в рутинную практику магнитно-резонанасной томографии (МРТ), разработкой ранних уточняющих диагностических критериев заболевания, а также повышением настороженности различных специалистов в отношении развития демиелинизирующих заболеваний [1—3].

Увеличение числа пациентов с РС, уточнение вариантов его развития диктуют необходимость тщательного изучения патогенетических механизмов повреждения ткани мозга и поиска новых более эффективных и безопасных препаратов для лечения этой патологии. С конца прошлого века при РС активно используются иммуномодулирующие и иммуносупрессивные препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). Их эффективность показана в многочисленных международных клинических исследованиях, проведенных на основе принципов доказательной медицины. Это инъекционные препараты бета-интерферона и глатирамера

ацетата, препараты для внутривенного введения митоксан-трон, натализумаб, алемтузумаб, пероральные препараты терфлуномид, финголимод, диметилфумарат.

Современные ПИТРС при правильном и своевременном назначении позволяют существенно снизить, а иногда и практически полностью контролировать активность де-миелинизирующего процесса у пациентов. Основная задача врача при назначении ПИТРС — индивидуальный подбор терапии, которая наилучшим образом подходит данному пациенту, постоянный мониторинг эффективности и безопасности этой терапии, а при ее неэффективности или повышении риска нежелательных явлений (НЯ) — назначение другого лечения [4]. Полностью остановить патологический процесс при РС невозможно. У части пациентов, несмотря на терапию, сохраняются обострение, клинические и МРТ-признаки активности РС, прогрессирует инвалидизация.

Доказано, что в иммунопатогенезе РС важную роль играют и Т-, и В-клетки. В-клетки участвуют в патогенезе РС путем презентации антигена, образования аутоантител или продукции активационных цитокинов. Кроме того, В-клетки задействованы в формировании эктопических лим-

фоидных фолликулоподобных агрегатов в менингеальной оболочке мозга. Образование этих агрегатов связывают с развитием кортикальных очагов демиелинизации, локальной и диффузной нейродегенерации [5—7]. В этих агрегатах также находятся короткоживущие плазматические клетки, образующиеся из В-клеток, которые вырабатывают специфические для РС олигоклональные иммуноглобулины, участвующие в гуморальных реакциях в ЦНС [6].

Достаточно давно разрабатываются подходы к лечению РС, основанные на анти-В-клеточной терапии [7]. Первые обнадеживающие результаты были получены при использовании моноклональных антител (МАТ) к поверхностному рецептору В-клеток CD20. Этот мембранный белок состоит из 297 аминокислотных остатков и экспресси-руется на пре-В-клетках, зрелых B-клетках и В-клетках памяти, но не на более ранних предшественниках B-клеток или плазматических клетках. МАТ к CD20 селективно уменьшают количество В-клеток посредством антителоза-висимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплемент-зависимой цитоток-сичности и апоптоза. Так как истощение популяции касается определенного пула В-клеток, сохраняются способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет. Уменьшение пула данных клеток и ведет к стиханию иммунопатологического воспаления при РС, при этом не страдает врожденный иммунитет и практически не изменяется общее количество Т-клеток [8, 9].

Первым МАТ к CD20, эффективность которого в отношении снижения частоты обострений и замедления про-грессирования при различных формах РС доказана в клинических исследованиях, стал окрелизумаб1. В марте 2017 г. ок-релизумаб был зарегистрирован в Северной Америке, а в октябре 2017 г. одобрен к применению в Российской Федерации для лечения взрослых пациентов с различными формами РС: 1) РС с обострениями или рецидивирующий РС (РРС) и 2) первично-прогрессирующий РС (ППРС). В конце 2017 г. препарат зарегистрирован в странах Европейского Союза и многих других странах. Его регистрация проводилась на основании трех больших клинических исследований 3-й фазы: OPERA I, OPERA II (РРС) и ORATORIO (ППРС).

Окрелизумаб при РРС

Эффективность и безопасность окрелизумаба оценивали у пациентов с РС с обострениями (РРС) в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с одинаковым дизайном, двойной имитацией и использованием активного препарата сравнения (высокодозный интерферон бета-1а — стандартный препарат первой линии ПИТРС), длительностью 96 нед (OPERA I и OPERA II). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы: в группе окрелизумаба (n=827) они получали препарат в дозе 600 мг каждые 24 нед и плацебо подкожно 3 раза в неделю; в группе сравнения (n=829) — интерферон бета-1а в дозе 44 мкг подкожно 3 раза в неделю и плацебо в виде внутривенных (в/в) инфузий каждые 24 нед. В качестве первичной конечной точки оценивали среднегодовую частоту обострений (СЧО) на 96-й неделе исследования.

Также были установлены вторичные конечные точки, характеризующие скорость нарастания инвалидизации по

шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale) и динамику показателей МРТ

Результаты исследований показали, что в группе окрелизумаба СЧО была достоверно ниже, чем в группе сравнения (0,155 и 0,156 против 0,290 и 0,292; р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

личества пациентов не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций [10, 12]. В то же время в группе окре-лизумаба несколько чаще отмечались нетяжелые инфекции верхних дыхательных путей (15,2% в сравнении с 10,2% при введении интеферона бета-1а). Частота герпетической инфекции у пациентов с РРС была также выше на фоне терапии окрелизумабом по сравнению с использованием интерферона бета-1а: опоясывающий лишай (Herpes Zoster; 2,1 и 1,0% соответственно), простой герпес (0,7 и 0,1%), герпес ротовой полости (3,0 и 2,2%) [10]. Герпетические инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести и проходили после стандартного лечения. Случаев дис-семинированного герпеса не наблюдалось.

Окрелизумаб при ППРС

Эффективность и безопасность окрелизумаба при ППРС оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом клиническом исследовании ORATORIO длительностью 120 нед [13]. Пациентов рандо-мизировали в соотношении 2:1 на группы, получавшие окрелизумаб 600 мг в/в каждые 24 нед или плацебо. Результаты исследования показали, что окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 мес статистически достоверно замедляет прогрес-сирование инвалидизации по шкале EDSS на 24% по сравнению с плацебо. Также отмечено, что в группе окрелизума-ба медленнее нарастало замедление скорости ходьбы в сравнении с группой плацебо: доля пациентов с ухудшением ходьбы в группе окрелизумаба составила 38,9%, а в группе плацебо — 55,1% (р=0,04). Были выявлены статистически значимые различия и в отношении конечных точек, связанных с показателями МРТ Так, общий объем Т2-очагов в ходе исследования увеличился на 7,4% в группе плацебо, тогда как в группе окрелизумаба он уменьшился на 3,4% (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

13. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-220. doi: 10.1056/NEJMoa1606468. Epub 2016 Dec 21.

14. Hauser SL, Belachew S, Kappos L. Ocrelizumab in Primary Progressive and Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):1694. doi: 10.1056/NEJMc1702076.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Как известно, в основе этого тяжелого заболевания лежит аутоиммунный демиелинизирующий процесс, то есть состояние, при котором иммунная система начинает разрушать оболочку нервных волокон - миелин. Болезнь начинается с того, что в организме начинают вырабатываться антитела к собственным клеткам, из которых состоит миелиновая оболочка - "изоляция" нервных волокон. Пока миелиновая оболочка цела, нервный импульс проходит по нервам со скоростью несколько сот километров в час, перенося команды различным органам, мышцам, тканям. Когда она нарушается - скорость импульса падает до нескольких километров в час, а часто сигнал просто не доходит до адресата.

В зависимости от того, где и с какой скоростью разрушаются миелиновые оболочки, болезнь развивается по-разному. У кого-то страдает в первую очередь зрение, у кого-то нарушается походка, у кого-то не слушаются руки или возникает общая дискоординация движений.

Особенностью рассеянного склероза является одновременное поражение нескольких отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразной неврологической симптоматики. В типичных случаях для рассеянного склероза характерно чередование периодов ухудшения (обострения) и улучшения (ремиссии).

Общепринятым является мнение, что рассеянный склероз может возникнуть в результате случайного сочетания у данного человека ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. К внешним факторам относятся частые вирусные и бактериальные инфекции, влияние токсических веществ и радиации, особенности питания, частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у человека нескольких генов, обусловливающих нарушения в иммунной системе.

Рассеянный склероз является в настоящее время самым дорогостоящим заболеванием, например, в США затраты в год на лечение одного больного составляют более 34 000 долларов. В настоящее время в мире насчитывается более 2000000 больных рассеянным склерозом, в том числе в России их более 220000. Это делает рассеянный склероз тяжелой социальной проблемой. Поэтому на ее решение мировая наука тратит много сил и средств. Очередную надежду на победу дают новые медицинские, в том числе и клеточные технологии.

Сегодня в ведущих странах мира проводятся исследования, которые могут стать основой для новых эффективных методов лечения рассеянного склероза. Так, например, под руководством Джорджа Крафта, директора клинического центра рассеянного склероза в Университете Вашингтона в Сиэтле были проведены клинические испытания нового метода, основанного на полном уничтожении клеток костного мозга после облучения и/или химеотерапии с последующим введением собственных стволовых клеток.

Лечение проводится в три этапа:

в начале с помощью специального аппарата забирают и подвергают глубокому замораживанию стволовые клетки крови пациента,
затем производится уничтожение всех лимфоцитов,
а на последнем этапе в организм пациента, полностью лишенный клеточного иммунитета (больной в это время находится в специальном стерильном боксе), вводят его собственные стволовые клетки, которые создают новый здоровый иммунитет.

Теоретической предпосылкой для применения данного метода терапии являются многочисленные экспериментальные исследования показавшие, что при рассеянном склерозе происходит формирование аутореактивных Т-лимфоцитов.

Введение стволовых клеток при этом позволяет избавить больного от патологических Т-лимфоцитов и восстановить нормальное функционирование иммунной системы. Это дает возможность предотвратить прогрессирование болезни и активизировать восстановление нервной системы. Данный метод применяется в мире совсем недавно, курс лечения прошли всего несколько сот пациентов. Остановка прогрессирования заболевания и клиническое улучшение достигнуто в 50-78% случаев.

С 1999 года этот метод терапии стал изучаться в России. В настоящее время в регистре Российской кооперативной группы клеточной терапии 23 больных различными формами рассеянного склероза, которым выполнена трансплантация кроветворных стволовых клеток и показана ее высокая эффективность. Этот результат трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе не достижим сегодня с помощью других методов лечения.

Однако существенным ограничением широкого внедрения этого метода является высокий риск смертельного исхода (может достигать 10%). Именно поэтому этот метод является "терапией отчаяния", когда неэффективны все другие методы лечения и болезнь очень быстро прогрессирует. Окончательно о целесообразности применения метода аутотрансплантации кроветворных стволовых клеток для лечения рассеянного склероза можно будет говорить после окончания заключительной фазы статистически достоверных клинических испытаний.

Использование клеточных технологий при заболеваниях нервной системы продемонстрировало свою значимость и перспективность. Весьма обнадеживают результаты применения клеточной технологии при лечении болезней Хагинтона и Паркинсона, значителен опыт в лечении травматических поражений головного и спинного мозга, показана возможность применения клеточной терапии у больных с расстройствами мозгового кровообращения.

В Петербурге пациентов с рассеянным склерозом лечат с помощью стволовых клеток и химиотерапии

В Первом меде возрождают метод лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний с помощью трансплантации собственных стволовых клеток. Пока он используется для пациентов с рассеянным склерозом в рамках клинической апробации. Хотя у метода уже есть собственная история.

Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга, что приводит к тяжелым двигательным и другим нарушением вплоть до глубокой инвалидизации.

– Алексей Юрьевич, трансплантацией стволовых клеток пациентам с таким аутоиммунным заболеванием, как рассеянный склероз, в мире начали заниматься еще в самом начале этого века. И очень быстро от нее отказались. Почему вы вернулись к этому методу?

То есть, в начале века, проблемы оставались, да и сегодня мало что поменялось. Поскольку трансплантацию воспринимали, как терапию отчаяния, ее назначали тем, кому не помогала лекарственная терапия. А это годы. В итоге эффективность трансплантации выглядела, мягко говоря, невысокой, в особенности с учетом ожиданий пациентов, которые думали, что после нее они начнут бегать.

– Что вы знаете о судьбах тех пациентов, которые прошли тогда через трансплантацию?

– Опыт применения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с рассеянным склерозом имеет примерно такую же историю, как и ПИТРС (препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза). Лечение с ее применением в нашем университете получили в общей сложности 45 человек. Я общаюсь и встречаюсь с людьми, которым сделали трансплантацию более 15 лет назад. Среди тех, кто прошел лечение в 2000-х, есть несколько человек, кому применили метод вовремя. Весной ко мне приходила женщина, которой в 37 лет сделали ТГСК. Сейчас ей 51 год — прибежала на каблуках, у нее сейчас нет никакого ограничения функций, лишь минимальная симптоматика, выявляемая при неврологическом осмотре, что соответствует 1 баллу по шкале EDSS (эта шкала используется для оценки степени инвалидности пациента, в которой до 4,5 баллов — полностью сохраненная подвижность, выше 7 — глубокая инвалидизация — Прим. ред.). То есть, всё, в том числе ТГСК, надо делать вовремя и по показаниям, и тогда успех будет, ведь при рассеянном склерозе действует простая формула – чем меньше очагов в мозге, то есть чем меньше степень инвалидизации, тем эффективнее лечение, если оно назначено своевременно и целенаправленно.

У тех пациентов, которые трансплантировались в НИИ им. Горбачевой с 6-7 баллами по шкале EDSS, за этот длительный срок неврологический статус увеличился от 0 до 1,5 баллов. Это говорит о том, что противовоспалительная терапия все равно сыграла свою роль, и прогрессия заболевания у большинства из них как минимум затормозилась. Поэтому, помимо гематологической службы, огромного уважения требует и решительность неврологов, которые участвовали в судьбе пациентов, рекомендовали им этот метод лечения.

– Если прежде пациентов с рассеянным склерозом направляли на ТГСК когда лекарственная терапия была уже неэффективна, то как это происходит сейчас?

Безусловно, общаясь с пациентом, сначала мы пытаемся разъяснить, что существующие в нашей стране принципы помощи пациентам с рассеянным склерозом вполне оправданы, и подчас пациенты длительно находятся на приеме ПИТРС без рецидивов заболевания. Если пациент настаивает, необходима дополнительная диагностика и скрупулезная работа специалистов для определения показаний к использованию метода и исключения других заболеваний, схожих с рассеянным склерозом.

– А какой смысл при аутоиммунных заболеваниях переливать свои клетки? Организм выработает такие же.

– Что должен делать пациент, который хотел бы сделать трансплантацию?

– Все-таки хотелось бы, чтобы мотивация на ее проведение исходила от лечащего врача. Если на всех предыдущих этапах лечения возможности исчерпаны и невролог выносит решение о проведении ТГСК по неврологическим показаниям, то готовность к лечению в гематологическом трансплантационном стационаре (и никак иначе) складывается из отсутствия активной воспалительной и тяжелой сопутствующей патологии.

– Что представляет собой процесс трансплантации? Звучит пугающе.

Пока полученные клетки готовятся к трансплантации, у пациента восстанавливается работа костного мозга. На следующем этапе проводится высокодозная иммуносупрессия (введение химиопрепарата), а затем переливание собственных, ранее заготовленных, клеток в вену пациента. Таким образом, это не хирургическая в классическом понимании, а сложная терапевтическая операция. Затем начинается этап восстановления параметров крови, которые изменяются в результате применения химиотерапии. Госпитализация длится в общей сложности не более 30 дней.

– Аутоиммунных заболеваний насчитывается достаточно много, это ведь не только рассеянный склероз, системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, васкулит, антифосфолипидный синдром и т. д. Предпринимаются ли попытки лечить их таким же способом?

Справка
Первая ТГСК при аутоиммунных заболеваниях в нашей стране была выполнена в НИИ ФКИ в Новосибирске в 1998 году. У истоков ТГСК при рассеянном склерозе также стояли петербургские профессора Андрей Новик и Борис Афанасьев. Первая в России диссертация на эту тему была защищена в 2006 году в ПСПбГМУ им. Павлова. В Петербурге лечение пациентов с рассеянным склерозом изначально проводилось при взаимодействии с неврологами на базе НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, как члена Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

T25-FW: −20%;

9-HPT: −20%;

субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

Читайте также: