Клемастин при рассеянном склерозе

Клемастин (тавегил) – безрецептурный препарат для лечения аллергии – может увеличивать скорость проведения нервных импульсов в головном мозге пациентов с рассеянным склерозом.

В недавнем клиническом испытании II фазы было продемонстрировано, что таблетки клемастина существенно улучшают функции нервной системы при рассеянном склерозе, восстанавливая миелиновую оболочку поврежденных нейронов. Об этом сообщает авторитетное издание The Lancet.

Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное заболевание, которым страдает более 2,3 миллиона человек во всем мире. Болезнь поражает миелиновую оболочку вокруг нервных клеток, нарушая способность проводить электрические сигналы и разобщая нервные структуры головного мозга.

По мере демиелинизации нервных волокон развиваются типичные симптомы РС: нарушение походки и координации движений, частые падения в результате потери равновесия.

Современная терапия фокусируется на предотвращении дальнейшего повреждения нервных клеток иммунной системой, но никто так и не научился восстанавливать миелиновые оболочки.

Клемастина фумарат, судя по всему, станет первым в истории лекарственным препаратом, который способен обратить вспять последствия рассеянного склероза (РС). Если верить ученым, этот день наступит совсем скоро.

Новое лекарство против рассеянного склероза?

В 2014 году исследования, проведенные профессором Джонахом Ченом из Университета Калифорнии в Сан-Франциско (США), позволили сделать клемастин кандидатом №1 на лечение рассеянного склероза.

Из-за колоссальной важности результатов препарат быстро двигался к клиническим испытаниям. На минувшей неделе результаты клинического испытания фазы II по использованию клемастина фумарата у пациентов с рассеянным склерозом буквально шокировали медицинское сообщество.

Клемастина фумарат впервые принят на вооружение в качестве антигистаминного средства в 70-х годах минувшего столетия. В Соединенных Штатах был одобрен в 1977 году, с 1993 года получил статус безрецептурного препарата. В странах бывшего СССР хорошо известен под маркой тавегил.

Детали клинических испытаний

Американские ученые испытывали клемастина фумарат на 50 добровольцах с тяжело протекающим рассеянным склерозом. Продолжительность заболевания составляла не менее 5 месяцев.

Поскольку зрение первым попадает под удар РС, исследователи измеряли так называемые зрительные вызванные потенциалы (ЗВП). Это хорошо зарекомендовавший себя метод оценки нервных связей.

Измерение вызванных потенциалов проводилось классическим методом: участники наблюдали мерцающие картинки на мониторе компьютера, а электроды над зрительными областями мозга помогали оценить, сколько времени нервный импульс идет от глаза до корковых зрительных центров.

На протяжении 90 дней половина участников получала клемастин, а вторая половина – плацебо. Затем группы менялись местами: группе плацебо давали настоящее лекарство, и наоборот. Исследование было двойным слепым: ни участники, ни исследователи не знали, кто получает клемастин.

По словам профессора, таблетки от аллергии оказались эффективными даже в запущенных случаях рассеянного склероза, когда болезнь изнуряла пациентов на протяжении многих лет.

Как оценить восстановление миелина

В данном исследовании ученые не смогли измерить восстановление роста миелина с помощью МРТ. Причиной является несовершенство технологий визуализаций.

Кроме того, исследования in vitro на клетках человека показали, что клемастин стимулирует активность олигодендроцитов – миелинпродуцирующих клеток центральной нервной системы.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

В недавнем клиническом исследовании было показано, что препарат от аллергии улучшает работу нервной системы у пациентов с рассеянным склерозом. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Lancet.

Фото: Case Western Reserve University

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное заболевание, поражающее более чем 2,3 млн. людей во всем мире. Болезнь атакует миелин, расположенный вокруг нервов.

По мере снижения функции нервов развивается целый ряд симптомов, включая проблемы со зрением, мышечную слабость, сложности с ходьбой, а также проблемы с балансом и координацией.

Текущее лечение направлено на предотвращение дальнейших повреждений, и никакие препараты не могут восстановить поврежденный миелин. Открытие препарата, способного восстановить поврежденный миелин, было бы огромным шагом вперед. И согласно последнему исследованию, это может скоро произойти.

В 2014 году исследования, проведенные профессором Джонахом Чаном (Jonah Chan) в Калифорнийском университете (University of California) в Сан-Франциско, показали, что препарат клемастин фумарат может помочь в лечении РС. Клемастин фумарат впервые был одобрен в 1977 году и доступен с 1993 года.

Материалы и методы исследования

В исследовании участвовали 50 человек с РС. Так как зрение одно из первых страдает при этом заболевании, исследователи измерили так называемые визуально вызванные потенциалы. Это хорошо зарекомендовавший себя метод оценки того, как быстро нервы передают сигналы.

Участникам показывали мерцающие узоры на экране. Электроды, расположенные над зрительными зонами, обнаруживали, через сколько времени сигналы от глаза проходят к соответствующим областям мозга.

В течении 90 дней половина участников получили клемастин фумарат, а другая половина — плацебо. Далее группы поменялись: группе плацебо дали препарат и наоборот. Ни участники, ни исследователи не знали, кто получал активное лечение.

Результаты научной работы

Анализ показал, что препарат увеличивал скорость нервных сигналов от глаз к задней части мозга. Даже после того, как экспериментальная группа прекратила принимать препарат и перешла на плацебо, повышенная скорость сохранялась.

В текущем исследовании ученые не смогли измерить регенерацию миелина с помощью МРТ-сканирования.

Кроме того, лабораторные исследования на человеческих клетках показали, что клемастин фумарат может стимулировать активность в олигодендроцитах, которые являются клетками, производящими миелин в центральной нервной системе. Впереди еще долгий путь, но результаты обнадеживают.

Литерутара

Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен

– вице-президент Российского комитета исследователей рассеянного склероза и президент, генеральный директор Общероссийской общественной организации инвалидов – больных рассеянным склерозом, доктор медицинских наук профессор Ян Власов;

– президент Российского комитета исследователей рассеянного склероза, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, доктор медицинских наук, врач высшей категории Алексей Бойко.

Дебют этой опасной болезни у большинства людей не вызывает настороженности. Ведь её начальные симптомы обычно не внушают тревоги. Повышенную усталость, слабость в руках и ногах, проблемы со зрением сами больные часто списывают на проблемы с позвоночником (дорсопатии), стрессы, недосып. Но ведь именно так может начинаться и рассеянный склероз, который чаще всего выбирает именно молодых (обычно возникает в возрасте 25–40 лет). Это заболевание – вторая по частоте причина инвалидности (после травм) у людей молодого возраста. К сожалению, очень часто об истинном положении вещей пациенты узнают с большим опозданием, так как врачи обычно ставят более распространённые диагнозы.

Всё хуже и хуже

В мире рассеянный склероз диагностирован у 2,3 млн людей. В России, по оценкам специалистов, таких больных не менее 150 тысяч человек. Большая часть из них страдает рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС), течение которого проходит с периодами рецидивирующей формы болезни, характеризующейся обострениями, сменяющимися ремиссиями, – то есть спокойными периодами, когда состояние больных улучшается. Но со временем нарушения всё равно накапливаются, и заболевание неуклонно прогрессирует, появляются новые или усугубляются уже имеющиеся симптомы. Тем не менее благодаря своевременной диагностике и правильно назначенному лечению врачам удаётся сдерживать развитие патологии.

Шаг вперёд

Помочь таким пациентам врачи долгое время были не в состоянии – ведь поддерживающее симптоматическое лечение и физическая реабилитация могли лишь немного снизить мышечный тонус, но не замедлить развитие болезни. До сих пор нигде в мире не существовало лекарств с доказанной эффективностью при такой форме болезни. Сегодня благодаря регистрации в России инновационного препарата Окрелизумаб у российских пациентов с таким диагнозом появилась возможность отсрочить развитие инвалидности. По клиническим исследованиям, при приёме этого лекарства скорость прогрессирования болезни снижается на 24%. А по наблюдению врачей, на фоне терапии у трети пациентов вообще отсутствуют какие-либо признаки прогрессирования заболевания, то есть возникает состояние, сравнимое с ремиссией. Кроме того, Окрелизумаб показал более высокую эффективность (на 50% выше, чем у ПИТРС) и в отношении рецидивирующего рассеянного склероза. У 9 из 10 пациентов, проходивших лечение, отсутствовало прогрессирование болезни, что подтверждалось не только клинически, но и на МРТ.

Препарат Окрелизумаб представляет собой моноклональное антитело к особому белку, который связывается с B‑лимфоцитами (клетками иммунной системы) и запускает процесс их уничтожения. Несмотря на то, что лекарство очень дорогое (ожидается, что годовой курс будет стоить более миллиона рублей), есть надежда, что оно войдёт в перечень жизненно необходимых лекарственных средств и каждый больной сможет получить его бесплатно, что даст возможность этим людям воплотить в жизнь задуманное: строить карьеру, создавать семью да и просто нормально жить.

Симптомы рассеянного склероза:

Повышенная утомляемость. Есть у 90% людей с этим диагнозом.
Слабость в ногах.
Онемение конечностей и других участков тела.
Головная боль.
Проблемы со зрением (более чем у 25% пациентов).
Депрессия (в 2 раза чаще, чем у остальных).
Нарушения работы мочевого пузыря (как минимум у 80% пациентов).

Roche отправилась в плавание, обещающее появление новых препаратов для терапии рассеянного склероза.

Нынешние подходы к ведению рассеянного склероза исповедуют принципы предотвращения атак со стороны иммунной системы и нивелирования их последствий — никаких препаратов, восстанавливающих миелиновые оболочки, нарушение которых приводит к ухудшению критически важной проводимости сигналов, пока не придумано. Частично проблема связана с отсутствием методики, которая бы подтверждала, что то или иное соединение выполняет задачу ремиелинизации. Во-первых, нейроны нелегко заставить расти в лабораторных условиях. Во-вторых, олигодендроциты, продуцирующие миелин, обертывают его вокруг аксонов трудно измеримым способом.

Исследователи придумали крошечные конусы из кремния, стимулирующие олигодендроциты оборачивать миелин вокруг них. Другими словами, получились аксоны из чистого стекла. Когда такие конусы, названные микростолбиками, собраны в массив на тестовом планшете, становится несложным замерить толщину миелина. Уместно провести аналогию с определением возраста дерева по кольцам в поперечном сечении ствола.

Следует, впрочем, понимать, что несмотря на эффективность указанного подхода, речь идет о синтетической системе, которая лишь приблизительно позволяет понять, как миелин оборачивается вокруг настоящих аксонов. В реальных условиях этому будут мешать факторы вроде воспаления в микроокружении нейронов, пораженных рассеянным склерозом.

В ходе скрининга уже одобренных медикаментов с доказанным профилем безопасности выявлены те, которые обеспечивают миелинизацию in vitro и ремиелинизацию in vivo, например:

Подобный механизм действия является побочным. Так, поскольку антагонизм ацетилхолинового мускаринового рецептора M₁ (холинергический рецептор) улучшает миелинизацию, а клемастин и кветиапин обладают определенной аффинностью к нему, их применение в лечении рассеянного склероза видится перспективным. Домперидон поднимает уровень пролактина, тем самым усиливая ремиелинизацию за счет пролактинового рецептора (PRLR). Миконазол стимулирует сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и активность киназ 1 и 2, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1 и ERK2). Индометацин модулирует сигнальный путь Wnt и фосфорилирование бета-катенина.

В общем и целом, отрасль активно погружена в изучение лекарственных соединений, способствующих репопуляции клеток-предшественников олигодендроцитов, ускоряющих их дифференцировку и/или созревание в миелинизирующие олигодендроциты, противодействующих негативным факторам в микроокружении поражений. Эти молекулы могут использоваться наряду с иммуномодуляторами, контролирующими разрушающее воздействие воспаления. Поскольку ремиелинизация характеризуется нейропротективностью, такие препараты, если будут одобрены, уместно применять на постоянной основе. Кроме того, восстановление миелина должно смягчить процесс перехода к прогрессирующей форме рассеянного склероза по мере развития заболевания.

o_tom_o_sjom

В статье " 2014 Multiple Sclerosis Therapeutic Update ", опубликованной в журнале Neurohospitalist Брюсом Кри, даётся широкий обзор современных методов лечения рассеянного склероза и текущего состояния исследований, направленных на разработку будущих методов лечения . Множество новых видов терапий для лечения как рецидивирующего, так и прогрессирующего рассеянного склероза , включая также применение витамина D , находятся в стадии клинических испытаний .

Для лечения рецидивирующего рассеянного склероза сейчас проходят третьи фазы клинических испытаний таких препаратов, как модуляторы сфингозина - 1 -фосфат рецепторов 1 , Даклизумаб , Окрелизумаб и Лаквинимод . Алемтузумаб , являющееся моноклональным антителом как Даклизумаб и О крелизумаб , прошёл третью фазу исследования и одобрен в более чем 30 странах, но не одобрен в Соединенных Штатах .

Что касается новых способов администрирования старых препаратов , подкожные инъекции Г латиромера ацетата показали возможную эффективность при введении три раза в неделю . Третья ф аза клинического испытания более редкого введени Глатиромера ацетата ( исследование называется GALA ) продолжается, и пока что она показала снижение частоты рецидивов после одного года лечения. Американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами одобрило администрирование Глатирамера ацетата три раза в неделю . Кроме того , в исследование эффективности и безопасности BIIB017 ( ADVANCE ) изучался способ доставки пегилированного интерферона бета -1а , вероятной улучшенной формы интерферона бета- 1а. Получанные результаты показали , что лечение замедлиляло прогрессию инвалидизации в течение одного год а.

К сожалению, прогрессирующий рассеянный склероз получает меньше внимания , чем рецидивирующий рассеянный склероз , но прилагаются усилия в целях изменения течения заболевания и замедления накопления инвалидности. Исследование FTY720 компаней Новартис у пациентов с первичо- прогрессирующим рассеянным склерозом ( INFORMS ), которое проходит в настоящее время , но не набирает пациентов для третьей фазы , имеет потенциал стать первым клиническим испытанием , демонстрирующим эффективность в замедлении прогрессирования инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозе. В этом случае оно также сможет поддержать гипотезу о том, что модуляция рецептора сфингозин -1-фосфат а играет роль в защите нейронов .

Другие методы лечения , направленные на защиту нервной системы , включают изучение в компании "Neurotec Pharma" NT -Ко- 003 , ингибитора активации микроглии , которое находится во второй фазе клинических испытаний и сможет использоваться при рецидивирующем рассеянном склерозе. Тем не менее , из-за его способности ингибировать основной процесс прогрессирующего рассеянного склероза , МТ- КО- 003 может также быть полезным пациентам с прогрессирующим рассеянным склерозом .

Ремиелинизация является ещё одним способом нейропротекции , и с этой целью сейчас исследуется несколько препаратов . Фенитоин , GSK239512 , Клемастин и Анти -линго - это всё средства , которые влияют на ремиелинизацию центральной нервной системы. Некоторые из этих препаратов могут быть использованы в качестве дополнения к существующим методам лечения , которые подавляют воспаление в головном мозге .

В итамин D является ещё одним потенциальным модификатор ом прогрессирования рассеянного склероза . Низкий уровень витамина D является фактором риска развития рассеянного склероза , и ряд исследований занимается изучением применения витамина D пациентами с рецидивирующим течением . Различные исследования , в случае успеха , смогут определить оптимальное количество витамина, которое должны принмиать больные рассеянным склерозом .

Большинство этих исследований являются спонсируемыми отраслью клиническими испытаниями, и уделяют меньше внимания противовоспалительной терапии , чем исследования предыдущего периода, поскольку она уже успешно изучена и движется в сторону перехода на дженерики. Вместо неё новым стандартом для исследований могут стать способы лечения, сосредоточенные на ремиелинизации и нейропротекции, .

Рассеянный склероз характеризуется патологическими изменениями в функционировании нервной системы, при которых поражаются отдела спинного или головного мозга. Симптомами болезни становятся различные невралгические проявления.

Стоит ли бояться этой болезни? Чаще всего рассеянный склероз диагностируется у пациентов в возрасте 16-40 лет. Чтобы избежать данного недуга, специалисты рекомендует придерживаться одного из методов, предусматривающего правильный образ жизни, исключающий эмоциональное перенапряжение.

Профилактика рассеянного склероза

Так как в настоящее время конкретизировать истинные причины рассеянного склероза не удалось, профилактика недуга сводится к несложным рекомендациям, выполнение которых под силу каждому.

Вредные привычки, особенно алкоголь и курение, вызывают регулярное раздражение клеток нервной системы. В мягких тканях накапливаются канцерогены, происходит сужение сосудов, что усложняет и ускоряет патогенные процессы. Отказ от вредных пристрастий сохранит иммунитет и снизит риск заболевания в 2 раза.

Чтобы контролировать стресс и снимать накопившуюся усталость, следует научиться управлять своим психологическим состоянием. Сделать это можно с помощью следующих советов:

Постарайтесь выполнять все задачи до конца. Планируя дела на завтрашний день, не нужно ставить для себя сверхзадачи. Лучше вы сделаете два наиболее важных дела, чем не закончите сразу 10 планируемых вещей. Чувство выполнения целей способно уменьшить стрессовое состояние.
Чаще применяйте релаксацию или медитацию. При стрессе рекомендуется лечь на ровную поверхность, включить спокойную музыку или специальные аудиозаписи, обучающие снятию стресса.
Занимайтесь любимым делом. Постарайтесь направить плохие мысли в иное русло. Для этого можно переключиться на любимое хобби, например, посмотреть хороший фильм, заняться вязанием, чтением книги с хорошим сюжетом.
Не забывайте совершать прогулки по свежему воздуху и обязательно общайтесь с близкими вам людьми.

Правильное питание должно включать достаточное количество чистой воды, а также, полезного в данном случае, зеленого чая.
Пищу следует принимать по 3 раза в день большими порциями, либо до 5 раз в сутки небольшими порциями.
Не рекомендуется включать в рацион продукты с высоким содержанием жира. Лучше потреблять больше клетчатки, способствующей предотвращению диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
Обязательно насыщайте организм витаминами, минералами и полезными веществами.
При рассеянном склерозе пользуется популярностью диета Эштона Эмбри. Он советует исключить из рациона белки, молочные продукты, злаковые и бобовые культуры. Полезными продуктами, по его мнению, становятся куриная грудка, рыба, овощи (кроме картофеля), крупы без глютена и орехи.

Посмотреть видео о питании при рассеянном склерозе:

Предотвратить диагноз рассеянного склероза помогут регулярные физические нагрузки на организм. Для этого нужно подобрать комплекс простых и понятных в исполнении, упражнений, которые нормализуют кровообращение, повышают мышечный тонус и способствуют бодрому настроению. При необходимости, нужно сбросить лишние кг и привести вес в норму.

Первоначально следует выполнять несколько простых правил, а именно:

Избегать инфекционных заболеваний.
Всячески способствовать повышению иммунитета.
Тщательно следить за питанием.
Вести здоровый образ жизни.
Не забывать об отдыхе и массаже.

Познакомьтесь с некоторыми примерами упражнений по лечебной физкультуре, которые разработаны для профилактики рассеянного склероза:

Сидя на стуле, положите руки на пояс. Далее нужно одновременно отвести в сторону правую руку и левую ногу. Потом наоборот. И так 4 раза.
Сидя на стуле, согнуть руки в локтях. Следует вращать кистями разные стороны по 4 круга 3 раза.
Лежа на спине, положите кисти под голову, а ноги согните в коленях. Поднимать и опускать таз 6 раз.

Посмотреть видео о лечебной физкультуре при рассеянном склерозе:

Аутоиммунные болезни часто сопровождаются глубокой усталостью организма. Йога в этом случае, способствует расслаблению, отдыху, накоплению жизненных сил и энергии. Для выполнения йоги используется такой инвентарь, как валики, кирпичи, веревки. Лучше всего проконсультироваться с тренером, чтобы он подобрал индивидуальную программу упражнений.

Полезно также плавание в воде комфортной температуры. Можно включить в занятия в бассейне специальную водную гимнастику, укрепляющую организм и снимающую нервное напряжение.

Реабилитация

При рассеянном склерозе нарушается связь между клетками головного мозга и тела. Полному лечению это заболевание не подлежит, но симптомами недуга можно руководить.

При небольшом расстройстве поможет дополнительный отдых. В случае, если симптомы тяжелые, следует обратиться к врачу. Обычно, в таких случаях, назначают плазмафильтрацию, кортикостероиды внутривенно в больших дозах, и другие медикаменты.

Обязательно следует выполнять лечебную физкультуру по 30 минут в день минимум, а также соблюдать диету. Уменьшают симптомы болезни продукты, богатые омега кислотами.

Несмотря на опасность заболевания, многие люди могут жить полноценной жизнью после рассеянного склероза и прожить достаточно продолжительно. Для этого следует вести активный образ жизни, посещать спортивные мероприятия, хорошо высыпаться, правильно питаться здоровой пищей, не перетруждать себя нагрузками.

Миелином называют вещество, которое образует мякотную оболочку, отвечающую за электроизоляцию нервных волокон, а также, за скорость передачи электрического импульса. Простыми словами, это основная составляющая в работе нервной системы человека.

Заболевания, которые связаны с разрушениями миелиновой оболочки, подвергаются лечению. Однако, процесс это сложный. Восстановление миелина направлено на купирование симптомов и дальнейшую остановку разрушения. Чем раньше произведена диагностика, тем проще будет восстановить поврежденные нервы.

Как оформить инвалидность с таким заболеванием, читайте в статье.

Как восстановить миелиновую оболочку? Современное лечение (терапия) дает возможность это сделать, но нет гарантий, что новая миелиновая оболочка станет функционировать не хуже прежней.

Есть риск того, что болезнь может перетекать в хроническую форму, с сохранением симптомов. Однако, даже небольшая ремиелинизация может остановить прогрессирование болезни и частично вернуть некоторые функции. Регенерация миелина проводится современными лекарственными препаратами, стоимость которых достаточно высокая.

Очагами рассеянного склероза могут стать пирамидальная система головного мозга, а также стволовая, мозжечковая, оптическая, спинальная. Могут нарушаться зрительные и вестибулярные функции.

Лечение состоит из плазмофореза, а также применения синтетических:

интерферонов;
глюкоидов;
цитостатиков.

Можно ли лечить заболевание народными средствами, узнайте здесь; а также стволовыми клетками — перейдя по ссылке.

Заключение

Для профилактики заболевания рассеянного склероза, а также для предотвращения его рецидива, необходимо как-можно больше отдыхать. За питанием нужен особый контроль – пища не должна быть жирной, а в продукта должны присутствовать витамины. Старайтесь не допускать стрессов, ведь они плохо влияют на работу нервной системы. Окружите себя комфортной обстановкой, и обязательно живите только с позитивными мыслями.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Современные методы лечения рассеянного склероза (МS) эффективны для снижения частоты рецидивов, краткосрочных показателей инвалидности и показателей воспаления с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) при рецидивирующем ремиттирующем МS (RRMS), тогда как в фазе прогрессирующего / дегенеративного заболевания эти препараты имеют мало или нет выгоды. Поэтому разработка новых методов лечения направленных на реверсирование нейродегенерации, представляет большой интерес. Ремиелинизация которая обычно является спонтанным эндогенным процессом, достигается когда миелин-продуцирующие олигодендроциты генерируются из клеток-предшественников олигодендроцитов (OPCs). Хотя эти клетки-предшественники в изобилии присутствуют в мозге МS, их способность к регенерации ограничена. Поэтому усиление генерации миелин-продуцирующих клеток является основным направлением исследований РС.

Современные методы ремиелинизации

Современные методы лечения MS в первую очередь иммуномодулируют и эффективно снижают частоту рецидивов и показатели воспаления с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Помимо выявления потенциальных лекарств, вызывающих репарацию миелина, в базовых исследованиях и клинических испытаниях, исследующих регенеративные соединения, исследования также были направлены на выявление дополнительных регенеративных свойств существующих лекарств, используемых для других показаний.

Ремиелинационная терапия в клинических испытаниях

Это перорально вводимое антигистаминное лекарственное средство, проникающее в ЦНС, которое нацелено на рецептор H ₃ первоначально было разработано для лечения шизофрении и болезни Альцгеймера 28 , 29, но было обнаружено что оно неэффективно для этих показаний. Эффективность GSK239512 для ремиелинизации была протестирована в рандомизированное рандомизированное исследование с малой фазой в параллельных группах, плацебо-контролируемое двойное слепое международное многоцентровое исследование взрослых с RRMS (NCT01772199). В то время как препарат хорошо переносился, к сожалению испытание не смогло достичь его первичных и вторичных конечных точек. Однако в последующем анализе с использованием коэффициента переноса намагниченности (MTR) для оценки содержания миелина in vivo обработка GSK239512 привела к небольшим средним улучшениям пораженного MTR по сравнению с плацебо. 30

Опицинумаб – это антитело, направленное против белка, богатого лейцином, и белка 1, взаимодействующего с рецептором Nogo (LINGO-1), содержащего иммуноглобулин-подобный домен, трансмембранного белка, экспрессирующегося исключительно в ненейрональных клетках ЦНС. Специфическая потеря LINGO-1 in vitro, а также in vivo усиливает образование миелиновой оболочки и миелинизацию, 31 , 32, и было обнаружено, что применение специфических антител против LINGO-1 снижает тяжесть EAE. В двух исследованиях была исследована эффективность опицинумаба при неврите зрительного нерва (ПО 33 ) и RRMS (NCT01864148) соответственно. Исследование RENEW в ON показало улучшение в восстановлении латентности зрительной нервной проводимости, измеренной с помощью VEP, в то время как исследование SYNERGY не достигло своей основной конечной точки. Тем не менее, на основе анализа post hoc, выявляющего повышенный клинический эффект в подгруппе пациентов (РС не более 20 лет и базовая МРТ, свидетельствующая об относительной потере миелина и большей структурной целостности), было начато продолжающееся исследование AFFINITY, которое ориентировано больше к лучше отвечающей популяции (NCT03222973).

GNbAC1, который является гуманизированным антителом, направленным против белка оболочки (ENV) ретровируса, связанного с рассеянным склерозом (MSRV), является еще одним кандидатом, вероятно, влияющим на ремиелинизацию и нейроремонт. Обычно заглушая посредством эпигенетического контроля, некоторые факторы окружающей среды, такие как вирусы (например, вирус Эпштейна-Барр (EBV) и HHV8), приводят к его повторной экспрессии в восприимчивых клетках. 34 Белок ENV присутствует в непосредственной близости от OPCs в нормальном белом веществе (NAWM) в мозге пациентов с MS и способен напрямую вмешиваться в дифференцировку OPC посредством активации Toll-подобного рецептора 4. 35 Клиническое исследование (CHANGE-MS, NCT02782858), в котором приняли участие 270 пациентов, показало значительную пользу GNbAC1 при корковой и таламической атрофии с относительным уменьшением потери объема на 31% и 72% соответственно. Кроме того, количество гипоинтенсивных поражений Т1 (т.е. черных дыр) было снижено на 63% по сравнению с контрольной группой. Кроме того, была полезна MTR как для NAWM, так и для коры головного мозга, что свидетельствует о влиянии на ремиелинизацию.

Окрелизумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против маркера CD20 на поверхности B-клеток, и используется как для первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS), так и для RRMS. 36 , 37 Хотя было обнаружено, что в RRMS окрелизумаб более эффективен, чем IFN-β-1a, результаты плацебо-контролируемого исследования PPMS следует рассматривать с осторожностью. Первичная конечная точка этого исследования, то есть прогрессирование инвалидности, подтвержденное через 3 месяца, была достигнута только с = 0,03, а относительное снижение риска составило 24%. Исследование, основанное на предыдущем опыте с ритуксимабом, который является другим моноклональным анти-CD20-антителом, предъявлял относительно строгие требования к поступлению, включая возраст от 18 до 55 лет и наличие олигоклональных полос в спинномозговой жидкости (CSF). Это привело к относительно молодой популяции исследования с относительно короткой продолжительностью заболевания и высокой остаточной воспалительной активностью, что подчеркивается тем фактом, что у 24,7% -26,5% пациентов все еще имелись гадолиний-увеличивающие поражения на их базовых МРТ. В результате возможно что влияние окрелизумаба на прогрессирование инвалидности при PPMS в первую очередь опосредовано его противовоспалительными свойствами (как убедительно показано в исследовании RRMS) а не основано на специфических антидегенеративных или нейропротективных механизмах.

Было показано, что статины, которые широко используются для лечения гиперхолестеринемии, стимулируют дифференцировку OPC. Основываясь на этих и других исследованиях, в исследовании SIMCOMBIN было исследовано, может ли симвастатин быть эффективным в качестве дополнительной терапии IFN-β при RRMS. 38 Используя годовую частоту рецидивов в качестве основной конечной точки, исследование было отрицательным. Тем не менее, во втором исследовании (MS-STAT), включающем 140 пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS), было показано, что симвастатин приводил к значительному снижению среднегодовой атрофии головного мозга на 43%. 39 В настоящее время планируется провести более масштабное исследование MS-STAT2 для привлечения 1180 пациентов с SPMS, чтобы выяснить, может ли симвастатин замедлять прогрессирование SPMS в течение 3-летнего периода (NCT03387670).

Биотин является коферментом семейства витаминов группы В, который, как считается, увеличивает выработку миелина за счет увеличения выработки аденозинтрифосфата (АТФ), а также стимулирует синтез жирных кислот. 40 В первом испытании, опубликованном в 2016 году (MS-SPI 41 ) пациенты с прогрессирующим рассеянным склерозом получали биотин ежедневно и подвергались мониторингу для обращения инвалидности, как это определено с помощью снижения показателя по расширенной шкале состояния инвалидности (EDSS) на ± 1 балл (± 0,5 балла для EDSS 6–7) или на снижение на ± 20% по времени 25 Прогулка пешком (TW25). Эта первичная конечная точка была достигнута у 12,6% пациентов, получавших биотин. Во втором исследовании, изучавшем высокие дозы биотина (MS-ON), приняли участие 93 пациента с односторонней или двусторонней оптической невропатией (ON) с постоянной потерей зрения и ухудшением остроты зрения. Здесь, в подгруппе из 31 пациента с прогрессирующим ПО лечение биотином улучшило остроту зрения. Основываясь на результатах исследования SPI, были начаты дальнейшие прогрессивные исследования РС с целью подтверждения предыдущих результатов с большим количеством пациентов и уточненными показаниями (NCT03302806, NCT02936037).

Сообщалось что кветиапин который является атипичным антипсихотическим лекарственным средством в форме соли фумарата, стимулирует дифференцировку нейральных предшественников в олигодендроциты и увеличивает синтез основного белка миелина (MBP). Считается что он увеличивает созревание олигодендроглии и предотвращает токсическую демиелинизацию у мышей C57BL / 6 с помощью купризона. 42 Эти исследования на грызунах побудили провести фазу I исследования, проводимого в настоящее время для определения безопасности и переносимости этого соединения у пациентов с РС (NCT02087631). Примечательно что кветиапина фумарат по химическому составу похож на диметилфумарат, который был одобрен для лечения RRMS в 2013 году. Однако хотя было установлено что диметилфумарат оказывает нейрозащитное действие при нейровоспалительном воздействии с помощью антиоксиданта, связанного с NF-E2-фактором 2 (Nrf2) Таким образом 43 воздействия на ремиелинизацию до сих пор не изучены.

В клинических условиях домперидон, антагонист допаминовых рецепторов D2 / D3, широко используется для лечения тошноты и рвоты. Однако более 30 лет назад было показано, что он увеличивает выработку пролактина у людей. 44 Пролактин стимулирует ремиелинизацию на животных моделях, 45, что побудило начать два этапа II клинических испытаний. Цель первого состоит в том чтобы выяснить может ли домперидон снижать прогрессирование инвалидности в SPMS (NCT02308137), в то время как второе исследует его влияние на RRMS (NCT02493049).

Семафорины, название которых происходит от хорошо известной системы связи на основе флагов ВМС, оказывают плейотропное действие во множестве различных контекстов – от развития до регуляции иммунной системы. 46 Однако они также оказывают непосредственное влияние на миграцию OPC и играют важную роль в активации T-клеток. 47 Один из членов семейства семафоринов, семафорин 4D (Sema4D), активируется в OPC при повреждении спинного мозга 48, и было обнаружено что он вызывает коллапс расширений процесса в OPC. 49 Блокирование Sema4D привело к сильному снижению воспалительной активности при EAE, 50 что побудило начать фазу I клинического испытания, исследующего безопасность и переносимость гуманизированного моноклонального антитела против Sema4D VX15 / 2503 у пациентов с РС (NCT01764737).

Ремиелинизирующая терапия с доклиническими данными

Было обнаружено что этот специфический агонист гамма-рецепторов ретиноевой кислоты (RXR-γ) стимулирует дифференцировку OPC in vitro 51 и in vivo. 51 В дополнение к своему положительному влиянию на глиогенез, также сообщалось что IRX4204 ингибирует воспаление ЦНС при ЭАЭ. Это вероятно достигается путем изменения баланса Т-клеток, ингибирования потенциально вредных Т-клеток-помощников и стимулирования регуляторной дифференцировки Т-клеток. 52 , 53 Таким образом IRX4204 может иметь терапевтическую ценность для лечения MS путем одновременного воздействия на иммунные и нервные клетки. Эта двойная роль в этом контексте в настоящее время исследуется группой ученых в сотрудничестве с Io Therapeutics, Inc. (Санта-Ана, Калифорния).

Каппа-опиоидный рецептор (KOR) является частью эндогенной опиоидной системы и был идентифицирован как способствующий дифференцировке олигодендроцитов и миелинизации в очищенных олигодендроглиальных совместных культурах. 54 Соединение свинца U-50488 эффективно стимулировало дифференцировку, ускоряло ремиелинизацию in vivo и усиливало дифференцировку OPC, происходящих из плюрипотентных стволовых клеток в зрелые олигодендроциты. 54

В нашем предыдущем обзоре мы обсуждали эффекты финголимода, модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), предотвращающего выход лимфоцитов из лимфатических узлов. 55 Однако как известно финголимод также проникает через ГЭБ в мозг где он модулирует поведение популяций резидентных клеток, таких как незрелые олигодендроциты, посредством передачи сигналов RhoA 56 и может усиливать ремиелинизацию. 57 Было обнаружено, что Siponimod, другой модулятор рецептора S1P, особенно нацеленный на рецепторные подтипы S1P1 и S1P5, спасает передачу GABAergic в стриатуме мышей EAE и предотвращает потерю GABAergic интернейронов. Кроме того, это уменьшило астроглиоз и микроглиоз. 58 Изучая его влияние на SPMS, клиническое исследование показало, что сипонимод снижает подтвержденное прогрессирование инвалидности (CDP) на 21%, а также годовой уровень рецидивов (ARR) на 55% за 3 месяца лечения (EXPAND исследование 59 ). Это может отражать тот факт, что, хотя пациенты должны были быть свободными от рецидивов в течение 6 месяцев до включения, приблизительно у 25% все еще имелись гадолиний-повышающие (Gd +) Т1-поражения в начале исследования, что свидетельствует о воспалительной активности. Более того, ни один пациент с ППРС не был зачислен, что приводит к вопросу о том, можно ли эффективно направить нейродегенерацию без какого-либо остаточного воспаления.

Несколько молекулярных сигнальных каскадов работают параллельно, чтобы ингибировать дифференцировку OPC и ремиелинизацию очагов РС. 12 Например, ингибирование сигнализации олигодендроглиальным Notch через гамма-секретазы уже было показано что может значительно улучшить клиническое выздоровление и ремиелинизацию в EAE. 60 Помимо пути Notch, было также показано что передача сигналов Wnt влияет на (ре) миелинизацию путем ядерной транслокации β-катенина, процесс называемый канонической передачей сигналов Wnt. В ядре β-катенин связывается с фактором транскрипции 4 (Tcf4), который, в свою очередь, задерживает восстановление миелина. 61 ,62 Тем не менее существует важное предостережение о том что неизбирательное ингибирование Wnt может мешать как канонической, так и неканонической передаче сигналов Wnt, которая регулирует множество различных клеточных функций. 63 , 64 Возможно наиболее перспективным агентом, доступным в настоящее время для селективного ингибирования канонической передачи сигналов Wnt, является флавоноид кверцетин, который уже был исследован при раке толстой кишки и который, как было обнаружено сильно подавляет связывание комплексов Tcf со специфическими сайтами связывания ДНК и нарушить связывание β-катенина с Tcf-4. 65 Кверцетин может поэтому обеспечить фармакологический подход для высокоселективного терапевтического ингибирования передачи сигналов Wnt.

Терифлуномид, пероральное лечение первой линии RRMS в Соединенных Штатах и Европейском Союзе (ЕС), является активным метаболитом противоревматического препарата лефлуномид. Предполагается что его иммуномодулирующее действие главным образом основано на ингибировании синтеза пиримидина de novo оказывающего цитостатическое действие на пролиферирующие лимфоциты. 66 Было обнаружено что кратковременная стимуляция терифлуномидом значительно стимулирует олигодендроглиальную дифференцировку включая прямое воздействие на основные факторы транскрипции миелина а также на компоненты челночного белка в ядре. 67 Кроме того, обработка терифлуномидом также привела к образованию зрелых олигодендроцитов, которые эффективно миелинизируют аксоны in vitro. Еще неизвестно может ли он также стимулировать ремиелинизацию in vivo. Если это так это может дать функциональное объяснение наблюдаемому снижению прогрессирования инвалидности в клинических испытаниях (TEMSO, NCT00134563 и TOWER, NCT00751881). 68 , 69

Ремиелинизация: реальный взгляд

Несмотря на значительный прогресс достигнутый с момента первого введения ИФН в начале 1990-х годов, до сих пор не существует эффективного лечения дегенеративных аспектов РС. Прекращение постоянного ухудшения и улучшения приобретенного дефицита остаются неотложными неудовлетворенными клиническими потребностями. К счастью исследовательский конвейер направленный на ремиелинизацию и восстановление содержит несколько агентов, которые показали себя многообещающими как в начальных испытаниях так и на животных моделях. Одним из приоритетов исследований РС является необходимость разработки методов которые могут эффективно измерять эффективность восстановления / ремиелинизации в условиях клинических испытаний. Кроме того при разработке таких методов лечения мы всегда должны учитывать, что безопасность лекарств играет все возрастающую роль как к сожалению показано на примере даклизумаба.

Читайте также: