Метронидазол при рассеянном склерозе

УДК: 616.832-004.2:[616.523:578.825.11]-08
Год издания: 2013

Метод комплексной терапии рассеянного склероза, ассоциированного с герпетическими вирусами

Существуют различные способы медикаментозного лечения рассеянного склероза. Чаще всего лечение со­провождается использованием глюкокортикостероид­ных гормонов (метилпреднизолона) и/или плазмафере­за, однако при этом далеко не всегда наблюдается бы­строе и полное восстановление нарушенных невроло­гических функций.

Цель - повышение эффективности лечения рас­сеянного склероза, ассоциированного с герпетически­ми вирусами, путем применения комплексной терапии с сочетанным назначением ацикловира или его анало­гов и метронидазола в результате более полного вос­становления неврологического дефицита и снижения числа рецидивов.

Основанием для комплексной терапии являются данные вирусологических и серологических исследо­ваний: обнаружение ДНК герпетических вирусов в сы­воротке, цельной крови или ликворе, а также данные серологических исследований: наличие специфиче­ских IgM или IgG. Последние должны превышать кон­трольные значения в 3-4 раза.

Сущность способа комплексной терапии пациентов с рассеянным склерозом, ассоциированным с герпети­ческими вирусами: проводят патогенетическую меди­каментозную терапию рассеянного склероза и в тече­ние 14-21 дня совмещают ее с терапией ацикловиром, который вводят через каждые 8 ч в дозе 10-15 мг/кг массы тела внутривенно капельно в 150-250 мл физио­логического или рингерлактатного раствора, и метро­нидазолом, который вводят в дозе 500 мг внутривенно капельно в объеме 100 мл 2 раза в день после введения ацикловира.

Способ осуществляется следующим образом. Для приготовления раствора ацикловира во флакон с 250 мг лекарственного средства вводят 10 мл воды для инъек­ций или раствора натрия хлорида для инъекций (0,9%). Флакон осторожно взбалтывают до полного растворе­ния содержимого. Подготовленный раствор ациклови­ра добавляют к инфузионному раствору, который также хорошо взбалтывают для перемешивания. Рекомендо­ванную дозу ацикловира в растворе с содержанием не более 5 мг/мл (0,5%) лекарственного средства следу­ет вводить в виде медленной внутривенной инфузии более 1 ч. Рекомендуется использовать инфузионные растворы в упаковках по 100 мл, даже если это даст концентрацию ацикловира существенно ниже 0,5%. Таким образом, один инфузионный раствор объ­емом 100 мл можно использовать для любой дозы ацикловира между 250 и 500 мг (10 и 20 л разведен­ного раствора). Для доз между 500 и 1000 мг ацикло­вира должен быть использован второй инфузионный раствор этого объема. Раствор ацикловира для внутри­венных инфузий остается стабильным в течение 12 ч при комнатной температуре (от 15 до 20°С). Поскольку в состав раствора не включен никакой антибактери­альный консервант, растворение и разведение должны производиться полностью в асептических условиях не­посредственно перед введением лекарственного сред­ства, а неиспользованный раствор уничтожается. При помутнении раствора и выпадении кристаллов его не следует использовать.

У пациентов с нарушением функции почек и у лиц пожилого возраста дозирование ацикловира необходи­мо соотносить с уровнем клиренса креатинина.

Вместо ацикловира может быть использован ганци­кловир (цимевен), который также вводят внутривенно капельно из расчета 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч каждые 12 ч (пациентам с нарушенной функцией почек увеличивают время между инъекция­ми или снижают дозу).

Метронидазол 500 мг (100 мл) вводят в течение 20 мин. Смешивание 10% декстрозы, пенициллина G калия и раствора рингера с метронидазолом для вну­тривенных вливаний противопоказано, так как эти ве­щества химически несовместимы. Метронидазол для внутривенных вливаний также не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Технический результат - повышение эффектив­ности базисного (патогенетического) лечения пациен­тов, больных рассеянным склерозом, ассоциирован­ным с герпетическими вирусами, за счет более полно­го восстановления неврологического дефицита и сни­жения рецидивов методом комплексной терапии с со­четанным применением ацикловира или его аналогов и метронидазола.

Применение изобретения поясняется конкретными клиническими примерами

Пример 1. Пациент К.Д.Г., 25 лет, находился на стационарном лечении в РНПЦ неврологии и нейро­хирургии с 16.04.2010 по 30.04.2010, медицинская карта стационарного пациента № 615/299. Посту­пил с жалобами на слабость в правых конечностях, нарушение чувствительности с 2-х сторон примерно с грудного уровня, неустойчивость при ходьбе, эмоцио­нальную неустойчивость. Считает себя больным около 5 лет. В крови обнаружены повышенные титры к герпетическим вирусам. В неврологическом статусе: эмоционально лабилен, критика снижена. Черепные нервы: ограничение движений глазных яблок кнару­жи на 30° с 2-х сторон, фонация мягкого неба. Сила в правой ноге снижена до 3 баллов. Тонус в руках гипо­тоничен, в правой ноге - дистоничен. Сухожильно-периостальные рефлексы с расширением рефлексо­генных зон D>S. Синдром Якобсона-Ласке с 2-х сто­рон. Симптом Оппенгейма и Бабинского справа. На­рушение чувствительности по типу полиестезии преи­мущественно в дистальных отделах конечностей. Ми­мопопадание при выполнении координаторных проб, выраженная неустойчивость в позе Ромберга. Диа­гноз: рассеянный склероз, ассоциированный с герпе­тическими вирусами, рецидивно-ремиттирующее те­чение с умеренно выраженным парезом правой ноги и умеренным стволово-мозжечковым синдромом. На фоне стандартной базисной (патогенетической) тера­пии (солу-медрол) отмечалась незначительная положи­тельная динамика. Назначен курс ацикловира совмест­но с метронидазолом по приведенной в описании изо­бретения схеме. При выписке отмечено улучшение в виде увеличения силы в правой ноге до легкого паре­за (4-4,5 балла), менее выражена атаксия при ходьбе.­

Пример 2. Пациентка З.Л.В., 30 лет, находилась на стационарном лечении в РНПЦ неврологии и нейрохи­рургии с 08.09. по 21.09.2010, медицинская карта ста­ционарного пациента № 488/1428. Жалобы на слабость в нижних конечностях, шаткость при ходьбе, нелов­кость движений в конечностях. Считает себя больной около 8 лет. В крови обнаружены повышенные титры к герпетическим вирусам. В неврологическом стату­се: астенизирована, плаксива. Мелкоразмашистый го­ризонтальный нистагм. Сила в проксимальных отделах ног снижена до 4 баллов. Сухожильно-периостальные рефлексы высокие, зоны расширены D=S. Симптом Ба­бинского с двух сторон. Интенционный тремор при вы­полнении координаторных проб. Неустойчива в позе Ромберга. Походка атактическая. Диагноз: рассеян­ный склероз, ассоциированный с герпетическими ви­русами, рецидивно-ремиттирующее течение с легким парезом в ногах и умеренным стволово-мозжечковым синдромом. Пациентке совместно с внутривенной пульс-терапией метилпреднизолоном назначен ацикло­вир с метронидазолом по схеме, приведенной в описа­нии выше. При выписке отмечено улучшение в виде восстановления силы в ногах, более четкого выпол­нения координаторных проб, большей устойчивости в позе Ромберга.

Область применения: неврология и инфекционные заболевания, Метод может быть использован для лечения пациентов с рассеянным склерозом при выделении герпетических патогенов из цельной крови, сыворотки или ликвора. Предназначен для врачей-специалистов неврологических, инфекционных стационаров областных, районных и городских больниц, поликлиник.

При поражении центральной нервной системы у человека развиваются заболевания, для лечения которых используют разные препараты. Пациент должен знать, как влияют антибиотики при рассеянном склерозе на организм и можно ли их принимать при развитии воспалительных процессов.

Антибиотики могут быть полезны при рассеянном склерозе.

Влияние антибиотиков на развитие заболевания

Многочисленные эксперименты подтвердили возможность приема антибиотиков при РС. Американские ученые из университета, расположенного в Висконсин-Мэдисоне, провели опыты на крысах. Им вводили Миноциклин, представляющий собой модификацию тетрациклина. Препарат способствует снижению тяжести патологии и блокирует усиление симптоматики.

Профессор Йан Данкан объяснил данные исследований. Антибиотик тормозит воспалительные процессы в ЦНС и блокирует развитие клеток, разрушающих структуру нервного волокна. Миноциклин имеет множество преимуществ и выделяется среди других препаратов, которые применяют для лечения РС. Вещество имеет невысокую стоимость и производится в таблетированном виде. Его принимают лишь в период обострения болезни.

Клинические испытания препарата запланированы на начало следующего года. Причины возникновения рассеянного склероза не выяснены, но спровоцировать его развитие и усиление могут ОРЗ и грипп.

Разрешенные препараты при простуде

Заболевание может проявляться разным симптомами, которые зависят от формы, стадии и запущенности патологии. Человек должен быть осторожен при обострении болезни из-за риска появления судорог и нервных приступов. Подбор медикаментов в это время должен осуществлять лечащий врач. При развитии ОРЗ и ОРВИ необходимо правильно использовать препараты, чтобы не усугубить ситуацию.

В этой ситуации человеку назначают Амиксин, являющийся производным интерферона. Его выпускают в виде таблеток по 6 или 10 шт. в упаковке. Средство принимают по схеме: 2 таблетки сразу, через 24 часа, еще 2 шт. и в дальнейшем каждый день по 1 шт. Длительность терапии составляет 6 суток и не более. Если есть необходимость, то доктор заменяет препарат аналогичным лекарством.

Когда больной страдает от кашля, высокой температуры и другой симптоматики гриппа или простуды, у него появляется одышка, в лечение включают прием натуральных средств.

При этих заболеваниях колют витамин В12 по 300-500 мкг каждый день внутримышечно, курс — 20 инъекций.

Из антибиотиков назначают Пенициллин, который рекомендуется использовать во время обострения патологии. При плохом дыхании разрешено применять спреи и капли в нос, а также народные средства, среди которых ромашка. Из гормональных и противоаллергических веществ можно принимать АКГТ, Кортизон или Преднизолон. Схему употребления лекарств прописывает врач исходя из тяжести заболеваний и их симптомов.

Какие антибиотики запрещены

При наличии заболевания запрещается вести прием:

1. Веществ на основе экстракта эхинацеи.
2. Производных индометацина, которые содержатся в препаратах, назначаемых при терапии дегенеративных процессов в двигательном аппарате.
3. Иммуномодуляторов, активизирующим фагоцитоз.

Когда для устранения воспаления назначают вещества нестероидной группы, предпочтение отдают ацетилсалициловой кислоте или Парацетамолу.

За те 150 лет, что медицине известно это заболевание, и сама болезнь успела измениться, и ее лечение стало совсем другим. Сегодня врачи советуют пациентам воспринимать этот диагноз не как смертельный приговор с небольшой отсрочкой, а как вызов. Потому что при рассеянном склерозе можно жить полной жизнью. Надо только набраться сил и терпения.

Наши эксперты:

Президент Общероссийской общественной организации инвалидов-больных рассеянным склерозом, председатель Совета общественных организаций по защите прав пациентов при Росздравнадзоре Ян Власов.

Профессор кафедры неврологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова Наталья Тотолян.

Миф № 1. Рассеянным склерозом болеют лишь старики. Это состояние, связанное с потерей памяти

На самом деле. С атеросклерозом эта болезнь не связана, (а серьезные нарушения памяти — очень редкий симптом). Рассеянный склероз — это прогрессирующая патология центральной нервной системы. Развивается в результате аутоиммунного воспаления с поражением миелиновых оболочек нервных волокон, что постепенно приводит к гибели нервных клеток. При обострениях в головном и спинном мозге формируются множественные рассеянные очаги воспаления и склероза (рубцевания), что проявляется новыми симптомами или усилением старых.

Чаще всего рассеянный склероз начинается в молодом возрасте (25-40 лет), до 10% — у детей. В мире этой болезнью страдают 2,5 млн человек. В России, по официальным данным, — 90 тысяч (по неофициальным — 150 тысяч). В среднем ежегодный прирост больных составляет 7%.

Миф № 2. Главный симптом рассеянного склероза — проблемы при ходьбе

На самом деле. Рассеянный склероз называют болезнью с тысячью лицами. Часто первым признаком может быть ухудшение зрения на один глаз, онемение в руке или ноге, головные боли и головокружения, проблемы с координацией. Иногда это просто повышенная утомляемость или проблемы с удержанием мочи. Поэтому зачастую первыми с заболеванием встречаются терапевты, офтальмологи и урологи. Рано распознать болезнь иногда сложно, поэтому регулярно проводятся специальные школы неврологов, на которых врачей учат настороженности к самым разным симптомам, которыми может сигналить это заболевание.

Еще недавно постановка диагноза затягивалась на 5-8 лет. Сегодня в России ситуация кардинально улучшилась благодаря тому, что сообщество неврологов и общественные организации, изучающие рассеянный склероз, ведут образовательную деятельность по этой проблеме. Тем не менее болезнь несколько лет может протекать вовсе бессимптомно. В этом случае ее можно выявить только при магнитно-резонансной томографии (МРТ), показывающей измененные участки на томограммах головного или спинного мозга. Сообщество неврологов даже предлагало Минздраву ввести скрининг на рассеянный склероз с детского возраста. Но МРТ — дорогой метод, поэтому такого скрининга пока нет.

Миф № 3. Только МРТ головы позволяет убедиться в диагнозе

На самом деле. Основные методы диагностики рассеянного склероза — клинические проявления в совокупности с данными МРТ и анализом цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Для анализа ЦСЖ делают поясничный прокол, получают 1-2 мл жидкости и тестируют на олигоклональные иммуноглобулины — их наличие подтверждает воспалительный процесс. Эти исследования безопасны и рекомендуются в большинстве случаев для ранней диагностики. Есть и дополнительные инструментальные исследования: методики вызванных потенциалов, когерентной оптической томографии и другие.

Миф № 4. Причина заболевания — вирусы

На самом деле. Рассеянный склероз, как и большинство хронических заболеваний, относится к мультифакториальным патологиям. На ряд факторов, провоцирующих болезнь, повлиять нельзя, но некоторые (так называемые модифицируемые факторы) мы можем устранить, тем самым снизив риск РС и его более тяжелого течения.

Науке известны многочисленные наследственные факторы предрасположенности к РС (впрочем, есть и гены защиты от болезни). Также риск повышают неблагоприятная экология, курение, избыток соли в диете, дефицит солнечных лучей и витамина D. Многочисленные исследования последних лет указывают также на роль изменения состава микрофлоры кишечника в развитии аутоиммунного воспаления и даже повреждения нервных клеток при РС.

Миф № 5. Люди с рассеянным склерозом долго не живут. Через несколько лет они перестают ходить, а через 10-15 лет — погибают

На самом деле. Раньше во многих случаях так и было. Но сегодня благодаря инновационному лечению наступление инвалидности отодвинуто на много лет. В Европе, например, удалось добиться почти обычной средней продолжительности жизни при рассеянном склерозе (80 лет). При этом крайне важно то, как быстро поставлен диагноз и назначено лечение.

Многое зависит и от формы заболевания. В 85% случаев рассеянный склероз протекает в более благоприятной ремиттирующей форме. Она чаще начинается в более молодом возрасте и характеризуется периодами обострений и длительных улучшений (ремиссий). Но в 15% случаев развивается более тяжелая форма болезни: первично-прогрессирующая. Она чаще стартует после 40 лет и быстро может привести к инвалидности. Очень важно правильно определить форму болезни, так как лекарства, эффективные при одной из них, бесполезны при другой.

Миф № 6. Рассеянный склероз неизлечим. Остается только смириться с этим

На самом деле. На данный момент вылечить это заболевание нельзя, но контролировать чаще всего удается. За последнее десятилетие жизнь пациентов с рассеянным склерозом изменилась кардинальным образом. С появлением нескольких поколений препаратов, так называемых ПИТРС (препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза), врачи получили возможность не просто облегчать симптомы, а предотвращать обострения и последующую инвалидность. Количество таких препаратов растет с каждым годом.

Миф № 7. Лекарства от рассеянного склероза подавляют иммунитет. Поэтому они очень вредны и опасны

На самом деле. Все ПИТРС подавляют не иммунитет, а иммунное воспаление. Выделяют препараты 1-й линии, куда входят более мягкие средства (иммуномодуляторы), а также препараты 2-й линии — селективные иммуносупрессоры, которые избирательно воздействуют на иммунную систему, снижая ее аутоагрессию. Далеко не все ПИТРС необходимо принимать постоянно. Есть препараты, курс лечения которыми составляет всего несколько дней в году, а эффект может продолжаться очень долго, если лечение было своевременным.

Миф № 8. Инновационные лекарства недоступны для российских пациентов

На самом деле. Все инновационные лекарства от рассеянного склероза, зарегистрированные в мире, доступны и российским пациентам. Большинство ПИТРС пациенты могут получать бесплатно: рассеянный склероз включен в перечень нозологий, при которых осуществляется централизованное льготное обеспечение лекарствами. Новейшие препараты становятся доступными в России с опозданием в 2-3 года, но врачи в этом факте даже находят преимущества. Эта отсрочка позволяет разработать меры по профилактике возможных осложнений терапии, которые выявляются именно в первые годы широкого применения нового препарата.

Миф № 9. Жизнь людей с рассеянным склерозом полна боли, страданий и ограничений. Нельзя строить карьеру, работать, путешествовать, заниматься спортом, создавать семью и планировать потомство

На самом деле. Болезнь, конечно, накладывает определенные ограничения, например, врачам нередко приходится обсуждать с пациентами выбор профессии без экстремальных условий работы, разумный подход к планированию беременности и другие вопросы. Но зачастую люди с рассеянным склерозом добиваются в жизни большего, чем их здоровые сверстники.

Важно только вовремя обратиться к специалистам и вместе с ними держать руку на пульсе, контролируя эффективность и безопасность терапии. Современное инновационное лечение позволяет пациентам с РС вести привычный образ жизни с минимальным количеством визитов в медучреждение. В ближайшее время на рынок выйдет новый препарат, который позволит пациентам принимать таблетки только несколько дней в году.

Большинство запретов существует только в головах людей. Например, дозированные физические нагрузки при этом заболевании не только не запрещены, но и просто необходимы! Лечебная физкультура, скандинавская ходьба, плавание и верховая езда доказали свою пользу.

С таким диагнозом можно жить, заниматься спортом, путешествовать, работать, создавать семью. Детям по наследству эта болезнь не передается. А беременность даже сопровождается снижением риска обострений, поэтому прекращение лечения на этот период является правилом, а не исключением. Правда, после родов в связи с увеличением риска активности РС рекомендуется сразу же продолжить прерванную терапию.

Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание, поражающее центральную нервную систему. В частности, рассеянный склероз вызывает повреждение вещества под названием миелин, которое изолирует нервы и помогает им передавать сигналы. Повреждение миелина может привести к ряду симптомов, включая боль в мышцах и суставах.

Согласно данным Американской Ассоциации Рассеянного Склероза , более 50% людей, живущих с заболеванием, идентифицируют боль, как определяющий симптом.

С РС связаны два типа боли: боль в нерве и в опорно-двигательном аппарате. Последнее относится к мышцам и суставам.

В этой статье мы описываем, как РС может вызывать боль в суставах.

Рассеянный склероз не влияет непосредственно на суставы. Тем не менее, он вызывает проблемы, которые могут привести к боли в них. Например:

слабость в мышцах;

нарушения в хождении;

потеря мышечной координации (атаксия);

скованность рук и ног, особенно после длительного отдыха.

В некоторых случаях человек может испытывать боль в суставах и скованность в результате того, что организм компенсирует одно или несколько из вышеперечисленных нарушений.

Боль в суставах РС обычно затрагивает следующие области тела:

нижняя часть спины;

Другие факторы, которые тоже не являются схожими, это тяжесть симптомов и скорость, с которой они развиваются.

Болезненные ощущения в суставах постепенно усиливаются. К другим признакам, которые могут возникнуть наряду с болью, относятся:

ригидные мышцы (проблемы с подвижностью);

чувство онемения, покалывания или стянутости в мышцах.

Методы диагностики рассеянного склероза

Во время диагностики внимание уделяется не только видимым симптомам заболевания. Медицинское обследование также включает оценку следующих неврологических функций:

баланс при ходьбе;

Для помощи в постановке диагноза используют:

анализы крови, чтобы исключить другие состояния;

анализ спинномозговой жидкости, который проверяет наличие аномальных веществ, связанных с РС;

исследование вызванных потенциалов - метод скрининга, который регистрирует, как быстро мозг реагирует на сенсорные стимулы;

оптическая когерентная томография - снимок глаза, который позволяет оценить непосредственно зрительный нерв;

МРТ для выявления повреждений головного и спинного мозга;

офтальмологическое обследование, чтобы помочь идентифицировать нарушения зрения.

Можно ли вылечить рассеянный склероз?

В настоящее время нет лекарства от РС. Однако терапия направлена на улучшение общего состояния пациента:

замедление прогрессирования болезни;

снижение частоты и тяжести рецидивов;

контроль за симптомами;

продление физической активности.

План лечения заключается в комбинации методов облегчения боли и медикаментов. Обычно прописывают следующие лекарства для уменьшения ригидности мышц и избавления от спазмов:

Чтобы побороть усталость и слабость назначают амантадин, модафинил и армодафинил.

Помимо этого пациенту может помочь:

модифицирующая болезнь терапия - она замедляет прогрессирование инвалидности, а также снижает частоту рецидивов и количество поражений мозга и позвоночника;

физиотерапия, которая обеспечивает мобильность и позволяет пациенту как можно дольше обходиться без посторонней помощи;

использование медицинского оборудования, такого как брекеты, ходунки или трости, для самостоятельной активности;

иглоукалывание, как метод облегчения боли;

электрическая стимуляция нервов, чтобы помочь облегчить боль в нерве и ослабить жесткие мышцы.

Следующие домашние средства могут также быть эффективными в облегчении боли в конечностях:

лёгкие физические нагрузки;

теплые компрессы или прикладывание льда к болезненным суставам;

Пациент должен обратиться к врачу, если при РС у него появляются новые или ухудшающиеся симптомы или боли настолько сильные, что мешают выполнять свои обычные повседневные вещи.

Врач может посоветовать медицинское лечение и изменения в образе жизни, чтобы помочь справиться с болью и поддержать функцию и подвижность сустава.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

• У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

• B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

• T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

• При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

• шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

• шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

• T25-FW: −20%;

• 9-HPT: −20%;

• субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

• EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

• острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.