Донепезил только при болезни альцгеймера

Авторы: Camryn Berk и Marwan Sabbagh. Впервые опубликовано в 2012 году в журнале International Journal of Alzheimer's disease. Оригинал статьи доступен по ссылке.

Донепезил – высокоселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАЦхЭ ИАХЭ) – одобрен в качестве препарата для симптоматического лечения болезни Альцгеймера (БА) легкой, средней и тяжелой степени. Эффект донепезила опосредован многочисленными механизмами, включая стимуляцию никотиновых рецепторов, уменьшение выраженности эксайтотоксичности и влияние на процессинг белка APP. Обоснованием применения более высоких доз донепезила служит усугубление холинергического дефицита при прогрессировании заболевания. Изучению донепезила были посвящены несколько клинических исследований у пациентов с БА средней и тяжелой степени. Хотя побочные эффекты носят класс-специфический характер (обусловлены холинергическим действием), применение препарата в дозах 10 и 23 мг ассоциировалось с достижением преимуществ. В настоящей статье рассматривается клиническое обоснование применения донепезила, его эффективность, безопасность и переносимость при лечении БА средней и тяжелой степени.

Болезнь Альцгеймера – это обусловленное возрастом прогрессирующее неврологическое заболевание, приводящее в конечном счете к нарушению когнитивных и поведенческих функций и утрате функциональных способностей. Число пациентов с поздними стадиями заболевания увеличивается каждый год. В настоящее время лечение БА ограничено симптоматической терапией. Ухудшение клинической симптоматики и тяжесть состояния пациентов с прогрессирующими стадиями болезни Альцгеймера обусловливают необходимость разработки новых методов лечения. Более чем у половины из 5,3 миллиона пациентов с БА в США диагностируют среднюю и тяжелую степень заболевания. Продолжительность этих стадий БА может составлять несколько лет, в связи с чем заболевание ассоциируется с драматическим возрастанием трудностей как для пациентов, так и для лиц, осуществляющих уход [1].

Донепезил – высокоселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАЦхЭ ИАХЭ) – представляет собой один из двух препаратов, одобренных в США для применения у пациентов не только с легкой и средней степенью тяжести БА. Хотя препарат способствует умеренному замедлению прогрессирования и воздействует на симптомы, он не может предотвратить прогрессирование существующего заболевания или окончательно остановить снижение когнитивных и функциональных способностей. Терапия такими препаратами, как донепезил, сопровождается существенным уменьшением симптоматики с умеренным, но дискутабельным влиянием на прогрессирование заболевания от легкой до средней степени тяжести, а также замедлением скорости прогрессирования от ранних признаков когнитивных нарушений до тяжелой деменции и летального исхода в финале [2,3].

Важной составляющей лечения болезни Альцгеймера являются люди, осуществляющие уход за больными. При прогрессировании заболевания потребность в наличии лиц, осуществляющих уход, возрастает; зачастую это оказывает крайне негативное влияние на состояние здоровья у этих людей с развитием стресса, тревожности, депрессии, усталости и других физических и эмоциональных проблем [4]. Ценность донепезила как средства лечения состоит не только в его способности селективно ингибировать АЦхЭ АХЭ у пациентов с БА, но также в облегчении бремени, ложащегося на лиц, осуществляющих уход, за счет пролонгирования способности пациентов выполнять задачи по самообслуживанию и отсрочки прогрессирования симптомов, которые могут оказывать влияние на людей, ухаживающих за пациентом [5].

В дополнение к уменьшению нейротоксичности Аβ донепезил также влияет на холинергическую деафферентацию. Клеточные тела базальных ядер головного мозга являются источником холинергических проводящих путей, аксоны которых в большом количестве представлены в коре мозга и в педункулопонтинном ядре и распространяются в область таламуса. Утрата холинергических нейронов базального ядра служит визитной карточкой ранних стадий БА. Функциональная деафферентация холинергических нейронов, по-видимому, индуцирует образование Аβ в коре головного мозга, что приводит к формированию каскада нейродегенерации. Донепезил разрывает механизм образования Аβ с последующей холинергической деафферентацией посредством вмешательства в процесс, приводящий к экспозиции токсичной N-концевой области АРР в ходе предпочтительного процессинга белка предшественника амилоида. Одним из механизмов вмешательства донепезила в этот процесс является повышение холинергического воздействия на кортикальные нейроны [7].

Донепезил также активирует никотиновые рецепторы коры головного мозга. В клинически значимых концентрациях донепезил уменьшает снижение экспрессии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в коре мозга у пациентов с БА и предотвращает уменьшение связывания с никотиновыми рецепторами, коррелирующее с тяжестью заболевания. Этот процесс снижает нейротоксичность глутамата и также ингибирует эксайтотоксическое повреждение, играющее существенную роль в патогенезе и прогрессировании БА [8].

Другие механизмы действия препарата свидетельствуют, что донепезил в большей степени оказывает влияние на клеточные и молекулярные процессы нейродегенерации, чем обладает симптоматическим эффектом. Донепезил влияет на экспрессию изоформы АХЭ посредством ингибирования экспрессии S-формы АХЭ и вызывает увеличение экспрессии R-формы АЦхЭ посредством снижения холинэстеразы, что обусловливает его нейропротективный эффект [9]. Также донепезил активирует никотиновые рецепторы коры мозга, что приводит к повышению экспрессии и связывания никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [10]. Более того, в условиях позитивной регуляции донепезил обеспечивает поддержание нейропротективного действия при более низких концентрациях препарата и уменьшает токсичность глутамата [8]. Уменьшение влияния оксидативного стресса в индуцированной стрептозоцином модели деменции у мышей на фоне применения донепезила свидетельствует о возможном применении препарата против свободных радикалов у пациентов с БА [11]. Лечение донепезилом также приводит к улучшению церебрального кровотока у пациентов с легкой степенью когнитивных нарушений без снижения через 6 месяцев по сравнению со статистически значимым снижением в группе плацебо [12,13]. Потенциальные механизмы действия также включают усиление нейропластической активности за счет холинергической модуляции. В экспериментах с базокортикальной дегенерацией у грызунов донепезил индуцировал регенерацию кортикальных нервных волокон и способствовал уменьшению холинергической нейротрансмиссии [14].

Было установлено, что среди лекарственных средств, доступных на рынке, донепезил является одним из наиболее эффективных препаратов для симптоматической терапии БА и обладает дополнительным потенциалом как препарат, модифицирующий течение заболевания. Во многих, хотя и не всех исследованиях донепезил продемонстрировал значительную эффективность в плане уменьшения степени тяжести нейропсихиатрических симптомов у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, а также у пациентов с более тяжелыми стадиями болезни, в сравнении с плацебо [15]. Кроме того, исследования продемонстрировали эффективность различных доз донепезила, что допускает вариабельность в назначении препарата. В открытом многоцентровом расширенном исследовании III фазы, посвященном изучению безопасности и эффективности донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера [15], основными показателями эффективности являлись Когнитивная шкала оценки болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; ADAS-Cog) и суммарный показатель Шкалы клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes; CDR-SB). Эти параметры оценивали в ходе расширенного исследования, продолжавшегося 152 недели и включавшего пациентов в возрасте 50 лет и старше, ранее участвовавших хотя бы в одном исследовании донепезила; общее число пациентов (n) составило 763 человека. Среди этой группы населения наиболее распространенной причиной прекращения участия в исследовании (46% среди пациентов, прекративших участие) являлась коммерциализация назначения донепезила после успешного завершения не продленных исследований, позволявших осуществлять директивное назначение препарата [15], однако среди пациентов, завершивших исследование, в группе донепезила выраженность снижения когнитивных функций была значительно меньше по сравнению с группой плацебо в течение одного и того же периода, о чем свидетельствовали показатели шкалы ADAS-Cog. По завершении трехнедельного периода вымывания плацебосреднее изменение показателя шкалы CDR-SB в экспериментальной группе показало улучшение по сравнению с исходными величинами в группе плацебо, где было установлено снижение показателей.

В сравнительных исследованиях с ривастигмином и галантамином, особенно продолжительностью 52 [16] и 12 недель [17], было показано отсутствие статистически значимых различий когнитивных функций у пациентов в группах донепезила и галантамина, а также отсутствие поведенческих различий в группах донепезила 10 мг/сутки и галантамина 24 мг/сутки. Сходным образом, были продемонстрированы сопоставимые эффекты ривастигмина и донепезила в плане влияния на когнитивные и поведенческие функции [18,19] при сходном профиле побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [20].

У пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени терапия донепезилом характеризовалась благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью в дозах до 23 мг с увеличением частоты побочных действий при приеме в более низких дозах; большинство из которых купировались спонтанно по истечении первого месяца терапии [1,21]. В рандомизированном двойном слепом исследовании 1371 пациент (средний возраст 73,8 года; 62,8% – женщины, 73,5% – европеоиды) из 219 исследовательских центров в Азии, Европе, Австралии, Северной и Южной Америке и Южной Африке были включены в сравнительный анализ эффектов донепезила в дозах 10 и 23 мг/сутки. У всех пациентов показатель MMSE (Краткое исследование когнитивного состояния), MMSE) составлял

Вопрос обзора

Какое влияние (пользу или вред) оказывает донепезил на людей с деменцией вследствие болезни Альцгеймера?

Актуальность

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции. По мере развития болезни люди теряют способность запоминать, общаться, ясно мыслить и выполнять повседневную деятельность. Их поведение также может измениться. При тяжелой болезни Альцгеймера люди теряют способность заботиться о себе.

Наиболее часто используемым средством лечения болезни Альцгеймера являются лекарства, известные как ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Донепезил является одним из этих лекарств. Он принимается в виде таблетки один раз в день.

При болезни Альцгеймера, одним из изменений в мозге является сокращение числа нервных клеток, называемых холинергическими нейронами. Это нервные клетки, которые передают сигналы другим клеткам с помощью химического вещества, называемого ацетилхолином. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, действуют путем предотвращения разрушения ацетилхолина. Это может привести к уменьшению симптомов деменции. Однако, ацетилхолин также находится в других частях тела, и поэтому лекарства этого типа могут иметь нежелательные эффекты.

Методы обзора

В этом обзоре мы изучили доказательства о пользе и вреде, полученные в исследованиях, в которых сравнивали донепезил, принимаемый в течение не менее 12 недель, с плацебо (таблеткой-пустышкой) или сравнивали разные дозы донепезила. Исследования должны были быть двойными слепыми и рандомизированными, то есть решение о том, получали ли участники донепезил или плацебо, должно было приниматься случайным образом, и ни участники, ни исследователи не должны были знать, какое лечение получали участники во время клинического испытания. Это должно было сделать сравнение как можно более непредвзятым (честным). Мы провели поиск исследований до мая 2017 года. Мы оценили качество всех исследований, которые мы включили. Когда это было целесообразно, мы анализировали результаты [нескольких] исследований вместе, чтобы получить общий результат.

Основные результаты

Мы включили 30 исследований с участием 8257 человек. У большинства людей в исследованиях была слабая или умеренная деменция из-за болезни Альцгеймера, а в девяти исследованиях у них была умеренная или тяжелая деменция. Почти все исследования длились шесть месяцев или меньше. Известно, что большинство исследований финансировалось производителем донепезила.

Мы обнаружили, что люди с болезнью Альцгеймера, которые принимали 10 мг донепезила в день в течение шести месяцев, чувствовали себя немного лучше, чем люди, принимающие плацебо, по шкалам, измеряющим их когнитивные функции (например, мышление и запоминание), способностям справляться с повседневной деятельностью и общему впечатлению обученного исследователя. Мы не нашли никакого влияния на поведение или качество жизни.

Люди, принимающие донепезил, чаще, чем принимающие плацебо, сообщали о побочных эффектах и выбывали из исследований. Большинство побочных эффектов были описаны как легкие (не тяжелые). Наиболее распространенными были тошнота, рвота и диарея.

В сравнении донепезила в дозе 5 мг в день с дозой 10 мг в день, у людей, принимавших 5 мг, было меньше побочных эффектов, но результаты тестов на когнитивные функции были несколько хуже. Более высокая доза (23 мг/день) не давала никаких преимуществ и была связана с большим числом побочных эффектов.

Существуют некоторые доказательства, что использование донепезила не дороже и не дешевле, чем плацебо, если принять во внимание общие расходы на здравоохранение.

Качество доказательств

В целом, мы считаем, что качество доказательств было умеренным. Основным фактором, снижающим нашу уверенность, была обеспокоенность тем, что результаты некоторых исследований могли быть предвзятыми (смещены) из-за способа проведения исследований. Мы не можем быть уверены, что результаты применимы к лечению дольше шести месяцев.

После шести месяцев лечения есть польза [от использования] донепезила, которая является достаточно большой, чтобы измерить в исследованиях. Эта польза ассоциирована с побочными эффектами, которые в основном незначительны, но могут привести к прекращению лечения.

Способность стабилизировать когнитивные способности или способность поддерживать повседневную деятельность может иметь важное клиническое значение. С точки зрения общих расходов здравоохранения использование донепезила выглядит затратно нейтральным. Однако, как представляется, [использование донепезила] не влияет на качество жизни. Все еще требуются дополнительные данные из более длительных клинических исследований, изучающих показатели прогрессирования заболевания или времени, требующего постоянного ухода.

Медицинский портал о здоровье и красоте

Донепезил (Donepezil) – лекарственное средство, относящееся к группе холиномиметиков, которое затормаживает развитие болезни Альцгеймера (в первой и второй степени) и деменцию, уменьшая тем самым выраженные когнитивные симптомы.

Способствует восстановлению работоспособности пациентов, облегчая уход за больными. Корректирует нарушения в поведении, уменьшает признаки апатии, а также сильные приступы галлюцинаций и необоснованные повторяющиеся движения пациента.

Основной действующий компонент в составе Донепезила гидрохлорид.

Форма выпуска: пять миллиграммов действующего компонента в одной таблетке (торговый аналог Арисепт имеет десять миллиграммов активного вещества), девяносто восемь таблеток в упаковке.

Фармакологический профиль

Донепезил обеспечивает нормальное функционирование нервной системы и подавляет расщепление ацетилхолина, который тормозит работу ЦНС больного.

Данный препарат подвергается метаболизму в печени. Компоненты О-дезалкилирования, гидроксилирования (М1, М2), глюкуронирования (М11), гидролиза (М4), N-окисления являются важными продуктами метаболизма. Лекарство выводится вместе с уриной, как и метаболиты лекарственного препарата: восемьдесят процентов дозы обнаружено при мочеиспускании; двадцать процентов в кале.

После применения внутрь Донепезила Cmax в плазме достигается в течение четырех часов. Употребление продуктов никак не препятствует всасыванию данного лекарства. Адаптация из плазмы (T1/2) – около семидесяти часов. После начала терапии, при единоразовом приеме, равновесная концентрация сохраняется до двадцати одного дня. Донепезил и его метаболиты присутствуют в организме около двух недель.

Распространение препарата в тканях организма еще не изучено.

Нарушения функционирования почек и печени (первая и вторая степень) не оказывают никакого существенного влияния на результат терапии и всасывания компонентов медикамента в кровь и ткани. Национальность, пол и пристрастие к курению никак не влияют на концентрацию лекарства в плазме.

Область применения и противопоказания

Показания к применению лекарства:

лечение болезни Альцгеймера;
симптоматическая профилактика деменции Альцгеймеровского типа первой и второй стадии;
потеря памяти.

Противопоказания к назначению:

повышенная чувствительность к компонентам состава лекарства;
нарушенный ритм сердцебиения;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
астма;
хроническая обструктивная болезнь легких;
беременность, кормление грудью, период лактации;
лицам, не достигшим восемнадцати лет;
общая анестезия;
применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств;
пневмония;
галактоземия – заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути образования галактозы в глюкозу;
непереносимость лактозы;
глюкозо-галактозная мальабсорбация – наследственный синдром, который вызван нарушением процесса всасывания моносахаридов в ЖКТ.

Инструкция по применению

Препарат следует принимать перорально перед сном. Изначальная доза: пять миллиграммов, единожды в сутки, курс лечения около четырех месяцев.

При необходимости увеличить дозировку до десяти миллиграмм в сутки. В дальнейшем увеличение дозы бессмысленно, так как эффекта это никакого не предусматривает.

Профилактический курс нужно поддерживать до тех пор, пока виден терапевтический эффект со стороны родственников и близких, которые осуществляют уход за пациентом. Лечение необходимо проводить под присмотром специалиста. На время курса терапии нужно отменить употребление алкогольных и спиртных напитков.

Применение лекарственного препарата во время беременности и на грудном кормлении возможно только в случае, если польза от лечения будущей или молодой мамы превышает риск для будущего ребенка.

Действие препарата Донепезил на детский организм ранее не изучено.

Случаи передозировки и побочные эффекты

Признаки, указывающие на передозировку:

тошнота;
рвота;
выделение слюны;
раздражительность ЖКТ;
повышенное потоотделение;
брадикардия;
снижение АД;
угнетение дыхания;
судороги и коллапс (холинергический криз).

Лечебная профилактика: для эффективного курса лечения необходимо использовать третичные антихолинергические лекарственные средства.

Вводится Атропин, дозировка которого составляет два миллиграмма, а после этого подбирают дозу, в зависимости от изначального эффекта препарата.

Возможные побочные действия:

позыв рвоты;
тошнота;
диарея;
приступы мигрени;
незначительное головокружение;
хроническая усталость;
нарушение сна;
судороги;
обморок;
повышенный уровень КФК (креатинофосфокиназ);
брадикардия;
нарушение синоатриальной и AV-проводимости.

Совместимость с другими лекарствами

Усиление эффективности Донепезила замечено во время приема с аналогами (антихолинэстеразными препаратами, ингибиторами цитохрома Р450), замедляющими биотрансформацию. Происходит ослабление медицинского воздействия при применении холиноблокаторов, индукторов монооксигеназной системы:

Этанол;
Фенитоин;
Рифампицин.

Если параллельно с Донепезилом назначить препарат для общего наркоза или нестероидные противовоспалительные средства, то есть большая вероятность, что в скором времени начнут проявляться побочные действия.

Меры предосторожности

Лечебный курс проводят под бдительным контролем врача. Результат от данной терапии будет только в том случае, если будет осуществляться соответствующий уход за пациентом.

Если Донепезила Хидрохлорид перестает действовать, то стоит приостановить применение данного лекарства. Эффективность препарата для лечения больных, страдающих тяжелыми стадиями деменции и разнообразными типами нарушения памяти, пока что не изучена. Донепезил, который является ингибитором холинестеразы, усиливает миорелаксацию сукцинилхолинового вида во время анестезии.

У людей с синдромом слабости синусового узла и различными нарушениями наджелудочковой проводимости есть вероятность ваготонического воздействия на частоту сердечных сокращений, спровоцировав брадикардию.

Если есть повышенный риск развития язвенной болезни в анамнезе, рекомендуется в обязательном порядке проявлять осторожность, так как холиномиметики усиливают секрецию кислоты в желудке. С огромной осторожностью необходимо прописывать Донепезил пациентам с астмой и заболеваниями легких в анамнезе.

Есть мнение

Отзывы пациентов, а также их родственников относительно Донепезила и аналогов на его основе можно прочесть ниже.

За комбинацию из 4-х лекарств, одно из которых Арисепт, благодарна психиатру до конца жизни — этот комплекс очень помог моей бабушке.

Комбинация из четырех препаратов принимается ею перед тем, как лечь спать, уже несколько лет:

Арисепт;
Золофт;
Рисперидон;
Розерем.

Тома, 41

Алзепил нам назначили полтора года назад. В поведении свекрови появился прогресс: улучшилась память и реакции. Дозу в пять миллиграммов после двух месяцев приема увеличили на десять миллиграммов — не знаю, нужно ли увеличивать еще.

Через несколько недель поедем на прием к областному невропатологу — узнаю. Единственный недостаток: цена препарата, да еще и заказывать в аптечном пункте необходимо заранее, чтобы привезли.

Анна Николаевна, 39

Отец принимал Алзепил для поддержания своего состояния около шести месяцев. Полностью проблемы он, конечно же, не искоренил, но приступы судорог и припадки стали проявляться меньше. Одна претензия — провизорам, которые не способны обеспечить регулярные поставки лекарства даже при относительно высокой цене. На данный момент используем более доступный Альмер, пока что эффект стабилен.

Сергей

На данный момент лечение болезни Альцгеймера сводится к препятствованию формирования и развитию дальнейших симптомов, а также улучшению самочувствия пациента. Донепезил хорошо справляется со своей задачей, а также способен неплохо задержать развитие следующих проявлений такой серьезной патологии, которая является деменцией Альцгеймеровского вида.

Невролог, 17 лет стажа

Покупка лекарства и его аналоги

Цена за таблетки с пятью миллиграммами Донепезила в составе – 1824,00 рубля за упаковку, за десять миллиграммов – 2930,00 рублей.

Мемоплант;
Мемантин;
Мемоплант форте;
Абикса;
Ноотропил;
Алзидон;
Галантамин;
Вобилон;
Карницетин;
Алзепил;
Мемантинол.

Срок годности: шестьдесят месяцев. Оптимальная температура хранения не должна превышать тридцати градусов тепла. Отпускается из аптек только по рецепту врача.

Резюме. Результаты Кокрейновского систематического обзора

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции у людей пожилого возраста. По мере прогрессирования болезни люди теряют способность запоминать, общаться, ясно мыслить и принимать активное участие в повседневной жизни.

Данная патология головного мозга включает прогрессирующую потерю нейронов и развитие в мозге амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. При болезни Альцгеймера одним из изменений в мозге является уменьшение числа холинергических нейронов, которые передают сигналы за счет высвобождения ацетилхолина. Симптоматическим лечением болезни Альцгеймера является усиление холинергической нейротрансмиссии в головном мозге путем блокирования действия фермента, ответственного за разрушение ацетилхолина. Это может быть достигнуто группой препаратов, известных как ингибиторы холинэстеразы. Тем не менее ацетилхолин также присутствует и в других синапсах в организме, поэтому лекарственные средства этого типа могут иметь нежелательные эффекты.

Донепезил получил одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) в 1996 г. и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 1997 г. В большинстве стран он одобрен для терапии легкой или умеренной деменции из-за болезни Альцгеймера. Однако в нескольких странах, включая США, Канаду и Японию, он также одобрен для использования при тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Также доступны два других ингибитора холинэстеразы (ривастигмин и галантамин).

В связи с одобрением донепезила для использования в более чем 90 странах, включая все государства — члены Европейского Союза и США, важно оценить безопасность и эффективность данного препарата в рамках систематического обзора. Исходя из этого, целью анализа, проведенного учеными Великобритании и опубликованного 18 июня 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews), являются оценка клинической эффективности и безопасности донепезила у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, а также сравнение эффективности и безопасности различных доз этого лекарственного средства для формирования оптимальных клинических рекомендаций.

В группу информационных обзоров были включены: Кокрейновская группа по изучению деменции и когнитивного улучшения (Dementia and Cognitive Improvement Group), MEDLINE, Embase, PsycINFO и ряд других источников. Участниками исследований стали лица с установленным диагнозом болезни Альцгеймера на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра, Диагностического и статистического справочника по психическим расстройствам 4-го издания (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — DSM IV) и Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта — Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke — Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association — NINCDS-ADRDA).

В этот обзор включены только рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых лечение различными дозами донепезила осуществлялось у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией из-за болезни Альцгеймера в течение 12 нед или более.

Тридцать исследований с участием 8257 участников соответствовали критериям включения в обзор, из которых 28 исследований сообщили о достаточных данных для метаанализа. Большинство исследований длились шесть месяцев или меньше. Только одно небольшое исследование длилось 52 нед. В исследованиях тестировали главным образом капсулы донепезила в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут. В двух исследованиях изучали пероральную форму с медленным высвобождением, которая содержала 23 мг действующего вещества. Участники 21 исследования имели легкую и умеренную степень деменции, 5 — среднюю и тяжелую, 4 — тяжелую степень. Семнадцать исследований финансировались за счет компании — производителя препарата, четыре исследования — независимо от производителя, в девяти исследованиях не было информации об источнике финансирования.

Метаанализ выявил преимущества в отношении когнитивной функции, измеренной с помощью шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale — ADAS-Cog), при применении более высокой дозы донепезила по сравнению с плацебо на протяжении 12 и 24 нед терапии.

Краткая оценка когнитивных функций (Mini-Mental State Examination — MMSE) показала сходные результаты в пользу донепезила в более высокой дозировке по сравнению с плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед терапии, а также донепезила в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед.

Метаанализ выявил пользу в отношении когнитивной функции, которая была измерена с помощью шкалы оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (Severe Impairment Battery — SIB), благодаря приему донепезила в низкой и более высокой дозе на протяжении 24 нед.

Выявлено одно исследование для оценки деятельности в повседневной жизни с использованием шкалы оценки прогрессирующего ухудшения (Progressive Deterioration Scale — PDS). Доза в 10 мг/сут донепезила показала преимущество по сравнению с плацебо в течение 52 нед терапии (MD 3,80; 95% доверительный интервал 1,70–5,90; p=0,0004; 1 исследование, 276 участников).

В двух других исследованиях активность в повседневной жизни оценивалась с использованием шкалы оценки нетрудоспособности при деменции (Disability Assessment in Dementia — DAD) и шкалы инструментальной активности в повседневной жизни/шкалы оценки способности к самообслуживанию (Instrumental Activities of Daily Living — IADL). Выявлены доказательства пользы 10 мг/сут донепезила в течение 24 нед.

В пяти исследованиях оценивали поведенческие нарушения по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric inventory — NPI) и не выявили доказательств пользы препарата.

Донепезил, по-видимому, имеет низкую частоту развития серьезных побочных эффектов. В более ранних исследованиях использовали короткий период титрования в течение одной недели по 5 мг/сут, прежде чем перейти к дозе 10 мг/сут, но в дальнейших исследованиях использовался четырехнедельный период титрования, как рекомендовано производителем. В исследованиях сообщалось о возникновении 53 различных побочных эффектов, включая тошноту, рвоту и диарею. Их появление связано с применением дозы донепезила 10 мг/сут по сравнению с 5 мг/сут или плацебо.

Метаанализ исследований не показал разницы между группами, принимавшими донепезил в дозе 5 мг/сут и плацебо, 10 мг сут и плацебо на протяжении 12 и 24–26 нед, но продемонстрировал риск при приеме 10 мг/сут в течение 52 нед.

Метаанализ случаев летальности не показал разницы между группами, принимавшими донепезил 5 мг/сут и плацебо, 10 мг/сут и плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед.

Согласно выводам исследователей, предоставлены доказательства того, что люди с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, принимавшие донепезил в течение 12 или 24 нед, получают небольшие преимущества относительно когнитивной функции и активности в повседневной жизни. Имеются некоторые данные о том, что применение донепезила не является ни более, ни менее дорогостоящим по сравнению с плацебо при оценке общих затрат на ресурсы здравоохранения.

Подчеркивается, что положительный эффект приема донепезила в дозе 23 мг/сут не превышал эффективность приема 10 мг/сут, а польза препарата в дозе 10 мг/сут оказалась незначительно выше, чем при дозе 5 мг/сут. При этом важно отметить, что показатели самостоятельной отмены приема лекарственного средства и развития побочных эффектов до окончания лечения прямо пропорциональны дозировке препарата.

Читайте также: