Чем вальпроевая кислота помогает эпилептикам

Вальпроевая кислота известна давно, еще с 19 века. Это очень простое соединение, модифицированный аналог жирной валериановой кислоты, той самой, что придаёт запах растению валерьянке.

Но только в 1962 году совершенно случайно обнаружили её противосудорожную активность, увидев, что она блокирует возникновение судорог у экспериментальных животных под воздействием электрического тока (ЭСТ), коразола и других судорожных химических агентов. С тех пор вальпроевая кислота стала одним из самых часто назначаемых противоэпилептиков в мире.

Вальпроевая кислота имеет уникальный широкий спектр противосудорожной активности - она бывает эффективной при самых разных формах эпилепсии: и генерализованных тонико-клонических, и фокальных, и парциальных, и малых (абсансных) формах.

Но это ещё не всё, что умеет вальпроичка. Когда только начали применять вальпроевую кислоту у эпилептиков, очень быстро обнаружили, что она, сволочь такая, умеет не только предотвращать припадки, как дифенин и фенобарбитал, известные до неё. Но и сильно тормозить прогрессирование самой болезни, нарастание специфического, характерного для эпилептиков, органического слабоумия, и специфических эпилептических патохарактерологических изменений личности, таких, как склонность застревать на мелких деталях, вязкость мышления, слащавость, прилипчивость, скупость, жадность этих больных, хорошо описанные в литературе. Что ещё интереснее, оказалось, что вальпроевая кислота стабилизирует настроение больных эпилепсией, снимает или предотвращает у них и депрессии, и характерные для эпилептиков вспышки дисфории, раздражительность, агрессивность.

Начали на этом основании пробовать вальпроаты у психически больных. И оказалось, что вальпроевая кислота - мощнейший антиманик, способный быстро, эффективно и надёжно купировать маниакальные состояния у больных и с БАР, и с шизофренией и ШАР, органическими маниями. И, что немаловажно в острых ситуациях - очень быстроходный. Антиманиакальное действие препаратов лития становится заметным только на 10-14 день, действие карбамазепина - примерно в те же сроки или еще чуть позже. А вальпроевая кислота, если с первого же дня дать при острой мании нагрузочную дозу (2000-3500 мг/сут, в зависимости от тяжести мании) и затем поддерживать концентрацию в крови около 100-150 нг/мл, способна проявить антиманиакальный эффект уже в трое суток.

До сих пор нет ничего быстрее хорошей дозы вальпроички при острой мании. Галоперидол, клопиксол и прочее подобное не считаются - они дают быструю редукцию психомоторного возбуждения, своеобразное фармакологическое связывание маниакального возбуждения. А истинный антиманиакальный эффект все равно наступает позже и требует времени. А вальпроичка интересна именно тем, что обеспечивает быструю, равномерную и гармоничную редукцию всех проявлений маниакального синдрома. То есть истинное антиманиакальное действие. Причем она не просто быстро купирует манию, но еще и понижает риск свалиться после нее в депрессию. По сравнению с "традиционным" купированием галоперидолом, клопиксолом и др.

Далее оказалось, что вальпроевая кислота не только купирует острые мании, но также обладает сильной профилактической нормотимической активностью - способностью стабилизировать настроение больных и предотвращать или сильно смягчать, если и не до нуля, то нередко до субклинического уровня, патологические аффективные колебания у больных, причём не только мании, но и депрессии, и смешанные состояния (очень трудные для терапии другими нормотимиками), и быструю цикличность настроения (тоже очень трудную и резистентную штуку). Она имеет перекос в сторону лучшего подавления маний, чем депрессий, но и от депрессий тоже помогает.

Пробовали применять вальпроевую кислоту в монотерапии и у "чисто депрессивных" больных. В обычно практикуемых в РКИ коротких (4-6-8 недель) исследованиях (а они всегда короткие, потому что организация РКИ стоит дорого) вальпроевая кислота не показала эффективности при депрессиях - не отличалась от плацебо. Однако потом сумели показать, что вальпроевая кислота ВСЕ-ТАКИ ИМЕЕТ самостоятельное антидепрессивное действие. Просто оно наступает очень медленно и требует многих и многих месяцев, а то и года терапии - в отличие от антидепрессантов, скорость наступления антидепрессивного эффекта у которых измеряется неделями. Вальпроичка при депрессиях - очень медленный препарат, потому РКИ и не показали эффективности - дизайн исследования короткий, не позволил. А у эпилептиков, которые по определению пьют Депакин долго, антидепрессивный эффект заметили первоначально именно потому, что они его пьют долго!

Далее оказалось, что вальпроевая кислота ещё и эффективна в профилактике приступов мигрени. И даже может их купировать при введении в вену. И оказывает сильное противотревожное действие, способна предотвращать возникновение панических атак и эффективна при паническом расстройстве (эффективна настолько, что упоминается в современных гайдах по терапии панического расстройства для резистентных случаев, когда не помогли антидепрессанты, не помогли или не показан постоянный приём бензодиазепинов). А также иногда оказывается эффективна при лечении и других тревожных расстройств - социофобии, ОКР.

А ещё оказалось, что вальпроевая кислота способна блокировать глюкуронилтрансферазу, тормозить глюкуронизацию Ламиктала в печени и повышать концентрацию ламотриджина в крови ажно в 2 раза. И повышает раза в полтора концентрации в крови многих антидепрессантов и нейролептиков, метаболизируемых ферментом печени CYP2C9, и карбамазепина, метаболизируемого эпоксид-гидролазой. И соответственно способна повышать их эффективность.

А потом оказалось, что вальпроевая кислота способна потенцировать антипсихотическое действие нейролептиков, антидепрессивное действие антидепрессантов и нормотимическое действие других нормотимиков совершенно не зависимо от этого эффекта повышения их концентраций в крови, и что этот эффект сохраняется и при коррекции дозы "виновного" препарата вниз в соответствии с новой концентрацией в крови. И обусловлен их фармакодинамическими взаимодействиями в мозгу.

Механизм действия вальпроевой кислоты, обеспечивающий ей столь широкий профиль действия, до сих пор не понятен до конца. Известно, что вальпроевая кислота умеет повышать уровень ГАМК в мозгу, блокируя ферменты, разрушающие ГАМК, такие, как ГАМК-трансаминаза, сукцинил-семиальдегид-дегидрогеназа, а также блокируя обратный захват ГАМК из синапсов обратно в выбросившую ГАМК клетку. А повышение ГАМК приводит к повышению в определенных областях мозга серотонина, но не сразу - очень постепенно. Этой ее способности повышать уровень ГАМК приписывают и ее антиманиакальные, и противосудорожные, и нормотимические, и противотревожные и антипанические свойства. А способности постепенно, в течение многих месяцев, повышать серотонин в мозгах приписывают ее медленно наступающую антидепрессивную активность. Противосудорожные и нормотимические свойства еще, вероятно, связаны с ее способностью блокировать вольтаж-зависимые натриевые каналы клеток.

Но самое интересное свойство вальпроички не это. Оказывается, она умеет блокировать фермент гистон-деацетилазу. Который при помощи деацетилирования или наоборот ацетилирования тех или иных гистоновых белков, связанных с теми или иными генами, разрешает или запрещает клетке считывать те или иные гены и соответственно синтезировать те или иные белки.

И вот оказалось, что вальпроевая кислота. блокируя гистон-деацетилазу.. среди прочего резко повышает экспрессию генов факторов роста нервных клеток и сосудов - BDNF, NGF, VEGF, GDNF. И стимулирует нейрогенез, образование новых нервных клеточек из клеток-предшественников, отращивание аксончиков, экспрессию рецепторов. И также стимулирует неоангиогенез - образование микрососудиков в нормальном мозгу, что приводит к улучшению кровоснабжения мозговой ткани. И оказывает нейропротективное и нейротрофическое действие. И тормозит постепенную атрофию лимбики и гиппокампа у больных депрессиями и БАР, атрофию префронтальной коры у больных шизофренией, потерю нервных клеток при эпилептических припадках.

А еще прикольнее то, что ОДНОВРЕМЕННО вальпроевая кислота умеет тормозить экспрессию опухолевых генов. И делает это избирательно - в здоровом мозге неоангиогенез, образование новых микрососудиков, под влиянием вальпроички усиливается, а в опухоли (где рост сосудов ускоряет рост и метастазирование опухоли) - интенсивно тормозится!! И сейчас вальпроевая кислота даже испытывается в качестве добавки к химиотерапии при некоторых опухолях, в том числе опухолях мозга.

Еще оказалось, что сочетание вальпроевой кислоты с антидепрессантами приводит к гораздо большему - в десятки и сотни раз - повышению секреции BDNF, чем монотерапия только антидепрессантом или только вальпроичкой. Стал понятен механизм потенцирования ею АД.

Если бы не такие злобные побочки вальпроички, как гепатотоксичность, панкреатит, гастрит, проблемы с волосами и ногтями, прибавка веса - применял бы чаще. Но и так очень люблю. И часто назначаю.

Об эпилепсии слышали многие, но далеко не каждый понимает, что это за болезнь, отчего она возникает и как протекает. В большинстве случаев мы представляем эпилептический приступ, когда человек бьется в судорогах, а изо рта у него идет пена. Однако подобные явления – это всего лишь малая часть возможных вариантов развития заболевания, ведь проявлений подобного патологического состояния немало. Многие пациенты могут жить вообще без приступов, при условии, что они своевременно принимают лекарство от эпилепсии и регулярно проходят соответствующее обследование.

Об этом заболевании известно давно. Эпилепсия, пожалуй, является одной из старейших форм недугов головного мозга, которую распознавали и пытались лечить народными методами еще сотни лет назад. Издавна люди, страдающие такой патологией, предпочитали скрывать свой диагноз. Так зачастую происходит и сегодня.

Что это такое

Людям эпилепсия знакома давно: еще древнегреческие целители связывали эпилептические припадки с миром богов и считали, что недуг этот им насылают за недостойный образ своего бытия. В 400 году до нашей эры выдающийся древнегреческий врач и философ Гиппократ описал данное явление. Он полагал, что причина эпилептических приступов – природные условия, способные спровоцировать разжижение головного мозга.

В средние века эту болезнь боялись, считая, что она передается от больного во время эпилептического припадка. Между тем, перед ней трепетали, поскольку многие святые и пророки страдали от такого недуга.

Современной медициной доказано, что эпилепсия – это хроническая болезнь головного мозга, показателем которой является регулярно повторяющиеся приступы. Это очень распространенное заболевание, которым болеет около 50 миллионов человек во всем мире, что составляет примерно 1% от общего населения планеты.

Как появляется недуг

Многие пациенты задумываются, что послужило началом заболевания, ведь это опасное состояние и требует обязательного медицинского контроля. Медицина выделяет три основные группы факторов, которые способны привести к развитию заболевания:

Идиопатическая (генетическая предрасположенность). Даже через десятки поколений болезнь может передаться. В этом случае в мозге нет никаких органических дефектов и повреждений, но имеется определенная реакция нейронов. При этой форме патологии эпилептический приступ может начаться без причины.
Симптоматическая. Заболевание может появиться после травм, интоксикации или опухолевых процессов в головном мозге. Эта форма эпилепсии возникает спонтанно, а припадок может произойти непредсказуемо.
Криптогенная. Малоизученный фактор, точную причину которого установить до сих пор не удалось. Припадок может случиться из-за любого психоэмоционального раздражителя.

Заболевание может проявиться в любом возрасте, однако, по статистике, эпилепсии чаще подвержены маленькие дети, подростки и взрослые люди старше 60 лет. На сегодняшний день медициной выявлено около 40 различных типов эпилепсии. Поэтому лечащий доктор должен провести точную диагностику, чтобы установить форму заболевания и определить характер припадков. От адекватности выбора противоэпилептического препарата и назначения схемы лечения полностью зависит эффективность результатов в тех или иных случаях. При несвоевременном или неадекватном лечении пациент может умереть. Поэтому необходимо полноценное обследование больного и точная диагностика заболевания.

Спонтанный приступ может возникнуть при гормональных изменениях в организме, алкогольной интоксикации или появлении мерцающих и мелькающих картинок во время езды на машине.

Обследования и лечение

При подозрении на возникновение эпилепсии пациента всесторонне обследуют. Прежде всего, больного осматривает невролог и изучает анамнез течения болезни, в том числе семейный. Пациенту назначаются исследования:

крови;
глазного дна;
рентгенография черепной коробки;
допплерографическое изучение церебральных артерий.

В обязательном порядке проводят визуализацию структуры, функций и биохимических характеристик головного мозга с помощью рентгеновской, компьютерной или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Большое значение в диагностике заболевания играет многочасовая электроэнцефалография (ЭЭГ).

Подобные лабораторные исследования направлены на определение истинных причин возникновения заболевания и исключение патологий, способных вызвать припадки, но не связанных с заболеваниями головного мозга.

Основное воздействие на эпилепсию – медикаментозные препараты. Результат медицинской помощи при лечении патологии зависит как от правильности подбора лекарственных средств, так и от выполнения всех рекомендаций врача пациентом. Принцип врачебного вмешательства – индивидуальный подход к каждому пациенту, непрерывность и длительность лечения. Противоэпилептическая терапия будет эффективна при:

раннем начале воздействия на проявление характерной симптоматики противоэпилептическими препаратами;
стремлении к монотерапии;
правильном выборе лекарства при эпилепсии, в зависимости от однотипности приступов конкретного больного;
при необходимости введение рационального сочетания политерапии (если нет эффекта от применения одного средства);
назначении подходящих медикаментов в дозировках, обеспечивающих полноценную терапию;
учете фармакокинетических и фармакодинамических свойств назначенных препаратов;
контроле присутствия противоэпилептических средств в организме больного.

Препараты от эпилепсии нельзя отменять одномоментно. Их следует принимать до получения полного освобождения от патологических проявлений. Лишь в случаях индивидуальной непереносимости компонентов лекарства, аллергии или при проявлениях побочных эффектов необходима постепенная отмена средства. Дозы препаратов для лечения эпилепсии постепенно сокращают. Если доктор решил, что терапия не приносит должного результата, то также постепенно вводят новые лекарства.

Доказано, что почти все пациенты, у которых впервые диагностирована эпилепсия, могут полностью контролировать возникновение приступов с помощью противоэпилептических препаратов. Через 2-5 лет полноценного лечения большинство пациентов могут прекратить лечение без риска рецидивов.

Группы препаратов

Достижение оптимальных результатов в лечении эпилепсии во многом определяется верным расчетом дозы и продолжительностью лечения. В зависимости от симптоматических проявлений названия рекомендуемых препаратов могут принадлежать к разным группам лекарственных средств:

Противосудорожные. Препараты, относящиеся к этой группе лекарственных средств, способствуют расслаблению мышечных тканей. Их часто рекомендуют для лечения различных эпилептических форм. Подобные средства могут быть назначены как взрослому, так и ребенку в случае присутствия тонико-клонических и миоклонических судорог.
Транквилизаторы. Назначения препаратов данной группы – снятие или подавление нервной возбудимости. Они помогают в борьбе с проявлениями малых припадков. Однако подобные средства используют с осторожностью, поскольку в начале приема они могут усугубить тяжесть течения заболевания.
Седативные. Далеко не все эпилептические приступы заканчиваются хорошо. Часто перед непосредственно перед или после припадка пациент впадает в тяжелые депрессивные состояния, становится раздражительным или агрессивным. Успокаивать и снимать подобную симптоматику позволяют седативные препараты в сочетании с посещением врача-психотерапевта.
Уколы. Используются при сумеречных состояниях и аффективных нарушениях. Хорошо зарекомендовали себя в качестве средств для облегчения и локализации некоторых симптомов неврологических расстройств инъекции ноотропных препаратов (актовегин, церебролизин и др.)

Действие медикаментозных препаратов

Известно, что если регулярно и своевременно принимать противосудорожные препараты при эпилепсии, то можно полностью контролировать появление эпилептических припадков. Современные медикаментозные препараты позволяют:

блокировать систему возбудимости нейронов эпилептического очага;
стимулировать активность тормозного комплекса рецепторов гамма-аминомасляной кислоты;
воздействовать на ионные каналы и стабилизировать мембраны нейронов.

Назначенные таблетки при эпилепсии могут обладать как одним из таких механизмов воздействия, так и их комплексом. Современные противоэпилептические средства условно делят на препараты 1-го ряда (базисная категория) и 2-го ряда (средства последних поколений). В зависимости от проявляемых симптомов, доктор рекомендует принимать те или иные препараты.

Базисная категория антиэпилептических лекарственных средств

В нашей стране в качестве основного направления лечения признаков эпилепсии применяют препараты базисной терапии. Список этих средств включает препараты, проверенные многолетним использованием и обладающими хорошей результативностью в лечении. Сюда относятся:

Фенобарбитал (Люминал);
Примидон (Гексамидин);
Бензобарбитал (Бензол);
Ламотриджин;
Фенитоин (Дифенин, Эпанутин);
Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин);
Вальпроевая кислота и ее соли (Конвулекс, Депакин);
Этосуксимид (Петнидан, Суксилеп, Заронтин);
Леветирацетам (Кеппра, Леветинол и др.).

Это далеко не весь перечень лекарственных препаратов, которые рекомендуется пить эпилептикам. Выбор того или иного лекарства зависит от формы заболевания, характера приступов, возраста и пола пациента.

Препараты 2 ряда

Средства, относящиеся ко второй категории противоэпилептических препаратов, не обладают тем спектром действия или имеют больший перечень противопоказаний, чем базисные. Люминал, Диакарб, Ламиктал, Сабрил, Фризиум или Седуксен обладают неплохим лечебным действием и их также часто рекомендуют как эффективные таблетки от эпилепсии, но на недолгое время.

Список препаратов для лечения эпилепсии очень большой. Лечить эпилепсию должен врач. Самостоятельный подбор лекарственных средств и неадекватное самолечение может привести к смерти.

Постоянными спутниками эпилепсии являются мигрень и депрессия. Доказано, что у пациентов, страдающих мигренью, проявления эпилепсии случаются гораздо чаще. При этом выяснилось, что депрессивные состояния у людей с контролируемыми приступами возникают на 20% реже, чем у людей с неконтролируемыми припадками.

Политерапия: комбинированная схема лечения

При лечении данной патологии врач стремится прийти к монотерапии. Это позволяет подобрать подходящий препарат, оптимальную дозировку и соответствующую схему лечения, а также достичь высокой клинической эффективности. Кроме того, монотерапия минимизирует действие побочных эффектов лечения.

Однако в некоторых ситуациях целесообразней выбрать комбинированную схему применения препаратов. Так делают:

При форме патологического процесса, в которой сочетается сразу несколько типов приступов и нет возможности полноценной монотерапии;
При состояниях, сопровождающихся однотипными эпилептическими приступами, но не поддающихся лечению ни одним из медикаментозных средств.

В данных случаях в схемах терапии используют медикаментозные средства с разными механизмами воздействия. Однако выбранная тактика лечения должна быть рациональной и сочетать в себе препараты, которые не противодействуют друг другу. Так, например, запрещенным сочетанием является одновременное использование фенобарбитала с примидоном и бензобарбиталом или фенитоина с ламотриджином.

При использовании комбинированной методики лечения возможно некоторое снижение терапевтического эффекта. Зачастую у пациентов возникают признаки интоксикации при применении одного из препаратов, который раньше переносился хорошо. Поэтому на начальных этапах политерапии контроль уровня используемых препаратов в плазме крови необходим.

Продолжительность лечения

Прекращение или урежение эпилептических припадков, сокращение их продолжительности, облегчение и улучшение психоэмоционального состояния пациента уже считается положительной динамикой в лечении. Применение последних методик фармакотерапии позволяет добиться полного купирования или существенной минимизации припадков.

Продолжительность медикаментозной терапии определяется типом приступов и формой заболевания, возрастом и индивидуальными особенностями пациента. Практическое выздоровление может наступить при идиопатических формах эпилепсии. Небольшой процент рецидивов имеет место при идиопатических формах с абсансами, протекающих в детском или подростковом возрасте. Отмена лечения при низкорецедивных эпилепсиях возможна после двух лет ремиссии. В остальных случаях вопрос о прекращении терапии можно ставить только после пяти лет ремиссии. При этом на ЭЭГ должно быть полное отсутствие патологической активности.

Прекращение терапевтического лечения осуществляется постепенно, со снижением дозировки до 1/8 суточной в течение 6-12 месяцев. Пациентам с признаками выраженной симптоматики отменять антиэпилептическую терапию нельзя.

Эпилепсия и беременность

При правильном лечении данной патологии у больной женщины есть все шансы стать мамой. Если пациентка постоянно наблюдается у квалифицированного доктора, выполняет все его рекомендации и при этом достигнута длительная терапевтическая ремиссия заболевания, то при соответствующих условиях терапия может быть отменена на период беременности.

Альтернативные методы лечения

Среди всего разнообразия альтернативных методик лечения гомеопатические воздействия занимают особое место. Несмотря на то, что эпилепсию полностью вылечить нельзя, данный метод лечения обладает своими преимуществами. Так, например, использование гомеопатических рецептов, приносит ощутимый терапевтический эффект, воздействуя на весь организм. Гомеопатические процедуры не вызывают привыкания и удобны в применении. Кроме того, они имеют низкую стоимость.

Стоит принять во внимание, что подобная терапия отличается безопасностью и щадящим воздействием на организм. К явным преимуществам подобных методик следует отнести и то, что это единственный способ, не оказывающий токсического воздействия на ткани и органы.

Эпилепсия является патологией, известной человечеству еще в древности (падучая болезнь — одно из первых названий этого недуга; лечили ее изгнанием бесов из тела жертвы — говорят, некоторым помогало; рис. 1). Она может затрагивать сенсорные, моторные, вегетативные функции, память, поведение, эмоциональный статус, восприятие, речь, поведение. Само определение болезни вызывало споры на протяжении долгого времени, пока, наконец, в 2005 г. Международная лига борьбы с эпилепсией не утвердила следующие постулаты:

Эпилепсия является общим названием для целой группы заболеваний, отражающих последствия дисфункции мозга.
Эпилепсия — это мозговое расстройство, характеризующееся стойкой предрасположенностью к возникновению припадков и их нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями.
Эпилептический припадок — это кратковременное проявление признаков и/или симптомов, относящихся к аномально чрезмерной или синхронной нейрональной активности мозга.
Для постановки диагноза требуется хотя бы один эпилептический припадок.
Сегодня около 2% людей во всем мире страдают от эпилепсии, что характеризует ее как одно из самых распространенных неврологических заболеваний. Если не вдаваться в подробности, то возникновение эпилептического припадка вызывается дисбалансом тормозной (основной медиатор — γ-аминомасляная кислота, ГАМК) и возбуждающей (основной медиатор — глутамат) систем головного мозга . Перед припадком действие глутамата намного пересиливает действие ГАМК в какой-либо области мозга, и нейроны этой области начинают генерировать электрические импульсы не разрозненно, как это происходит обычно, а синхронно. Возникает т.н. эпилептический очаг, где клетки разряжаются одновременно.

Прием лекарств является в настоящее время первой и самой важной частью лечения эпилепсии. Обычно рекомендуется начинать с монотерапии противоэпилептическими препаратами (ПэП), что позволяет подавитьприкадки или хотя бы минимизировать частоту приступов у 50–70% пациентов. Для лечения пациентов, которым монотерапия не помогает, используется политерапия, т.е. сочетание нескольких антиконвульсантов. Среди часто используемых ПэП можно назвать вальпроевую кислоту, вигобатрин, тиагабин, ламотриджин, окскарбамозепин, фельбамат, топирамат, габапентин, леветирацетам, зонисамид, прегабалин. Если же медикаментозное лечение не помогает и в этом случае, то используют крайние меры: хирургическое иссечение эпилептогенного очага, кетогенную диету и глубокую вагусную стимуляцию мозга .

Для многих ПэП сначала было показано их антиконвульсаторное (т.е., препятствующее возникновению припадка) действие, а затем уже начали выяснять конкретный механизм, по которому препарат предотвращает развитие припадка. Например, лекарство может влиять на работу потенциал-чувствительных ионных каналов и не давать клетке возможность генерировать потенциал действия; может усиливать влияния ГАМК-ергичекой системы, вызывать ослабление влияния глутаматергической системы через рецепторы медиатора, может влиять непосредственно на высвобождение медиаторов. Для части лекарств характерно сочетание нескольких вышеприведенных механизмов .

Однако одновременно с изучением терапевтической активности препаратов начали выявляться серьезные побочные эффекты, характерные для ПэП. Поэтому лечение в каждом случае должно подбираться индивидуально, с учетом особенностей конкретного пациента. Особую группу риска представляют женщины-эпилептики детородного возраста, потому что для них стоит не только вопрос, как забеременеть (ПэП изменяют обмен веществ организма и его гормональный фон), но и как сохранить здоровье будущему ребенку — ведь все ПэП тератогенны, т.е. вызывают у ребенка и физические, и умственные дефекты.

Вальпроевая кислота
Одним из самых широко применяемых и изученных препаратов для лечения эпилепсии является вальпроевая кислота. Она помогает в разных дозах пациентам при практически всех разновидностях судорог, в любом возрасте, и именно ее назначают врачи, когда нужно купировать (заблокировать) припадок у пациента с неизвестной этиологией заболевания.

Вальпроевая кислота (встречается в литературе как ВПК или анион соли вальпроат) — производное валерьяновой кислоты, получаемой из эфирного масла травянистого растения валерианы лекарственной (Valeriana officinalis). ВПК была открыта в 1882 году Бартоном (B. Burton), но только в 1963 году было обнаружено ее противосудорожное действие. На сегодня, вальпроевую кислоту используют не только в спектре эпилептических заболеваний, но и при лечении биполярных нарушений, старческой деменции, лейкемии, шизофрении, мигрени, депрессиях. Антиэпилептическое действие препарата обычно связывают с тем, что он повышает тормозную активность ГАМК через увеличение ее синтеза и уменьшение деградации. Также показано нейропротекторное действие вальпроата . Известно, что в зоне судорожного очага нейроны повреждаются, но при введении ВПК до припадка или сразу после него, доля погибших клеток намного снижается, и снабжение клеток питательными веществами (нейротрофика) усиливается. (В частности, такое действие наблюдалось в гиппокампе — части головного мозга, ответственной за формирование памяти и ориентировки в пространстве.)

Однако лечение вальпроатом оказывает и непосредственное негативное воздействие на организм пациента-эпилептика, причем, чем выше доза препарата, тем больше обнаруживается нарушений в организме. Если говорить о самых частых проявлениях, то это увеличение массы тела, метаболические осложнения, уменьшение ночной продолжительности сна, панкреатит, острая печеночная недостаточность, коагулопатии, различные реакции гиперчувствительности, энцефалопатия, эмоциональные расстройства, депрессия, нарушения функционирования эндокринной и репродуктивной систем. Последнее особенно отчетливо проявляется у женщин: синдром поликистоза яичников, нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов, нарушения менструального цикла . Кроме того, ВПК затрудняет процесс имплантации эмбриона на начальных стадиях беременности, понижая экспрессию необходимых для этого белков (ламинина, коллагена-IV и виментина) . И именно вальпроевая кислота является самым опасным препаратом для беременных женщин: она легко проникает через плацентарный барьер и вызывает множество необратимых изменений зародыша.

В 1984 году впервые был описан фетальный вальпроатный синдром , при котором характерно возникновение мальформаций сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, скелета, черт лица; появляются аномалии глаз и центральной нервной системы (самое типичное для вальпроата — незакрытие нервной трубки), респираторного тракта , . Само физическое развитие после рождения замедляется: дети меньше весят и медленнее растут, чем их сверстники. Частота таких явлений при монотерапии ВПК в три раза выше по сравнению с монотерапией любым другим ПэП.

Встает вопрос: что же может принести больший вред ребенку? Эпилептический припадок матери во время беременности (а это как минимум резкое уменьшение поступления кислорода в мозг плода, как максимум — его гибель) или лекарственная терапия для предотвращения развития этого припадка? Рассматривая статистику, подсчитанную для людей, на этот вопрос ответить практически невозможно. Поэтому проводят исследования на моделях животных, — в частности, на крысах.

Контрольная группа.
Группа, получающая вальпроат натрия внутрибрюшинно в течение всего первого триместра беременности.
Группа, у которой два раза за первый триместр — до и после имплантации зародыша в стенку матки — вызывались эпилептические припадки классическим химическим конвульсантом пентилентетразолом (ПТЗ), ингибитором постсинаптического торможения нейронов центральной нервной системы.
Группа, которой вводился как вальпроат натрия каждый день первого триметра, так и дважды вводился ПТЗ (но судороги на фоне ВПК не развивались).
Оказалось, что неблагоприятные исходы беременностей присутствовали во всех группах, кроме контрольной (для группы, получавшей ВПК, — 87,8%; для группы, подвергшейся эпилептическим припадкам вследствие введения ПТЗ, — 50%, для группы, получавшей и ВПК, и ПТЗ, — 100%), однако только у крысят, подвергавшихся только действию ВПК in utero, наблюдалось сильное замедление физического развития (критерии: открытие глаз, набор массы и рост вплоть до взрослого состояния) и увеличение тревожности в поведенческих тестах. Также крысятам уже в выросшем состоянии проводилась МРТ-диагностика, опять же выявившая нарушения в основном в группе, получавшей только вальпроат: на рис. 5 крупные белые пятна на верхней линейке рисунков означают расширение желудочков мозга. Уменьшаются объемы и изменяется клеточная структура многих частей головного мозга:

таламуса (посредник передачи сенсорных и моторных сигналов в кору головного мозга из низлежащих отделов нервной системы);
бледного шара и стриатума (это базальные ядра, часть экстрапирамидальной системы, участвуют в планировании и осуществлении движений, влияют на мышечный тонус);
миндалины (часть лимбической стстемы, отвечает не только за формирование положительных эмоций, но и за чувство страха, агрессии, беспокойства);
гиппокампа (отвечает за пространственную ориентацию и перезапись информации из кратковременной памяти в долговременную, его объем достоверно уменьшался во всех группах по сравнению с контролем).

Читайте также: