Как действует интерферон при рассеянном склерозе

Интерфероны (ИФН) — это группа биологически активных белков (гликопротеидов), вырабатываемых различными клетками организма в ответ на вирусную инфекцию или на воздействие некоторых химических и биологических веществ. Связывание интерферонов с клеточными рецепторами приводит к значительному положительному эффекту.

Происходит выработка целого ряда внутриклеточных белков, которые:

• обладают противовирусным действием;
• стабилизируют иммунитет (иммуномодуляция);
• контролирует деление клеток (антипролиферативность);.

Различают альфа-, бета-, и гамма- интерфероны.

Наиболее эффективными в терапии РС признаны интерферон бета. При их применении снижается количество обострений и замедляется развитие заболевания.

Основное действие препаратов интерферон бета заключается в подавлении образования в организме человека веществ, повреждающих миелиновую оболочку нервной ткани. В то же время интерфероны способствуют активации других клеток, уменьшающих действие антител к миелину, тем самым снижая активность воспалительного процесса.

Кроме того, интерфероны бета, защищают слои миелина от дальнейшего разрушения, а также снижают вероятность повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствуя проникновению иммунных комплексов в клетки мозга.

Различают два типа бета-интерферонов:

• Интерферон бета-1b;
• Интерферон бета-1a.

К основным клиническим эффектам препаратов обеих групп можно отнести:

• снижение среднегодовой частоты обострений;
• замедление инвалидизации (увеличения показателя EDSS);
• улучшение качества жизни пациентов[xvii].

Обычно препараты интерферонов бета вводятся пациентом самостоятельно подкожно или внутримышечно, после назначения и рекомендаций врача. Инъекции препарата достаточно малотравматичны и не доставляют трудностей больному. Как правило, курсы терапии интерфероном длительные. Так как неоправданное прекращение лечения интерфероном бета ведет к возврату симптомов рассеянного склероза, его прекращение оправдано только в случае, если препарат недостаточно эффективен или в результате лечения развиваются серьезные побочные эффекты.

Противопоказаний для лечения интерфероном бета немного:

• беременность;
• повышенная чувствительность к препарату;
• терапия противосудорожными препаратами.

В настоящее время терапия интерферонами бета применяется во всем мире для лечение рецидивирующей и вторично- прогрессирующей форм рассеянного склероза[xix].

Исследования показали, что длительный прием интерферона бета достаточно безопасен и эффективен. Применение препарата у взрослых с ремиттирующей и прогрессирующей формами течения рассеянного склероза снижало частоту обострений, тяжесть симптомов и удлиняло продолжительность ремиссий. Значительно уменьшалось и образование новых очагов, снижалась тяжесть заболевания.

• Интерферон бета
• Побочные действия
• Интерферон бета 1а
• Интерферон бета 1б: эффект при рассеянном склерозе
• Результаты исследований
• Видео по теме

Интерфероны представляют собой группу белков, продуцируемых клетками организма в ответ на вирусные и бактериальные атаки, а также на вторжение низкомолекулярных химических веществ. Противовоспалительный эффект интерферонов был установлен еще в середине ХХ века.

Было замечено, что зараженная вирусом гриппа клетка начинает вырабатывать интерферон, который препятствует дальнейшему распространению инфекции. И начиная с 1957 года, интерферон стали считать важнейшим внутренним фактором защиты от инфекционных агентов.

Несколько позже были получены данные о свойстве Интерферона стимулировать иммунитет. Поэтому сегодня он применяется в качестве лекарственного средства, которое выпускается в разных формах.

Интерферон бета

Существует три вида Интерферона – альфа, бета и гамма. Они отличаются по происхождению и области применения. Интерферон бета имеет сходство с альфа-интерфероном, но вырабатывается не макрофагами, а клетками эпителия и соединительной ткани – фибробластами.

Человеческий фибробластный Интерферон бета обладает антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Стимулирует фагоцитоз – поглощение иммунными клетками чужеродных организмов (вирусов и бактерий), а также нежизнеспособных и мертвых клеток.

При попадании в организм активизирует образование антител и лимфокинов, повышает активность NK-клеток – естественных киллеров, убивающих опухолевые и вирусные клетки, – и макрофагов.

Препарат в форме бета 1а используется преимущественно при рассеянном склерозе, однако может назначаться для лечения герпеса, гепатита и опухолей. В настоящее время его получают из клеток яичников китайских хомячков с помощью генной инженерии.

В офтальмологической практике: острый, хронический и рецидивирующий кератоконъюнктивит, включая его эпидемическую форму.

В гинекологической и урологической практике: генитальный герпес, вирусные папилломы, плоские и остроконечные кондиломы.

В дерматологической практике: лабиальный герпес (простуда на губах), местный и распространенный опоясывающий лишай.

В онкологической практике: эпителиальные новообразования шейки матки, наличие плеврального выпота при неопластических процессах, волосатоклеточный лейкоз, карцинома молочной железы и эндометрия.

Гиперчувствительность к Интерферону, беременность, тяжелые патологии сердца, почек и печени, заболевания ЦНС (включая эпилепсию), прогрессирующий цирроз печени, хронический гепатит, развившийся на фоне лечения иммуносупрессорами, аутоиммунный гепатит, болезни щитовидной железы без соответствующего лечения.

Побочные действия

При лечении препаратом наиболее часто отмечались следующие реакции:

• быстрая усталость;
• головная боль;
• боли в мышцах;
• тошнота, рвота.

Продолжительная терапия может вызвать:

• анемию;
• снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов;
• уменьшение кровосвертывающей способности;
• преходящее увеличение активности печеночных трансаминаз;
• учащение сердечного ритма;
• снижение аппетита;
• артралгии и боли в костях;
• сонливость;
• расстройство пищеварения;
• падение артериального давления;
• одышку;
• выпадение волос.

Все перечисленные побочные реакции имеют обратимый характер и проходят после прекращения приема препарата. Поводом к отмене или снижению дозы Интерферона бета может быть повышение температуры тела выше 40°, сопровождающееся лихорадкой, рвотой и скачками артериального давления.

В сочетании с глюкокортикостероидными (ГКС) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) эффективность Интерферона бета может уменьшаться. Допускается одновременный прием с Парацетамолом. Препарат может увеличивать время полувыведения Теофиллина из организма.

Интерферон бета 1а

В лечении рассеянного склероза используются разные медикаменты, но именно Интерферон считается одним из наиболее эффективных средств для подавления активности заболевания. Однако некоторые его разновидности не оказывают значимого влияния на РС.

Например, Интерферон альфа успешно лечит различные формы онкологии, но при рассеянном склерозе не дает результата. И альфа-, и гамма Интерферон не могут затормозить ход РС. Единственным средством, которое способно замедлить разрушительный процесс и надолго избавить человека от тяжелых симптомов, является Интерферон бета 1а. В аптеках оно продается под торговыми названиями Авонекс, Бетаферон и Ребиф.

Стоит отметить, что примерно треть пациентов оказываются невосприимчивыми к Интерферону бета 1а. В остальных случаях отмечается снижение числа рецидивов на 28–29%.

Интерферон бета 1а назначается при рецидивирующем рассеянном склерозе для снижения частоты и тяжести неврологических приступов и сохранения качества жизни. Может использоваться при ремиттирующем (с периодическим ослаблением симптоматики) течении РС и повторном прогрессе с наличием обострений.

Важно : абсолютными противопоказаниями к применению препарата являются депрессивное состояние, беременность, лактация и возраст до 16 лет.

Нужно учитывать также высокую вероятность развития таких побочных действий, как кожные высыпания, перебои сердечного ритма и головные боли. На фоне приема препарата возможны и другие негативные реакции:

• гриппоподобный синдром и лихорадка;
• боли в мышцах;
• бессонница;
• головокружение;
• инфекции верхних дыхательных путей;
• тошнота, снижение аппетита, боли в эпигастрии и расстройство пищеварения;
• боли в грудной клетке и суставах.

Интерферон бета 1а может назначаться совместно с кортикостероидами и препаратами на основе гормона кортикотропина. Не рекомендуется одновременное применение с миелосупрессивными лекарствами, включая цитостатики. С осторожностью следует сочетать Интерферон с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Интерферон бета 1б: эффект при рассеянном склерозе

Данная разновидность Интерферона представляет собой первый биологический аналог российского производства. Он является препаратом выбора при рассеянном склерозе и в настоящее время входит во все мировые стандарты лечения РС. Уже более двух десятков лет Интерферон бета 1б помогает тысячам пациентов сохранять достойное качество жизни.

Как и все разновидности Интерферона, он обладает антивирусной и иммуномодулирующей активностью. Терапевтическое действие Интерферона бета 1б обусловлено его способностью связываться с высокоаффинными рецепторами, расположенными в поверхностном слое клеток, и активировать белки, которые борются с вирусами и воспалением.

Интерферон бета 1б подавляет размножение вирусов, ослабляет эффект гамма-интерферона и стимулирует активность Т-супрессоров.

После попадания активного вещества в организм увеличивается количество антивоспалительных цитокинов, замедляется размножение лейкоцитов и аутоантигенов. Кроме этого, Интерферон бета 1б способен понижать скорость миграции лейкоцитов сквозь гематоэнцефалический барьер благодаря уменьшению выработки металлопротеаз.

Таким образом, препарат является противоположностью гамма интерферона, который исполняет важную роль в зарождении и развитии РС. Он также увеличивает супрессорную активность мононуклеарных кровяных клеток и уменьшает стойкость Т-лимфоцитов к апоптозу, провоцируя тем самым гибель аутореактивных клонов.

Интерферон бета 1б выпускается в виде готового раствора для введения под кожу 8 млн. МЕ в преднаполненных шприцах объемом 0,5 мл. Предварительного разведения не требуется, что немаловажно для людей с нарушением мелкой моторики пальцев. Данное средство производится также в форме порошка, к которому прилагается раствор для инъекций, и продается под торговым названием Инфибета.

Препарат показан к применению не каждому пациенту с РС. Его эффективность доказана в случае:

• клинически изолированного синдрома (КИС). Это единственный подтвержденный эпизод демиелинизации, сопровождающийся выраженным воспалением;
• ремиттирующего РС;
• активной стадии вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, которому сопутствуют обострения либо ухудшение неврологических функций в течение последних двух лет.

Повышенная чувствительность к Интерферону, патологии печени в фазе декомпенсации, неконтролируемые эпилептические припадки, тяжелые неврозы и депрессия, беременность и возраст до 18 лет.

С осторожностью препарат назначается пациентам, принимающим противосудорожные средства, имеющим сердечную недостаточность 3–4 стадии и кардиомиопатию. Проявлять осмотрительность следует также при назначении Интерферона бета 1б пациентам с нарушением функции костного мозга, значительным снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов.

Использовать Интерферон бета 1б можно со всеми препаратами, поскольку ни один из них не влияет на его усвоение и эффективность. Однако нужно учитывать его свойство ухудшать работу печени и снижать ее способность выводить токсины и продукты метаболизма из организма. Это может стать критичным при совместном приеме Интерферона с антидепрессантами и противосудорожными лекарствами.

Нежелательные реакции чаще всего возникают в первый месяц лечения препаратом. Наиболее распространенными из них являются:

• болезненность в мышцах и суставах, нередко очень сильная;
• лихорадочное состояние, озноб и повышение потоотделения;
• покраснение, припухлость и зуд на коже;
• нервозность, ощущение тревоги;
• спутанность сознания и депрессия (редко);
• снижение концентрации внимания и памяти.

Чтобы предупредить развитие перечисленных проявлений, перед инъекцией Интерферона назначаются Адвил, Тайленол или Мотрин.

Справка : время привыкания к препарату составляет в среднем не более двух месяцев. Примерно у 3 пациентов из 10 Интерферон приходится отменять из-за побочных действий.

Результаты исследований

Рассеянный склероз – это хроническая аутоиммунная патология, при которой поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Развитие аутоиммунных и нейродистрофических процессов приводит к масштабному повреждению нервной системы. Из-за неуклонного снижения качества жизни достаточно рано наступает инвалидность.

Рассеянный склероз дебютирует, как правило, в молодом и среднем возрасте – от 18 до 45 лет. Уже спустя десятилетие около половины больных не справляется со своей профессиональной деятельностью. Еще через пять лет возникают трудности с самостоятельным передвижением. В дальнейшем начинаются проблемы и с самообслуживанием.

Чтобы продлить срок активной жизни и замедлить развитие РС, проводится длительная и непрерывная терапия. В неврологической практике Интерферон бета 1б применяется более 16 лет. Первые результаты исследований были представлены в 2005 году.

В эксперименте принимали участие 135 человек с рассеянным склерозом. Им проводилась иммуномодулирующая терапия в непрерывном режиме в течение 16 лет. Исследования показали, что на фоне приема препарата частота обострений снизилась в среднем на 32%, и заметно уменьшилась тяжесть повторных приступов.

Кроме того, уменьшается количество госпитализаций и потребность в гормональных лекарствах, удлиняются периоды ремиссий. На фоне приема Интерферона бета 1б существенно снижается образование новых патологических очагов в головном мозге, что подтверждают томограммы МРТ.

Доказано также, что использование препарата при клинически изолированном синдроме способствует увеличению периода до постановки точного диагноза. У пациентов, страдающих вторично-прогрессирующим РС, патологический процесс замедляется на срок до года даже при выраженной степени инвалидности.

Таким образом, назначение Интерферона бета для лечения рассеянного склероза является решением врачебного консилиума. Если противопоказаний к его приему нет и привыкание прошло успешно, препарат может реально помочь человеку замедлить ход болезни.

Заболевание значительно ухудшает качество жизни больного. Одним из эффективных способов лечения рассеянного склероза признается прием интерферонов.

Стоит отметить, что использование альфа-интерферона в процессе лечения рассеянного склероза ожидаемого терапевтического эффекта не дает, но несколько снижает вероятность обострения заболевания.

В процессе терапии РС используются интерфероны 1а со следующими названиями – Авонекс, Бетаферон и Ребиф.
Бета-интерфероны

О моем личном опыте данных припоратов, я подробно написал ЗДЕСЬ

В процессе лечения рассеянного склероза отличные рекомендации получил интерферон 1б Инфибета. Препарат выпускается в порошкообразном формате. Непосредственно перед введением он растворяется при помощи воды для инъекций.

Польза интерферон бета 1б при рассеянном склерозе обусловлена сразу двумя терапевтическими эффектами – противовирусным и иммуномодулирующим.

Подобное сочетание способствует уменьшению проявлений заболевания, позволяя снизить дозировку принимаемых глюкокортикоидов. Кроме того, бета-интерфероны остаются активными при всех разновидностях рассеянного склероза, улучшая общее самочувствие пациента и снижая количество обострений.

Эффективность

Максимальный эффект от приема бета-интерферонов 1б при рассеянном склерозе фиксируется в следующих случаях:
При диагностировании клинически изолированного синдрома.

Для патологии типичен исключительно период демиелинезации нервных волокон. Применение интерферона позволяет исключить прием глюкокортикостероидов, поскольку предупреждает дальнейшее развитие болезни.

Рецидивирующий рассеянный склероз. Лечение бета-интерферонами уменьшает риск развития рецидивов патологии, а также их тяжести.
Вторично прогрессирующий рассеянный склероз. Прием интерферонов 1б замедляет скорость развития болезни, продлевая человеку жизнь.

Противопоказания

К противопоказаниям относятся:
аллергический ответ организма;
повышенная чувствительность к активному действующему веществу;
беременность;
период кормления грудью;
детский и подростковый возраст;
тяжело протекающая депрессия;
почечная недостаточность.

Лечение интерфероном проводится с осторожностью при следующих сопутствующих диагнозах:

ишемическая болезнь сердца;
судороги;
патологии печени.

В этом случае больной нуждается в строгом медицинском контроле.
Дозировка и длительность курса
Использование препаратов из группы интерферонов при лечении рассеянного склероза проводится под наблюдением лечащего доктора, что объясняется частым развитием побочной симптоматики.

Средство предназначено для подкожного и внутримышечного введения. Рекомендованная дозировка – 8 млн. МЕ. Вначале лечения, как правило, больному назначается уменьшенная доза, которая доводится до необходимой постепенно. Подобный подход позволяет снизить вероятность формирования нежелательных реакций.

Общая длительность лечения рассеянного склероза интерферонами неизвестна. В среднем прием длится три – пять лет, но всё индивидуально.

Инъекции препарата допустимо ставить и в домашних условиях, но в этом случае человек обязан пройти обучающий курс по правильной подготовке и введению лекарства.

Побочные эффекты

Применение интерферона от рассеянного склероза может сопровождаться развитием нежелательной симптоматики:
появление признаков заражения гриппом (возбудитель не определяется);
депрессия;
нестабильность эмоционального состояния;
уменьшение количества лейкоцитов в составе периферической крови;
аллергические реакции – крапивница, отек Квинке.

В области введения состава не исключено появление небольшого отека, покраснения и болезненности. Нарушение техники инъекции может становиться причиной образования подкожных некрозов.

В случае появления хотя бы одного побочного симптома введение бета-интерферонов необходимо прекратить и получить квалифицированную медицинскую помощь. Врач скорректирует дозировку.

Случаев передозировки зафиксировано не было.

Сочетанное применение бета-интерферонов 1б и других препаратов при рассеянном склерозе допустимо. Но нужно помнить, на фоне лечения интерферонами снижается способность гепатоцитов к нейтрализации токсических веществ.

Это необходимо учитывать при совместном назначении антидепрессантов и противосудорожных препаратов.

Буду благодарен если поделитесь своим опытом лечения интерферонами в комментариях

Для лечения рассеянного склероза используются разные лекарства, и интерферон признан одним из самых эффективных в подавлении прогресса заболевания. Интерферон при рассеянном склерозе применяется в определенной форме. Существуют виды вещества, которые абсолютно бесполезны для терапии разрушительной патологии.

Лекарство формы бета-1а

Альфа-интерферон применяется для терапии рака, но при рассеянном склерозе эта форме лекарства не дает никакого результата. Альфа-форма не способна замедлить течение болезни, как и гамма-вид интерферона. Единственный тип молекул, который может применяться при патологии, — это интерферон бета-1а. Вещество замедляет дегенеративные процессы и помогает избавить пациента от тяжелых симптомов на 5-15 лет.

Назначать при рассеянном склерозе бета интерферон нельзя, если у пациента обнаружена депрессия, беременность, либо возраст младше 16 лет.

Средство характеризуется частыми побочными эффектами: кожными высыпаниями, некрозом, проблемами с сердечным ритмом. Иногда возникают расстройства в работе печени, повышается утомляемость, появляется головная боль, тошнота, нейтропения, лихорадка, потливость и озноб, у женщин нарушается менструальный цикл.

Интерферон 1б

• комбинация противовирусной и иммуномодулирующей функции;
  
• взаимодействует с рецепторами иммунных клеток и подавляет их ответ, однако точный механизм работы вещества неясен;
• способствует снижению количества принимаемых глюкокортикоидов;
• сокращает количество рецидивов и госпитализаций пациента;
• повышает качество жизни пациентов с разными формами рассеянного склероза.

Назначение и применение препаратов бета-1б рекомендовано при определенных формах склероза.

Высокая эффективность интерферона 1б при рассеянном склерозе доказана в следующих случаях:

1. Клинически изолированный синдром. При этом состоянии присутствует один период изменения нервных волокон при отсутствии сопутствующих причин. Больные не принимают глюкокртикостероиды, так как интерфероны дают необходимый результат – полностью останавливают прогресс болезни на длительное время.
2. Рассеянный рецидивирующий склероз. Бета интерфероны используются для предотвращения обострений, сокращения количества обращений в госпиталь, а также для уменьшения интенсивности симптомов.
3. Склероз с вторичным прогрессом. Болезнь протекает с повторными ремиссиями и обострениями. При этой форме интерферон значительно продлевает жизнь пациента и замедляет прогресс болезни.

Однако применение интерферонов 1б при рассеянном склерозе показано не всегда.

Применять бета интерфероны можно вместе с другими препаратами, так как ни один медикамент не влияет на всасываемость и процесс усвоения вещества. Использовать интерфероны можно для лечения любой группы пациентов. Но следует учитывать, что бета-молекулы ухудшают функцию печени, снижают ее способность выводить вредные вещества и токсины лекарственных препаратов. Если назначаются антидепрессанты и противосудорожные средства, то это свойство может стать критичным.

Бета-лекарство относится к группе самых эффективных препаратов от рассеянного склероза, но дать 100% гарантии на восстановление организма не может. Неизученный механизм действия иногда приводит к отсутствию эффекта у некоторых больных.

После назначения интерферона бета 1 б от рассеянного склероза эффекты в первый месяц могут сильно беспокоить пациента:

За состоянием пациента обязательно наблюдает врач. В ряде случаев необходима отмена препаратов. Но более 2/3 пациентов через 1-2 месяца привыкают к интерферону.

Исследования препаратов при лечении склероза

В 2004 году исследования канадских ученых поставили под сомнение безусловную эффективность препаратов интерферона в лечении ремитирующего рассеянного склероза с рецидивами. Ранее считалось, что интерферон бета – золотой стандарт в замедлении прогресса заболевания.

В ходе исследования проанализировали более 2600 случаев пациентов с рассеянным склерозом:

• 868 человек вошли в группу, которая с 1995 г по 2004 г получала лечение бета интерферонами;
• 829 пациентов вошли в группу этого же года, которые по разным причинам не получали лекарство, хотя оно было назначено им.

Общее время наблюдения составило более 9 лет при том, что 4 года из них отводились под контроль пациентов.

Цель наблюдений состояла в том, чтобы определить, в какой группе больше пациентов достигнут 6 баллов по Расширенной шкале инвалидизации (состояние, когда человеку 150 дней и больше требуется постоянная помощь при преодолении 100 метров с использованием костылей или ходунков).

Было установлено, что из группы пациентов, получавших лечение, 10% достигли шкалы 6 баллов. Во второй группе этот показатель составил 23%. После того как были внесены правки по возрасту и полу, эти показатели немного выровнялись. Исследователи пришли к выводу, что статистически значимой разницы между тем, получает человек интерферон или нет, в результатах не наблюдалось.

Исследователи отметили, что полученный результат нельзя переносить на все группы пациентов, которые в настоящее время принимают препараты интерферона бета для защиты от прогресса рассеянного склероза. Полученные данные не отменяют эффективности лекарства у определенных категорий пациентов. Но дальнейшие исследования должны продолжаться для поиска более удачных решений.

Назначение бета интерферона 1 б при рассеянном склерозе – решение нескольких групп врачей. При отсутствии противопоказаний этот препарат может реально помочь пациенту в замедлении болезни. Однако чудодейственных результатов ждать от него не следует.

Медицинский эксперт статьи

Предварительные испытания интерферонов в лечении рассеянного склероза были начаты в начале 1980-х годов. Интерфероны были впервые описаны Isaacs и Lindemann в 1957 г. как растворимая субстанция, защищающая клетки от вирусной инфекции. Позднее было обнаружено, что интерфероны оказывают антипролиферативное и иммуномодуляторное действие и могут служить эффективным противоопухолевым средством. Выделяют интерфероны I типа, к которым относятся ИНФa (15 подтипов) иИНФb* (1 подтип), и интерфероны II типа, к которым относится ИНФу. Кроме того, существуют еще два типа интерферонов - ИНФ-тетта и ИНФ-омега. Интерфероны I типа имеют сходные структурные и функциональные характеристики и общий рецептор. Интерфероны II типа отличаются по структуре и взаимодействуют с другим рецептором. Тем не менее, биологические механизмы их действия сходны. Интерфероны связываются с рецепторами на поверхности клеток и активируют семейство транскрипционных агентов, называемых STAT-белками (Signa1 Transducers and Activators of Transcription - передатчики сигналов и активаторы транскрипции), которые образуют комплекс с ДНК-связанным белком, с помощью которого транслоцируются в ядро и модулируют транскрипцию интерферон-стимулирующихся генов - ИСГ. Интерфероны I и II типов по-разному активируют белки, участвующие в тирозин-зависимом фосфорилировании STAT-белков, что может предопределять специфичность их действия.

Интерфероны I типа. ИНФа и ИНФb* представляют собой гликопротеины, включающие 166 аминокислот, причем 34% аминокислотной последовательности у них совпадает. Их гены локализованы на 9-й хромосоме. ИНФа преимущественно продуцируется лейкоцитами, а ИНФb* - фибробластами. Однако некоторые клетки продуцируют оба типа интерферона. Продукция интерферонов индуцируется двойной извитой вирусной ДНК, ИНФа и ИНФу. Противовирусный эффект обеспечивается селективной индукцией определенных ферментов, осуществляемой через 2'5'-олигоаденилат, который является маркером активности интерферонов. Интерфероны I типа обладают также антипролиферативным действием и способствуют дифференциации клеток.

Первый важнейший шаг в длительном лечении рассеянного склероза был сделан в 1993 году, когда ИНФбета1b стал первым нецитотоксическим препаратом, который оказался способен оказывать существенное влияние на течение заболевания и был разрешен к применению при рассеянном склерозе. Эффективность препарата была доказана в многоцентровом исследовании III фазы, показавшем, что на фоне лечения достоверно снижается частота обострений, уменьшаются продолжительность периода до развития первого обострения, а также тяжесть обострений и степень поражения мозга по данным MPT. Кроме того, была отмечена тенденция к уменьшению степени функционального дефекта у больных, лечившихся интерфероном, по сравнению с контрольной группой. МРТ служил важным вспомогательным маркером эффективности и продемонстрировала, что на фоне лечения ИНФb отмечалась стабилизация общего объема очагов, выявлявшихся на Т2-взвешенных изображениях, тогда как в контрольной группе - численность и объем очагов увеличивались.

Второй препарат ИНФb (ИНФb 1а) был разрешен к применению у больных с рассеянным склерозом в 1996 году на основе результатов исследования III фазы, показавших, что препарат вызывает умеренное уменьшение функционального дефекта в течение 2 лет. Было отмечено также снижение активности заболевания, оцениваемого по числу контрастируемых гадолинием очагов на МРТ.

Интерферон бета-1b. ИНФбета1b - негликозилированный белок, продуцируемый Escherichia co1i, содержащей рекомбинантный ген ИНФb. В молекуле ИНФбета1и на 17-й позиции серии заменен цистеином, что обеспечивает ее стабильность. У больных с рассеянным склерозом препарат вводят подкожно в дозе 8 миллионов международных единиц (ММЕ), или 0,25 мг, через день. Концентрация препарата в сыворотке после введения 0,25 мг достигает пика через 8-24 ч, а затем снижается до исходного уровня к 48 часам. Биологическая активность ИНФбета1b оценивается путем измерения уровня в сыворотке бета2-микроглобулина, неоптерина, а также активности в мононуклеарных клетках периферической крови 2', 5'-олигоаденилатсинтетазы. У здоровых лиц однократное введение 8ММЕ препарата вызывает повышение уровня этих биологических маркеров, достигающее пика через 48-72 ч. Уровень остается стабильно повышенным после 1-недельного лечения с введением препарата через день. После однократной инъекции уровень бета2-микроглобулина достигает пиковой концентрации 2 мг/мл, а после 1 недели лечения он остается стабильно повышенным.

Клиническая эффективность ИНФ-бета 1b в лечении рассеянного склероза была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании, включавшем 372 больных с ремиттирующим течением рассеянного склероза. Средний возраст больных в группе составил 36 лет, а средняя продолжительность заболевания - 4 года. В среднем у больных было 3,5 обострения за 2 года, предшествовавших включению в исследование. Было сформировано три группы - в одной больным вводили препарат в дозе 8 ММЕ, в другой - в 1,6 ММЕ, в третьей применялось плацебо. После 2 лет лечения среднее число обострений за год было существенно выше в той группе, где больным вводили более высокую дозу интерферона - по сравнению с контрольной группой. У больных, которым вводили более низкую дозу препарата, отмечены промежуточные результаты (среднее число обострений за год составило в контрольной группе 1,27, на фоне введения 1,6 ММЕ- 1,17, на фоне введения 8 ММЕ - 0,84). У больных, вводивших 8 ММЕ, отмечено двукратное снижение частоты умеренных и тяжелых обострений. Более значительная часть больных, вводивших более высокую дозу, не имела обострений за 2 года - соответственно 36 (8 ММЕ) и 18 (плацебо). Данные МРТ также подтверждали эффективность препарата. МРТ проводилось ежегодно всем больным, а в подгруппе из 52 больных - каждые 6 недель в течение 1 года. В обоих случаях в группе, вводившей более высокую дозу интерферона, отмечено статистически значимое снижение активности заболевания, выражавшееся в уменьшении числа новых очагов и общего объема очагов. Несмотря на эти данные тяжесть функционального дефекта, измерявшегося с помощью EDSS, в течении 3 лет существенно не изменилось ни в группах, вводивших интерферон, ни в контрольной группе. Тем не менее, отмечена тенденция к снижению функционального дефекта в группе, где применялся интерферон в высокой дозе. Таким образом, исследование было недостаточным, чтобы выявить умеренное влияние на состояние функционального дефекта.

Из-за побочных эффектов из исследования вышло 16 человек, в том 10 человек - из группы, где применялся интерферон в высокой дозе и 5 - из группы, где применялся интерферон в низкой дозе. Причиной выхода из исследования были изменения функциональных показателей печени, боли в месте инъекций, утомляемость, нарушения сердечного ритма, аллергические реакции, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, недомогание, спутанность сознания. Среди больных, которых лечили ИНФбета1b, отмечено также одно самоубийство и четыре суицидальных попытки. В целом, побочные эффекты чаще отмечались в группе, где препарат применялся в высокой дозе: реакции в месте инъекции отмечены в 69% случаев, лихорадка - в 58% случаев, миалгии - в 41 % случаев. Эти побочные эффекты имели тенденцию к ослаблению через 3 месяца лечения и достигали частоты, наблюдавшейся в контрольной группе, через 1 год.

На основании результатов этого исследования ИНФбета1b был разрешен к применению у больных с ремиттирующей формой рассеянного склероза, сохранивших способность к самостоятельному передвижению. Пятилетнее наблюдение за первоначальной когортой больных показало, что хотя снижение частоты обострений сохраняется, оно утрачивает статистическую значимость на третьем году. Отмечено, что у выбывавших из исследования больных всех групп, отмечалась более высокая частота обострений и более выраженное прогрессирование заболевание по данным МРТ, чем у больных, завершивших исследование. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность препарата и при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе. В одном из них отмечено снижение скорости прогрессирования, как по клиническим данным, так и по данным МРТ, в другом - ИНФбета1b уменьшал частоту обострений и улучшал показатели МРТ) но не оказывал статистически значимого влияния на скорость накопления функционального дефекта.

Побочные эффекты ИНФбета1b

• Нейтропения 18%
• Расстройства менструального цикла 17%
• Лейкопения 16%
• Недомогание 15%
• Сердцебиения 8%
• Одышка 8%
• Некроз в месте инъекции 2%
• Реакции в месте инъекции 85%
• Комплекс гриппоподобных симптомов 76%
• Лихорадка 59%
• Астения 49%
• Озноб 46%
• Миалгия 44%
• Потливость 23%

В ряде исследований предпринимались попытки выяснить механизм действия ИНФb при рассеянном склерозе. Отмечено, что он тормозит секрецию желатиназы активированными Т-лимфоцитами in vitro, тормозя миграцию через искусственную базальную мембрану. В других исследованиях выявлено, что под влиянием ИНФb происходит снижение концентрации адгезивных молекул, усиление секреции IL-10, торможение активации Т-клеток, снижение уровня TNF и стимуляция продукции IL-6.

Интерферои-бета1а. ИНФb 1а - гликозилированный рекомбинантный интерферон с полной аминокислотной последовательностью, продуцируемый клетками яичников китайских хомячков. Препарат вводится внутримышечно в дозе 6 ММЕ1 раз в неделю. Однократная инъекция этой дозы здоровым лицам повышает уровень бета2-микроглобулина в сыворотке, который достигает пика через 48 ч и остается повышенным, хотя и на более низком уровне, в течение 4 дней. Эта доза была выбрана для исследования, поскольку она индуцировала биологические маркеры. Побочные эффекты можно было корригировать с помощью ацетаминофена (парацетамола), что дало возможность сохранить слепой характер эксперимента.

В клиническом испытании, оценивавшем эффективность ИНФb1а и его способность замедлять прогрессирование неврологического дефекта, в качестве основных показателей исхода использовались время, в течение которого происходит снижение оценки по EDSS на 1 балл, и частота обострений. В исследовании было показано, что к концу 2-го года лечения 34,9% больных в группе, где применялось плацебо, и 21,4% больных в группе, лечившихся испытуемым препаратов, достигли установленной конечной точки (р = 0,02). Частота обострений была достоверно снижена на 30% у больных, завершивших 2-летнее исследование, и лишь на 18% у всех больных. Измерение числа и объема очагов, контрастируемых гадолинием, но не общего объема поражения на Т2-взвешенных изображениях выявило достоверное снижение этих показателей у больных, лечившихся ИНФb1а. Побочные эффекты были аналогичны тем, что отмечались и при применении ИНФбета1b, и включали головную боль, гриппоподобные симптомы, мышечные боли, лихорадку, астению и озноб.

На основании этих результатов ИНФb 1а был разрешен к применению у больных с ремиттирующей формой рассеянного склероза. В последующих исследованиях был отмечен некоторый положительный эффект препарата и при вторично прогрессирующей форме рассеянного склероза, однако он был менее определенный чем при ремиттирующей форме. Недавно было показано, что ИНФb1а замедляет развитие клинически достоверного рассеянного склероза у больных, перенесших однократный эпизод демиелинизируюшего заболевания, проявлявшийся невритом зрительного нерва, миелитом или стволово-мозжечковой симптоматикой.

Другие интерфероны. Хотя ИНФа испытывался как у больных с ремиттирующей, так и у больных с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза, он не разрешен к применению при рассеянном склерозе в США. Результаты небольшого исследования свидетельствуют о достоверном снижении частоты обострений и ослаблении прогрессирования заболевания, оцениваемого по данным МРТ.

ИНФт отличается от интерферонов I типа тем, что его секреция не столь интенсивно индуцируется вирусами или двойной извитой ДНК. Он менее токсичен, а его синтез более пролонгирован. Впервые он был идентифицирован как гормональный маркер беременности у жвачных животных, таких, как овца или корова. ИНФт обладает иммуномодулирующей активностью, как и интерфероны I типа, и блокирует развитие ЭАЭ, индуцируемого суперантигенной активацией.

Вопросы лечения больных интерферонами. Показания к применению ИНФb при рассеянном склерозе сформулированы исходя из дизайна проведенных клинических испытаний. Так, ИНФb 1b рекомендован к применению у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом, сохранивших способность к самостоятельному передвижению, для уменьшения частоты клинических обострений. ИНФb 1а рекомендован для лечения больных с ремиттируюшей формой рассеянного склероза для замедления развития функционального дефекта и снижения частоты клинических обострений. Ни один из препаратов официально не разрешен к применению при вторично прогрессирующем или первично прогрессирующем рассеянном склерозе. Более того, хотя эти препараты отличаются по частоте и выраженности побочных эффектов, дозе и способу введения, отсутствует единое мнение о том, в каких случаях следует предпочесть тот или другой препарат.

В 1994 г. была специально организована группа экспертов для того, чтобы решить, целесообразно ли назначение ИНФb 1b у больных с более тяжелым заболеванием или с иными формами заболевания, чем те которые были включены в соответствующее исследование. Группа пришла к выводу, что ИНФb 1b может быть полезен при ремиттирующем рассеянном склерозе, в случае, когда возраст больного превышает 50 лет или он утратил способность к самостоятельному передвижению, если у них возникают частые обострения. Группа также пришла к выводу, что у больных с прогредиентно-рецидивирующим течением лечение интерфероном также может быть эффективным. Отмечено, в качестве критериев прекращения лечения ИНФb 1b можно использовать те же критерии, что и в проведенном исследовании.

Побочные эффекты. Побочные эффекты интерферонов имеют дозозависимый характер и тенденцию к ослаблению при продолжении лечения. К ним относятся реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы, аффективные нарушения, снижение численности кровяных клеток, повышение уровня печеночных ферментов. Постепенное увеличение дозы, обучение пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, правильной технике инъекций, более частый контроль за больными в начале лечения способствуют успешному лечению интерферонами. Реакции в месте введения часто причиняют особое беспокойство больным. Они варьируют от легкой эритемы до некроза кожи. При биопсии в месте введения выявлены лейкокластические инфильтраты и тромбозы сосудов. Подогревание раствора и более медленная скорость инъекции уменьшают связанный с ней дискомфорт. Гриппоподобные симптомы можно уменьшить с помощью ацетаминофена (парацетамола), нестероидных противовоспалительных препаратов или пентоксифиллина, а также введением препарата в период, когда больной менее активен (например, перед сном). Легкую депрессию можно корригировать с помощью фармакологических средств. Однако врач должен быть настороже в отношении стойкой или тяжелой формы депрессии или эмоциональной лабильности. Кратковременные лекарственные каникулы помогут определить вклад интерферона в развитие аффективных нарушений. При непереносимости одного из препаратов ИНФb пациента можно перевести на другой препарат.

Группа экспертов предположила, что интерферон 1 b может быть полезен у больных, передвигающихся с помощью или утративших способность к передвижению, а также у больных с проградиентно-рецидивирующим течением и старше 50 лет.

Для уменьшений вероятности побочных эффектов рекомендуют в первые 2-4 недели лечения вводить препарат в половинной дозе, назначить антипиретик/анальгетик (ацетаминофен, аспирин или другое нестероидное противовоспалительное средство) за 4 ч до инъекции, в момент инъекции и через 4ч после инъекции, вводить препарат вечером. Больных следует обучить правильной технике инъекций.

Возможна временная отмена препарата при легком повышении активности трансаминаз до ее возвращения к исходному уровню, после чего возобновляют лечение с одной четверти от полной дозы, в дальнейшем повышая Дозу в зависимости от переносимости. При стойком и высоком повышении уровня трансаминаз (в 10 и более раз превышающей норму) необходима отмена препарата.

У больных, постоянно находящихся на лечении 1 год при учащении обострений или ином ухудшении состоянии показано исследование на нейтрализующие антитела (набор для исследования выпускается лабораторией Велех). Два положительных результата с интервалом а 3 месяца указывают на продукцию нейтрализующих антител.

Более легкая степень депрессии может быть корригирована с помощью антидепрессантов и психотерапии. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут иметь преимущество, так как в меньшей степени вызывают утомляемость.

При легкой реакции в месте инъекции лечение может быть продолжено. Периодически квалифицированный медицинский работник должен проверять правильность выполнения инъекций. Некроз кожи в местах инъекций или другие выраженные реакции в местах введения (например, фасцит) требуют временной или полной отмены препарата.

Нейтрализующие антитела кИНФ/f. Нейтрализующие антитела возникают при введении и ИНФбета1b, и ИНФb1а. В клинических исследованиях нейтрализующие антитела были обнаружены у 38% больных, лечившихся ИНФбета1b. Частота обострений у больных с антителами равна или превышает частоту обострений в группе, лечившейся плацебо. Процент больных, у которых выявляются нейтрализующие антитела, примерно одинаков у больных, лечившихся ИНФb 1b в дозах 1,6 ММЕ и 8 ММЕ. Побочные эффекты у больных с антителами возникали с той частотой, что и у больных, у которых антитела не выявлялись. У больных, находящихся на лечении ИНФb, рекомендуется проводить исследование на нейтрализующиеся антитела в тех случаях, когда оно продолжается 1 год, и при этом возникают частые обострение или отмечается прогрессирование заболевания. Если результат первоначального исследования оказался положительным или сомнительным, рекомендуется повторное исследование через 3 месяца.

При лечении ИНФb1а нейтрализующие антитела были выявлены у 14% больных к концу 1 года и у 22% больных к концу второго года исследования - и лишь у 4% больных в группе, лечившихся плацебо. По предварительным данным в тех случаях, когда выявляются нейтрализующие антитела, эффективность ИНФb1а как клиническим, так и по МРТ данным также снижается.

Отмечено, что в начале лечения ИНФb повышается риск обострений, возможно, вследствие индукции секреции ИНФу. Это предположение основано на данных, показывающих увеличение числа ИНФу-секретирующих мононуклеарных клеток в периферической крови, которое выявляется в первые 2 месяца после начала лечения ИНФb 1b. В первые 3 месяца лечение ИНФb 1а также отмечается увеличение частоты обострений и появления новых очагов на МРТ. При клиническом испытании ИНФbШ снижение частоты обострений наблюдалось лишь спустя 2 месяца после начала лечения.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]