Биохимия психических и нервных болезней ещенко

Наталья Дмитриевна Ещенко, д.б.н., профессор

E-mail: nde39@mail.ru

Наталья Дмитриевна Ещенко, д.б.н., профессор

Фаина Евгеньевна Путилина, д.б.н., вед.науч.сотр.

Сусанна Ювенальевна Туманова – д.б.н., вед.науч.сотр.

Георгий Георгиевич Вольский– к.б.н., доцент

Людмила Михайловна Осадчая, к.б.н., ст.науч.сотр.

Цель программы: познакомить студентов с основными биохимическими и молекулярно-биологическими механизмами, лежащими в основе функционирования нервной системы и дать практические навыки биохимического исследования мозга.

Познание химических механизмов деятельности мозга является не только важнейшей задачей биологии, но имеет особое значение в общем стремлении человека к осознанию себя как личности, к пониманию своего места и роли на Земле. Нервная система представляет собой уникальную биологическую структуру, главные функции которой состоят в прямом или опосредованном управлении важнейшими функциями организма, а также в регуляторной и интегрирующей роли по отношению к процессам, протекающим в целостном организме человека или животного. Поэтому нейрохимия – одна из наиболее сложных, современных и бурно развивающихся областей биохимии и нейробиологии. Она тесно связана с такими направлениями биологии как морфология и физиология нервной системы, молекулярная биология и генетика, а также с рядом клинических дисциплин, в частности – с нейропатологией и психиатрией. Несомненно важное значение имеет нейрохимия при решении практических задач медицины и для повышения эффективности умственного труда.

Реализация магистерской программы “Нейрохимия” на кафедре биохимии предусматривает как чтение ряда базовых, общекафедральных курсов по биохимии и молекулярной биологии, так и чтение спецкурсов, проведение практикумов и семинаров, направленных на углубленное изучение ключевых проблем биохимии нервной системы. Студенты, занимающиеся по программе имеют возможность познакомиться с научно-исследовательской работой ряда нейрохимических лабораторий города.

Магистерские диссертации выполняются как на базе лабораторий кафедры биохимии, так и в различных лабораториях академических институтов (Институт физиологии им.И.П.Павлова РАН, Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, Институт ядерной физики РАН, Институт экспериментальной медицина РАМН, Институт токсикологии МЗСР РФ и др.).

Общие курсы и обязательные спецкурсы Программы

Трансляция – рибосомальный синтез белка, к.б.н., Т.В. Никитина, 18 ч
Методы выделения и анализа ядерных белков, к.б.н., А.А Мюльберг, к.б.н. Т.В. Гришина, 18 ч
Биоинженерия, к.б.н., Л.И. Тищенко, 26 ч
Хроматин и регуляция транскрипции эукариотических генов, к.б.н. Г.И. Чихиржина, 18 ч
Молекулярные основы иммунитета, д.б.н., В.Н. Кокряков, 18 ч
Теоретические основы иммунохимических методов, к.б.н., Л.Е. Леонова, 18 ч
Персональный компьютер для биохимика, к.б.н., Т.А. Петрова, к.б.н. А.Ю. Лянгузов, 18 ч
Молекулярная биология вирусов, к.б.н. Е.В. Романовская, 26 ч
Формирование третичной структуры белка (фолдинг белка), к.б.н., А.А Мюльберг, 26 ч
Ковалентная модификация белков (ко- и посттрансляционная) к.б.н. Н.Е. Войнова, 26 ч
Нейрохимия, д.б.н.Н.Д.Ещенко, д.б.н. С.Ю.Туманова, к.б.н.Л.М.Осадчая, к.б.н.Г.Г.Вольский – 24 ч.
Биохимические механизмы патологии, д.б.н.Ф.Е.Путилина, д.б.н. С.Ю.Туманова, 18 ч .
Функциональная нейрохимия, д.б.н. Н.Д.Ещенко, 18 ч.
Свободно-радикальное окисление в животном организме, д.б.н.Ф.Е.Путилина, к.б.н. О.В.Галкина, 18 ч.
Биохимия психических и нервных болезней, д.б.н. Н.Д.Ещенко, 24 ч.
Нейрохимические механизмы передачи сигнала, к.б.н. Л.М.Осадчая, 18 ч.
Биохимия развивающегося мозга, д.б.н. Н.Д.Ещенко, 18 ч.
Мозг и информация, д.б.н. С.Ю.Туманова, 18 ч

ISBN: 5-288-03045-6
200 страниц
январь 2004
Издательство Санкт-Петербургского государственного университета
240 г

В учебном пособии обобщены современные данные о биохимических механизмах, лежащих в основе наиболее распространенных нервных и психических заболеваний (шизофрения, болезнь Паркинсона, эпилепсия, депрессивные состояния, нейро-дегенеративные заболевания)

Издательство:	Издательство Санкт-Петербургского государственного университета
Серия:
Дата выхода:	январь 2004
ISBN:	5-288-03045-6
Объём:	200 страниц
Масса:	240 г
Размеры(высота, ширина, толщина), см:	22 x 15 x 1
Обложка:	мягкая

Издательство: Альпина Паблишер
Дата выхода: август 2018

Эта книга представляет собой многолетний опыт автора по интеграции метода арт-терапии в классический коучинг. Описаны теоретическая и методическая основы арт-коучинга. Приведенные в книге техники представляют собой как модификации основных коучинговых техник в контексте арт-терапии, так и абсолютно новые алгоритмы, которые были разработаны автором на основе многократных семинаров-интенсивов.

Издательство: Москва
Дата выхода: декабрь 2018

Перед читателем - корзины с глиняными табличками, написанными рукой Пенелопы, жены царя Одиссея, воспетого Гомером. Тридцатилетняя Пенелопа начинает писать, ожидая скорого прибытия мужа из-под стен Трои (ведь еще до начала войны прорицатель Калхас сообщил, что она продлится десять лет) и ставит последнюю точку вскоре после расправы возвратившегося Одиссея с ее друзьями и домочадцами. А еще это роман о.

Издательство: Текст
Дата выхода: март 2019

Современная японская культура обогатила языки мира понятиями "каваии" и "кавайный" ("милый", "прелестный", "хорошенький", "славный", "маленький"). Как убедятся читатели этой книги, Япония просто помешана на всем милом, маленьком, трогательном, беззащитном. Инухико Ёмота рассматривает феномен каваии и эволюцию этого слова начиная со средневековых текстов и заканчивая современными практиками: фанатичное.

Издательство: Новое литературное обозрение
Дата выхода: декабрь 2018

Со стороны жизнь юной Камбили и ее брата Джаджа — детей уважаемого нигерийского филантропа и промышленника — кажется идеальной. Но никто не знает, что их роскошный дом — ледяная тюрьма с четким, размеренным расписанием, где царит насилие, и любовью называют страх. И, только пожив в небогатой семье тетки, дети обнаруживают, что на свете существует подлинная любовь, приносящая не боль, а радость. И начинают.

Издательство: Алетейя
Дата выхода: декабрь 2018

Литература

Айала Ф. Современная генетика: в 3 т. / Ф. Айала, Дж. Кайгер. – М., 1988.

Александров А. А. Психогенетика / А. А. Александров. – СПб., 2004.

Алексеев В. П. Становление человечества / В. П. Алексеев. – М., 1984.

Алиханян С. С. Основы современной генетики / С. С. Алиханян, А. П. Акифьев. – М., 1988.

Аллахвердов В. М. Методологическое путешествие по океану бессознательного к таинственному острову сознания / В. М. Аллахвердов. – СПб., 2003.

Бочков Н. П. Медицинская генетика / Н. П. Бочков, А. Ф. Захаров, В. И. Иванов. – М., 1984.

Бочков Н. П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков. – М., 2004.

Булаева К. Б. Генетические основы психофизиологии человека / К. Б. Булаева. – М., 1991.

В тени дарвинизма: сборник. – СПб., 2003.

Вилюнас В. Психология развития мотивации / В. Вилюнас. – СПб., 2006.

Гайсинович А. Е. Зарождение и развитие генетики / А. Е. Гайсинович. – М., 1988.

Гершензон С. М. Основы современной генетики / С. М. Гершензон. – Киев, 1983.

Гороховская Е. А. Становление этологии / Е. А. Гороховская. – М., 2001.

Грант В. Эволюция организмов / В. Грант. – М., 1980.

Гринев В. В. Генетика человека / В. В. Гринев. – Минск, 2006.

Дружинин В. Н. Когнитивная психология / В. Н. Дружинин. – СПб., 2002.

Дружинин В. Н. Психология общих способностей / В. Н. Дружинин. – СПб., 1999.

Дубинин Н. П. Генетика – страницы истории / Н. П. Дубинин. – Кишинев, 1990.

Ещенко Н. Д. Биохимия психических и нервных болезней / Н. Д. Ещенко. – СПб., 2004.

Жданов В. М. Эволюция вирусов / В. М. Жданов // Природа. – 1988. – № 5. – С. 4–14.

Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика / И. Ф. Жимулев. – Новосибирск, 2003.

Захаров А. Ф. Хромосомы человека (проблемы линейной организации) / А. Ф. Захаров. – М., 1977.

Захаров А. Ф. Хромосомы человека: атлас / А. Ф. Захаров, В. А. Бенюш, Н. П. Кулешов, Л. И. Барановская. – М., 1982.

Захаров И. А. Краткие очерки по истории генетики / И. А. Захаров. – М., 1999.

Инге-Вечтомов С. Г. Генетика с основами селекции / С. Г. Инге-Вечтомов. – М., 1989.

Инге-Вечтомов С. Г. Прионы дрожжей и центральная догма молекулярной биологии / С. Г. Инге-Вечтомов // Вестник РАН. – 2000. – Т. 70, № 4. – С. 299–306.

Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности / М. Кимура. – М., 1985.

Корочкин Л. И. Биология индивидуального развития / Л. И. Корочкин. – М., 2002.

Крушинский Л. В. Биологические основырассудочной деятельности / Л. В. Крушинский. – М., 1986.

Курчанов Н. А. Антропология и концепции биологии / Н. А. Курчанов. – СПб., 2007.

Курчанов Н. А. Природа поведения и проблемыобразования / Н. А. Курчанов. – СПб., 2008.

Кусакин О. Г. Филема органического мира / О. Г. Кусакин, А. Л. Дроздов. – Ч. 1. – СПб., 1994; Ч. 2. – СПб., 1998.

Лоренц К. Оборотная сторона зеркала / К. Лоренц. – М., 1998.

Льюин Б. Гены/ Б. Льюин. – М., 1987.

Майер Э. Зоологический вид и эволюция / Э. Майер. – М., 1968.

Мак-Фарленд Д. Поведение животных / Д. Мак-Фарленд. – М., 1988.

Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки / Л. Маргелис. – М., 1983.

Медведев Ж. А. Взлет и падение Лысенко / Ж. А. Медведев. – М., 1993.

Назаров В. И. Эволюция не по Дарвину / В. И. Назаров. – М., 2005.

Никандров В. В. Экспериментальная психология / В. В. Никандров. – СПб., 2003.

Олескин А. В. Биополитика / А. В. Олескин. – М., 2001.

Оно С. Генетические основыпрогрессивной эволюции / С. Оно. – М., 1973.

Пенроуз Р. Новый ум короля / Р. Пенроуз. – М., 2005.

Пианка Э. Эволюционная экология / Э. Пианка. – М., 1981.

Равич-Щербо И. В. Психогенетика / И. В. Равич-Щербо, Т. М. Марютина, Е. Л. Григоренко. – М., 2006.

Ратнер В. А. Генетика, молекулярная кибернетика / В. А. Ратнер. – Новосибирск, 2002.

Рэфф Р. Эмбрионы, гены, эволюция / Р. Рэфф, Т. Кофмен. – М., 1986.

Симонов П. В. Мотивированный мозг / П. В. Симонов. – М., 1987.

Симпсон Дж. Темпыи формыэволюции / Дж. Симпсон. – М., 1948.

Сингер М. Геныи геномы: в 2 т. / М. Сингер, П. Берг. – М., 1998.

Смирнов В. Г. Цитогенетика / В. Г. Смирнов. – М., 1990.

Сойфер В. Н. Власть и наука. История разгрома генетики в СССР / B. Н. Сойфер. – М., 1989.

Сперри Р. Перспективыменталистской революции и возникновение нового научного мировоззрения / Р. Сперри // Мозг и разум: сб. – М., 1994. – C. 20–44.

Старобогатов Я. И. О соотношении между микро– и макроэволюцией / Я. И. Старобогатов // Дарвинизм: история и современность. – Л., 1988.

Стент Г. Молекулярная генетика / Г. Стент, Р. Кэлинджер. – М., 1981.

Тарантул В. З. Геном человека / В. З. Тарантул. – М., 2003.

Тинберген Н. Поведение животных / Н. Тинберген. – М., 1978.

Тихомирова М. М. Генетический анализ / М. М. Тихомирова. – СПб., 1991.

Уоддингтон К. Морфогенез и генетика / К. Уоддингтон. – М., 1964.

Уотсон Дж . Молекулярная биология гена / Дж. Уотсон. – М., 1978.

Уотсон Дж . Рекомбинантные ДНК / Дж. Уотсон, Дж. Туз, Д. Курц. – М., 1986.

Фирсов Л. А. Эволюция интеллекта / Л. А. Фирсов, А. М. Чиженков. – СПб., 2004.

Фогель Ф. Генетика человека: в 3 т. / Ф. Фогель, А. Мотульски. – М., 1989–1990.

Хайнд Р. Поведение животных / Р. Хайнд. – М., 1975.

Хесин Р. Б. Непостоянство генома / Р. Б. Хесин. – М., 1984.

Холл К. Генетика поведения / К. Холл // Экспериментальная психология. – М., 1960. – С. 405–436.

Холодная М. А. Психология интеллекта: парадоксыисследования / М. А. Холодная. – СПб., 2002.

Хорган Дж. Конец науки / Дж. Хорган. – СПб., 2001.

Чайковский Ю. В. Наука о развитии жизни / Ю. В. Чайковский. – М., 2006.

Щипков В. П. Общая и медицинская генетика / В. П. Щипков, Г. Н. Кривошеина. – М., 2003.

Эфроимсон В. П. Генетика этики и эстетики / В. П. Эфроимсон. – СПб., 1995.

Agarwal K. Total synthesis of the gene for an alanine transfer RNA from yeast / K. Agarwal [et al.] // Nature. – 1970. – Vol. 227. – P. 27–34.

Alcock J. The Triumph of Sociobiology / J. Alcock. – N.-Y., 2000.

Anastasy A. Heredity, Environment and Question "How" / А. Anastasy // Psychol. Review. – 1958. – Vol. 65.

Andersоn S. Sequence and organization of the human mitochondrial genome / S. Anderson [et al.] // Nature. – 1981. – Vol. 290. – P. 457–465.

Baltimore D. Viral RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumor viruses / D. Baltimore // Nature. – 1970. – Vol. 226. – P. 1209–1211.

Becwith I. The Lactose Operon / I. Becwith, D. Zipser. – N-Y.: Cold Spring Harbor Laboratory, 1970.

Benzer S. Genetic fine structure / S. Benzer // Harvey Lectures. – Vol. 56. – N.-Y., 1961.

Berg P. Dissections and reconstructions of genes and chromosomes / P. Berg // Science. – 1981. – Vol. 56. – № 213. – P. 296–303.

Brown D. Gene expression in eukaryotes / D. Brown // Science. – 1981. – Vol. 211. – P. 667–674.

Crick F. General nature of the genetic code for proteins / F. Crick [et al.] // Nature. – 1961. – Vol. 192. – P. 1227–1232.

Darlington C. The Evolution of Genetic Systems / С. Darlington. – N.-Y., 1958.

Dawkins M. Shifts of "attention" in chicks during feeding / M. Dawkins // Animal Behav. – 1971. – Vol. 19. – P. 575–582.

Dawkins R. The Extended Phenotype / R. Dawkins. – Oxford, 1982.

Dawkins R. The Selfish Gene / R. Dawkins. – Oxford, 1976.

Dobzhansky Th. Genetics and the Origin of Species / Th. Dobzhansky. – N-Y., 1937.

Eccles J. Evolution of Brain: Creation of the self / J. Eccles. – Routledge, 1989.

Eibl-Eibesfeld J. Human ethology / J. Eibl-Eibesfeld. – Chicago, 1989.

Fisher R. The Genetical Theory of Natural Selection / R. Fisher. – Oxford, 1930.

Gilbert W. DNA sequencing and gene structure / W. Gilbert // Science. – 1981. – Vol. 214. – P. 1305–1312.

Gould S. Darwinism and the expansion of evolutionary theory / S. Gould // Science. – 1982. – Vol. 216. – P. 380–387.

Gould S. The mismeasure of Man / S. Gould. – N.-Y., 1981.

Haldane J. The Causes of Evolution / J. Haldane. – L., 1932.

Hamilton W. The genetical evolution of social behaviour / W. Hamilton // J. Theor. Biol. – 1964. – Vol. 7. – P. 1–32.

Hinde R. Animal Behaviour / R. Hinde. – N.-Y., 1972.

Hinde R. Ethology / R. Hinde. – Oxford, 1982.

Huxley J. Evolution: The Modern Synthesis / J. Huxley. – L., 1942.

Специалисты предполагают, что после пандемии коронавируса, который резко снизил иммунитет в популяции, людей могут атаковать более страшные, забытые инфекционные заболевания. Например, проказа.

Многие уверены, что проказа — это болезнь, которая существовала в средневековой Европе и её давно нет. При этом знания большинства, в том числе врачей, сводятся к тому, что прокаженные ходили в робах с колокольчиками, чтобы окружающие могли услышать их приближение и убежать от заразного. В наши дни Всемирная организация здравоохранения сообщает о том, что в мире ежегодно регистрируется около 200 тыс. случаев проказы. А число больных достигает миллионов. К слову, лепрозории для больных проказой в России сохранились до сих пор. Они есть под Астраханью, в Сергиевом Посаде, Адыгее.

В начале XXI века вспышка проказы возникла среди мировых политиков.

Болезнь-хамелеон

Через две недели вторая госпитализация. Начался сильнейший болевой синдром в спине. Из-за боли он не мог передвигаться. Загадочные боли в позвоночнике врачи не могли ничем объяснить. Потом начала поражаться кожа лица, ног и туловища. Высыпания были всему телу, кроме ладоней и ступней — и не просто прыщики, а язвы.

Однако лепра возникла не внезапно. Первым симптомам предшествовали 10 лет инкубационного периода. Вообще же, у лепры скрытый период течения может длиться до 30 лет. Началась история болезни Ющенко с хронических заболеваний пищеварительной системы — язвы, гастритов, холецистита, дуоденита. К ним вскоре присоединилось поражение нервной системы с болевым синдромом с нарушением двигательной активности. Один из ранних характерных симптомов проказы — синюшные пятна на лице и теле при переохлаждении. Лепра коварна: болезнь то появляется, то исчезает. Больной начинает лечиться, всё будто бы проходит, а потом случается рецидив, и это может произойти даже через 20 лет.

Загадочные недуги политиков

При этом украинский лидер со всеми обнимается, целуется, выступает в Бундестаге, Раде и раздает заразу окружающим сотнями тысяч микобактерий. Ющенко был самый целующийся президент, кого только не перецеловал — президентов, глав правительств, депутатов. Говорят, от него заразился Немцов, но сам не заболел, а заразил другого политика.

Через 6 лет заболевает Юлия Тимошенко, госпитализируется в стационаре. У нее та же самая картина: синюшные пятна по всему телу, высыпания на коже рук, вздутое лицо, сильнейшие боли — она не может ходить.

В ноябре 2012 года похожая загадочная болезнь постигла госсекретаря США Хиллари Клинтон. Из-за кишечных заболеваний она отменяет одну поездку за другой. Американские врачи из-за отсутствия ясного диагноза не могут справиться с кишечным синдромом, который напоминает болезнь у Ющенко. В декабре Клинтон упала в обморок из-за обезвоживания (поносы и рвоты), а Обама отстраняет ее от должности.

Некое странное заболевание, сопровождающееся сильной дрожью, заметили одно время и у канцлера Меркель. Тотальная дрожь во всем теле — один из основных признаков синдрома Аддисона, характерного при лепре. Тогда у специалистов возникли те же вопросы — не проказа ли у нее?

Лепру называют великим имитатором или хамелеоном. Она принимает совершенно разные формы, поэтому поставить диагноз сложно.

Возбудитель проказы — микобактерии Хансена. При контакте с больным заражаются примерно 40%, а заболевают — всего 2-3%. Передаётся инфекция воздушно-капельным путем. Для лечения применяется антибиотикотерапия — примерно как при туберкулёзе. Лечение долгое и трудное.

Ющенко в конце концов пролечили. Ему провели 24 косметических операции, каждая из которых длилась по многу часов. Говорят, что во время первой операции швы расползались буквально на глазах хирургов: ткани тела были настолько нашпигованы микобактериями, что не заживали. После этого провели мощный курс противолепрозной терапии и заблокировали инфекцию.

Наверняка получили терапию и многие политики из тех, кто с ним близко контактировал.

По мнению профессора Гундарова, на фоне тотальной пандемии, страха, вызванного коронавирусом, можно с высокой вероятностью предположить резкое падение иммунологической резистентности населения. Значит, настоящая страшная пандемия — на этот раз лепры — не исключена.

Аномалии развития головного мозга сопровождаются кожными заболеваниями, такими как кутис-лакса ( Сutis Laxa - болезнь, от которой кожа лица и шеи начинает стареть в ускоренном темпе) при дефектах синтеза пролина; коллодий-подобная кожа и ихтиоз ( группа наследственных заболеваний кожи, которая характеризуется нарушениями ороговения.) при дефиците серина а также некролитическая эритема при дефиците глютамина. Гипомиелинизация с сопутствующей потерей объема мозга и дефектами вращения миелина вокруг аксонов может наблюдаться на МРТ головного мозга и , в частности, диффузионном тензорном изображении , при всех видах нарушениях синтеза аминокислот . У взрослых с дефектами синтеза серина или пролина, может иметь место спастическая параплегия и несколько форм полинейропатии с умственной отсталостью или без нее, которые по-видимому, являются основными симптомами этих поздних форм аминокислотных расстройств.

В последней литературе сообщалось о нескольких новых нейропсихиатрических расстройствах, а также новых фенотипах для уже известных проблемах синтеза аминокислот, что в основном связано с секвенированием следующего поколения когорт пациентов с аналогичными клиническими фенотипами. Исследование пациентов с этими дефектами синтеза раскрывает новые и уникальные функции аминокислот, участвующих, например, в развитии центральной нервной системы плода или поддержании функций периферической нервной системы.

Мы знаем о том факте, что аминокислоты являются строительными блоками для синтеза пептидов и белков и что они выполняют важные функции в промежуточном метаболизме. Мы также недавно узнали, что нейропсихиатрические расстройства могут вызывать целый спектр клинических симптомов, начиная от летальных дефектов развития и заканчивая поздним спастическим парапарезом у взрослых. Однако, многие аминокислоты имеют свои специфические клеточные функции, например, при нейротрансмиссии или энергетическом обмене и детоксикации. Выявление недостатков синтеза аминокислот создает особые проблемы для наших биохимических диагностических исследований , поскольку легко пропустить низкие значения, особенно при более мягких фенотипах. К нашему удивлению, при некоторых расстройствах концентрации аминокислот в плазме или спинномозговой жидкости (CSF) неинформативны, что требует использования методов секвенирования для подтверждения клинического диагноза. Осведомленность о нарушениях синтеза аминокислот важна из-за потенциальных терапевтических ошибок и иногда очень узкого окна возможности изменить течение заболевания и предотвратить неврологические и психические расстройства.

Исторически биохимический анализ повышенных уровней аминокислот или продуктов их распада в жидкостях организма был краеугольным камнем диагностики врожденных нарушений (ошибок) обмена веществ.

Дефекты синтеза серина

. В 1996 году Jaeken и коллеги впервые сообщили о дефектах пути синтеза аминокислоты серина у детей с тяжелыми неврологическими расстройствами. Низкие уровни серина и (глицина) в плазме и спинномозговой жидкости (CSF) были основными диагностическими признаками, указывающими на дефицит серина. С тех пор сообщалось о дефектах в путях синтеза других аминокислот.

Сообщалось о дефектах в генах, кодирующих три фермента пути синтеза L-серина, и, что неудивительно, все они вызывают сходные клинические фенотипы. L-серин синтезируется из промежуточного гликолитического 3-фосфоглицерата посредством трех ферментативных превращений. Участвующими в этом процессе ферментами являются 3-фосфоглицератдегидрогеназа (3-PGDH, OMIM 606879), 3-фосфогидроксипируват аминотрансфераза (PSAT, OMIM 610936) и фосфосеринфосфатаза (PSP, OMIM 172480).

Когда в педиатрической практике впервые были отмечены нарушения с дефицитом серина, оказалось, что между этими тремя дефектами имеются некоторые различия в фенотипе. Тем не менее, благодаря недавним исследованиям, полученным с помощью секвенирования целого экзома, теперь стало очевидным, что невозможно различить генные дефекты по клиническим признакам. Молекулярные дефекты в генах, кодирующих три фермента, могут иметь идентичные фенотипы, начиная от тяжелого летального антенатального фенотипа и заканчивая фенотипом полиневропатии в более старшем возрасте у взрослых. Тем не менее, признание дефицита серина имеет важное значение, поскольку при лечении L-серином сообщается о хороших результатах лечения.

Тяжелый и летальный фенотип с дефицитом серина уже был известен как синдром Ней-Лаксова (NLS). В 2014 году две разные группы опубликовали информацию о мутациях в генах синтеза серина у пациентов с синдромом Ней-Лаксова (Acuna-Hidalgo et al 2014 , Shaheen et al 2014 ). Из этих публикаций было очевидно, что дефекты всех трех генов могут приводить к одному и тому же клиническому фенотипу.

NLS вызывает внутриутробную или раннюю послеродовую смерть. У больных детей наблюдаются дисморфные признаки, состоящие из проптоза глаз, аномальных век, микроцефалии, маленького круглого рта, обширных скелетных аномалий с контрактурами и перепонками пальцев рук и ног;кожные аномалии, напоминающие коллодийоподобную кожу, и множественные структурные аномалии центральной нервной системы с дефектами нервной трубки, дисплазия коры, увеличенные желудочковые пространства и структурные аномалии мозжечка. Подчеркнем тот факт, что дефекты в метаболизме серина были обнаружены в результате совместной последовательности секвенирования экзома, а не в результате обнаружения низких значений серина в плазме. Имеются ограниченные данные о концентрациях серина в биологических жидкостях у пациентов с NLS, но , значения серина в плазме могут быть очень низкими (

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Галкина Ольга Вячеславовна, Ещенко Наталья Дмитриевна, Путилина Фаина Евгеньевна, Вилкова Вера Александровна, Захарова Людмила Ивановна

Исследована антиоксидантная активность двух синтетических стероидных препаратов аналогов эстрагенов (препарат №1: 17αβ-ацетокси-7β-метил-3метокси-D-гомо-6-окса-8αэстра-1,3,5(10)-триен, препарат № 2: диацетил7α,18диметил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-3,17β-диол). В опытах in vivo установлено антиоксидантное действие обоих препаратов в головном мозге крыс через 2 ч после введения per os, причем более выраженным эффектом обладал препарат 2. Об этом свидетельствовало уменьшение уровня продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида), а также снижение степени окисленности липидов (коэффициент Клейна). В модельных экспериментах с использованием в качестве источника стабильных радикалов α,αдифенил-β-пикрил-гидрозила показано, что изучаемые синтетические аналоги эстрогенов не обладают антирадикальной активностью. Библиогр. 14 назв. Табл. 2. Ил. 1.

The effects of some estrogen analogues on lipid peroxidation in rat brain and liver

The antioxidant effect and free radical scavenging properties of two steroid estrogens analogues (17αβ-аcetoxy-7β-methyl-3methoxy-D-homo-6-oxa-8α-estra-1,3,5(10)-triene и diacethyl-7α, 18dimetyl-6-oxa-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraene-3,17P-diol )were compared in vivo and in vitro. Both of the analogues investigated showed antioxidant activity in vivo preventing the lipid peroxidation in brain tissue, but they don't show scavenging properties in vitro.

О. В. Галкина, Н. Д. Ещенко, Ф. Е. Путилина, В. А. Вилкова, Л. И. Захарова

ВЛИЯНИЕ АНАЛОГОВ ЭСТРОГЕНОВ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ПЕЧЕНИ

Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра биохимии биолого-почвенного факультета

Введение. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) является одним из важнейшим факторов в развитии многих заболеваний и патологических состояний организма. Интенсификация ПОЛ обнаруживается при различного рода токсикозах, травматизме, ишемии, стрессе, старении и др. Особое внимание исследователей привлекает изучение ПОЛ при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера [4, 6]. В большинстве случаев течение болезней осложняется интенсификацией ПОЛ в организме. Причиной повышения продукции активных форм кислорода (АКФ) и, как следствие, — активации ПОЛ чаще всего служит нарушение равновесия между про-и антиоксидантной системами из-за истощения последней. Несмотря на существование целого ряда эндогенных и огромного количества экзогенных антиоксидантов, продолжается поиск, выделение и синтез все новых и новых веществ, обладающих антиокси-дантными свойствами.

В настоящее время активно изучается участие гормонов в регуляции свободнорадикальных процессов (СРО). При исследовании механизма действия стероидных гормонов установлено, что некоторые эффекты проявляются через несколько минут или даже секунд после их введения, в то время как классическое гормональное действие обнаруживается спустя часы или даже дни. Эти быстрые эффекты стероидов часто называют негеномными, в отличие от геномных эффектов, которые чувствительны к ингибиторам синтеза белка [12]. К числу таких быстрых негеномных эффектов, возможно, относится и способность этих гормонов регулировать интенсивность СРО. Установлено, что большинство гормонов проявляют антиоксидантные эффекты. Например, способность регулировать СРО продемонстрирована для тиреоидных гормонов [3, 11], для катехоламинов [1] и др. К числу гормонов-антиоксидантов можно также отнести и стероидные гормоны (кортикостероиды, половые стероиды). Так, в наших предыдущих исследованиях установлено, что однократное введение гидрокортизона крысам снижает интенсивность ПОЛ в головном мозге; напротив, блокада гипофизарно-адренокортикальной системы приводила к активации этого процесса [2]. Другими исследователями обнаружено замедление продукции супероксидного аниона гранулоцитами человека при действии in vitro целого ряда стероидов [8].

В последнее время широкое распространение получило применение в клинике различных производных и аналогов стероидных гормонов, как обладающих, так и не обладающих гормональной активностью. Такие препараты используются в качестве противовоспалительных средств, ингибиторов роста опухолей, контрацептивов и т. д. Однако

Строение эстрадиола и его синтетических аналогов (препарат 1 и препарат 2)

не всегда учитывается все свойства данных препаратов, в том числе и их роль в интенсификации или подавлении СРО.

Цель данной работы — исследование возможных антиоксидантных свойств двух производных эстрогенов, синтезированных на кафедре химии природных соединений химического факультета СПбГУ под руководством профессора А. Г. Шаввы.

Постановка опытов и методы исследования. Опыты ставили на крысах самцах линии Wistar массой 200-220 г. Животные были разделены на три группы: контрольные (1-я группа), получавшие препарат N° 1 (2-я группа) или препарат N° 2 (3-я группа). Оба эти синтетические соединения являются производными стероидов, а именно D-гомо-б-окса-8aэстра — аналогами эстрогенов. Препарат № 1: 17aP-ацeтoкси-7P-мeтил-3мeтoкси-D-гoмo-6-oкса-8a-эстра-1,3,5(10)-триeн. Препарат № 2: диацeтил-7a,18-димeтил-6-oксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-3,17Р-диол. На рисунке приведены структурные формулы этих синтетических соединений и для сравнения формула эстрадиола. Можно заметить, что препарат № 2 более сходен по структуре с эстрадиолом.

Синтетические препараты вводили крысам однократно per os в дозе 5 мг на 1 кг массы тела в объеме 0,3 мл оливкового масла. Контрольные животные получали 0,3 мл чистого оливкового масла. Животных забивали через 2 ч после введения препаратов. Эксперименты проводились с соблюдением всех правил по гуманному обращению с животными, утвержденных ВОЗ.

Для оценки СРО в тканях головного мозга и печени исследовали интенсивность перекисного окисления липидов по следующим показателям: содержанию начальных продуктов ПОЛ — диеновые (ДК) и триеновые (ТК) конъюгаты, конечных продуктов — малоновый диальдегид (МДА), основания Шиффа (ОШ), а также по уровню окисленности липидов — индекс Клейна и антирадикальную активность исследуемых синтетических аналогов эстрогенов. Кроме того, определяли общее содержание липидов и фосфолипидов. Все методические приемы, использованные в работе, описаны в пособии [5].

Результаты и обсуждение. В работе исследовали влияние двух синтетических аналогов эстрадиола на перекисное окисление липидов в головном мозге и печени крыс. Предварительные исследования показали, что препарат № 1 оказывает гипохолестерине -мический эффект и не обладает утерогенной активностью [7].

Главным отличием обоих исследованных препаратов от эстрадиола является наличие атома кислорода в кольце В в положении 6. Это значительно меняет электронную плотность в кольце А [10], что должно привести к изменению биологических свойств соединений, использованных в данной работе. Поэтому можно ожидать у таких аналогов наличия выраженной антиоксидантной активности. Это предположение послужило основанием для исследования интенсивности ПОЛ при действии препаратов № 1 и 2.

Результаты проведенных исследований представлены в табл.1. Установлено, что оба исследуемых синтетических аналога эстрагенов обладают антиоксидантным эффектом в головном мозге, причем действие препарата № 2 более выражено, чем действие препарата № 1. В мозге крыс, получавших препарат № 2, была меньше степень окисленности общих липидов (величина коэффициента Клейна) и снижено содержание начальных продуктов ПОЛ (ДК и ТК) по сравнению с контролем. Кроме того, на 25 % уменьшался уровень малонового диальдегида. Напротив, после введения препарата № 1 изменений в степени окисленнности липидов и в количестве малонового диальдегида не обнаружено.

Результаты исследования действия препаратов 1 и 2 на перекисное окисление липидов

в мозге и печени крыс

Условия опыта Основания Шиффа, у. е./мг ФЛ Диеновые конъюгаты, нмоль/мг ФЛ Триеновые конъюгаты, у. е./мг ФЛ Коэффициент Клейна Малоновый диальдегид нмоль/мг белка

Контроль 129 ± 10 12,2 ± 0,7 0,209 ± 0,022 0,70 ± 0,01 1,65 ± 0,14

Препарат 1 96 ± 6 Р 0,05 1,80 ± 0,18 Р > 0,05

Препарат 2 136 ± 25 Р > 0,05 8,9 ± 0,8 Р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Препарат 1 345 ± 27 Р > 0,05 27,2 ± 1,5 Р > 0,05 0,853 ± 0,054 Р > 0,05 1,04 ± 0,04 Р > 0,05 0,98 ± 0,09 Р > 0,05

Препарат 2 342 ± 28 Р > 0,05 25,4 ± 1,4 Р > 0,05 0,848 ± 0,63 Р > 0,05 1,07 ± 0,05 Р > 0,05 1,22 ± 0,08 Р > 0,05

Как известно, эстрагены, в том числе и эстрадиол, обладают некоторым нейропротек-торными и нейротрофическими свойствами. Ряд авторов считают, что нейропротекторный эффект эстрадиола является следствием его антиоксидантной активности, которая связана с наличием гидроксильной группы в положении 3 ароматического кольца А. Метилирование в этом положении снижает антиоксидантную активность эстрогенов. Возможно, что несколько менее выраженный антиоксидантный эффект препарата N° 1 связан именно с наличием метильного остатка у гидроксигруппы. Было показано [13, 14], что при достаточно

высоких микромолярных концентрациях эстрадиола кольцо А может являться эффективным донором электронов или скавенджером свободных радикалов. Чтобы проверить, могут ли исследованные нами препараты быть ловушкой для радикалов, мы провели определение антирадикальной активности этих соединений в модельной системе in vitro с использованием в качестве стабильного радикала а,адифенил-Р-пикрил-гидрозила (ДФПГ). Полученные данные представлены в табл. 2. Для сравнения в таблице представлены также результаты определения антирадикальной активности гидрокортизона и йодированных производных тиронина (тироксин и его изомеры). Видно, что оба исследованных нами препарата, как и гидрокортизон в концентрации 10-7 М, выраженной антирадикальной активностью не обладали, в отличие от йодированных тиронинов. Учитывая то, что при повышении концентрации гидрокортизона в пробе на два порядка (до 10-5 М), удалось зарегистрировать слабую антирадикальную активность, авторы попытались поступить подобным образом и с исследуемыми аналогами эстрогенов. Однако даже в концентрации 10-3 М антирадикального эффекта не было. Другими словами, использованные нами синтетические аналоги эстрагенов, по-видимому, не могут выполнять функцию ловушки свободных радикалов.

Сравнение антирадикальной активности синтетических аналогов эстрагенов, йодированных тиронинов и гидрокортизона

Исследованные препараты Концентрация 10-5 М Концентрация 10-7 М

Препарат № 1 Нет эффекта Нет эффекта

D-тироксин Зб % 5,3 %

L-тироксин 37 % б,б %

DL-тироксин 8,9 % Нет эффекта

Примечание. Результаты выражены в процентах от активности классического антиоксиданта — ио-нола, антирадикальная активность которого принималась за 100 %.

Антирадикальная активность эстрадиола и его аналогов зависит от различных заместителей и наличия боковых цепей, а также от растворимости препаратов в липидной фазе мембраны. Полярные группировки могут иметь значение для ориентации молекулы стероида в мембране. Известно, что введение метильной группы в положение 4 или 7в может привести к значительному снижению сродства синтезированных стероидов к рецептору, поскольку связывание таких аналогов требует сильной деформации кольца В [7, 9].

Полученные нами результаты показывают, что использованные в работе синтетические аналоги эстрогенов в данных условиях эксперимента не оказывали влияния на ПОЛ в печени в отличие от головного мозга (см. табл.1). Для объяснения этого факта можно сделать два предположения. Во-первых, печень может быть менее чувствительна, чем головной мозг к действию этих соединений, в частности, из-за различия в плотности специфических рецепторов эстрогенов. Во-вторых, возможно, что за 2 ч, которые проходят с момента введения препаратов per os, нарушенный баланс в системе свободнорадикального окисления в этом органе успевает нормализоваться. Оба предположения требуют более детального исследования.

Приносим глубокую благодарность профессору кафедры химии природных соединений химического факультета СПбГУ А. Г. Шавве и сотрудникам кафедры за любезно предоставленные препараты.

1. Барабой В. А. Спонтанная хемилюминисценция сыворотки крови как биологический тест // Хе-милюминесцентный метод в биологии и медицине. Киев., 1978. С. 64-66.

2. Галкина О. В., Вилкова В. А., Ещенко Н. Д., Захарова Л. И., Путилина Ф. Е. Влияние гидрокортизона на интенсивность перекисного окисления липидов головного мозга крыс// Нейрохимия. 2000. Т. 17. № 1. С. 32-35.

3. Галкина О. В., Путилина Ф. Е., Ещенко Н. Д., Белова Н. Е., Давыдова Д. С. Участие некоторых гормонов в регуляции свободно-радикального окисления // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Сер. Естественные науки. Спец. выпуск. 2005. С. 25-27

4. Ещенко Н. Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб., 2004.

5. Практикум по свободнорадикальному окислению // Под ред. Н. Д. Ещенко, М. Н. Масловой. СПб., 2006.

6. Путилина Ф. Е., Галкина О. В., Ещенко Н. Д. Свободнорадикальное окисление. СПб., 2008.

7. Шавва А. Г., Морозкина С. Н., Ищенко И. В., Елисеев И. И., Селиванов С. И., Абусалимов Ш. Н., Селиванов С. С., Каменева И. Ю., Ещенко Н. Д. Синтез и биологические свойства 6-оксо-Б-гомо-8а-аналогов стероидных эстрогенов // Биоорганич. химия. 2007. Т. 35. № 3.С. 310-314.

8. BekescG., Kakucs R., Varbiro S., Racz K., Sprintz D., Feher J., Szekacs B. In vitro effects of different steroid hormones on superoxide anione production of human neurotrophic granulocytes // Steroids. 1996.Vol.65. P. 889-894.

9. Belov V. N., Dudkin V. Yu., UrusovaE. A., Starova G. L., Selivanov S. I., Nikolaev S. V., Eshchenko N. D., Morozkina S. N., Shavva A. G. Synthesis, structure and biological properties of some 8a analogues estrogens with fluorine in position 2 // Rus. J. Bioorganic Chem. 2007. Vol. 33. P. 293-301.

10. CaoL.,LiL. J. G. Total synthesis of 3-hydroxy-6-oxaestra-1,3,5(10)-trien-17-one // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1996. Vol. 1. P 841-844.

11. Guerrero A. R., Pamplona R., Portero-Otin M. Effect of thyroid status on lipid composition and peroxidation in the mouse liver // Free Rad. Biol. Med. 1999. Vol. 26. P. 73-80.

12. Losel L., Wehling M. Nongenomic action of steroid hormones // Nature Rev. Mol. Cell. Diol. 2003. Vol. 4. P. 46-55.

13. Picazo O., Azcoitia J., Garcia-Segura L. M. Neuroprotective and neurotoxic effects of estro-genes // Brain Res. 2003. Vol. 990. Iss. 1-2. N 14. P 20-27.

14. Wise P. M., Dubae D. B., Wilson M. E., Rose A. Neuroprotective effects of estrogen. New Insights mechanisms of action // Endocrinol. 2001. Vol. 142. N 3. P. 969-973.

Читайте также: