Какое антипсихотическое лс редко вызывает развитие паркинсонизма

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПАРКИНСОНИЗМ — неврологический синдром, характеризующийся паркинсонизмом, вызванным приёмом некоторых лекарственных средств.

МКБ-10
•G21.0 Злокачественный нейролептический синдром
•G21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами

Паркинсонизм – синдром, обусловленный поражением базальных ганглиев и нарушением их функциональных связей; он проявляется акинезией и ригидностью, иногда – тремором покоя и постуральными расстройствами. По статистике от 4 до 15% всех случаев паркинсонизма связано с приемом лекарственных препаратов, чаще всего - нейролептиков. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник.

Нередко таким больным ошибочно устанавливается диагноз болезни Паркинсона и назначаются дофаминергические препараты, что не дает желаемого эффекта, а иногда приводит к обострению психических проявлений. При этом своевременные и адекватные терапевтические возможности оказываются неиспользованными, что сказывается на качестве жизни таких больных, ухудшает их повседневную активность, влияет на эмоциональную сферу, а в некоторых случаях ведет к потере трудоспособности.

Признаки нейролептического паркинсонизма чаще всего появляются через 2-12 недель после начала лечения нейролептиком, резкого увеличения его дозы или отмены применявшегося ранее холинолитического корректора.

Неиролептический паркинсонизм чаще возникает у лиц старше 40 лет и у мужчин отмечается реже, чем у женщин.

Характерной особенностью нейролептического паркинсонизма является комбинация его с разнообразными дискинезиями и дистониями.

Главный признак лекарственного паркинсонизма – возможность регресса симптомов в течение нескольких недель после отмены соответствующего препарата. Но иногда регресс симптомов занимает месяцы и даже годы, особенно после применения препаратов длительного действия.

Следует учитывать , что скрыто протекающее нейродегенеративное заболевание (от блезни Паркинсона до гепатолентикулярной дегенерации) повышает риск экстрапирамидных осложнений. В этих случаях симптомы паркинсонизма даже после отмены нейролептика продолжают неуклонно нарастать (иногда после непродолжительного улучшения).

В пользу лекарственного паркинсонизма свидетельствуют:
•анамнестические данные о длительном приёме препарата, способного вызвать паркинсонизм
•подострое развитие и быстрый темп прогрессирования паркинсонизма
•двустороннее начало и относительная симметричность симптоматики
•отсутствие типичного тремора покоя (чаще наблюдается постуральное дрожание, иногда, правда, сохраняющееся и в покое)
•комбинация с другими дискинезиями, например, акатизией, стереотипиями, орофациальными дискинезиями

ПАТОГЕНЕЗ

Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что сопровождается угнетением дофаминергической передачи, изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Развивается медиаторный нейрохимический дисбаланс, который проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов. Это приводит к увеличению высвобождения глутамата, который является возбуждающим нейротрансмиттером. При этом увеличивается приток ионов кальция в нейроны, повышается уровень ацетилхолина в нейронах полосатого тела, активируются холинергические системы и появляются тремор, ригидность, гипокинезия. Повышение концентрации кальция в нигростриарных нейронах способствует дегенерации этих нейронов и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Возбуждающее действие глутамата опосредуется через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов

Чаще всего лекарственный пакинсонизм развивается вследствие приема:
•нейролептиков (неиролептический паркинсонизм), особенно сильнодействующих блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью -галоперидол, флуфеназин, трифтазин
•антагонистов (блокаторов) дофаминовых рецепторов - метоклопрамид, флунаризин (значительно реже)
•препаратов, снижающих кругооборот дофамина в синапсах - альфа-метилдофа
•препаратов, снижающих чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину - препараты лития
•центральных симпатолитиков, которые истощают запасы дофамина в нервных терминалях, например, препараты раувольфии
•серотонинергических средства, например, флуоксетин
•препаратов, тормозящих активность дофаминергических нейронов черной субстанции, особенно если их применяют в комбинации с нейролептиками
•дипразина (пипольфен), амоксапина, антагонистов кальция (циннаризин, флунаризин, дилтиазем, амлодипин)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО ПАРКИНСОНИЗМА (НП)

Клиническая картина нейролептического паркинсонизма во многом была сходна с проявлениями болезни Паркинсона и характеризуется такими же основными симптомами (гипокинезия, ригидность, тремор, постуральная неустойчивость).

Гипокинезия у больных нейролептическим паркинсонизмом – наиболее раннее проявлением паркинсонического синдрома, которое может не привлекать к себе внимание больного и окружающих.

Ригидность обычно развивается позже, чем гипокинезия, проявляясь пластическим повышением мышечного тонуса в мышцах конечностей, аксиальной мускулатуре. При этом она быстрее регрессирует на фоне противопаркинсонической терапии.

Постуральная неустойчивость проявляется нарушениями способности удерживать равновесие, а также падениями и расстройствами ходьбы. Появляясь примерно в половине случаев лекарственного паркинсонизма, постуральная неустойчивость носит, как правило, незначительный характер и не является доминирующей в его структуре.

ОСОБЕННОСТИ нейролептического паркинсонизма:
•подострое развитие
•симметричность проявлений
•сочетание с лекарственными дискинезиями - дистонией или акатизией, эндокринными нарушениями - гиперпролактинемией
•непрогрессирующее течение
•отсутствие постуральной неустойчивости
•редко отмечается типичный тремор покоя (типа "скатывания пилюль")
•часто встречается грубый генсрализованный тремор, выявляющийся как в покое, так и при движении
•иногда встречается тремор, вовлекающий только периоральпую область - "синдром кролика"
•в тяжелых случаях развиваются мутизм и дисфагия

По данным мировой литературы, нейротоксичность нейролептических средств встречается у 1-3% больных, длительно принимающих эти препараты, но в последнее время количество случаев поражения ЦНС у данной категории лиц увеличивается. Возникновение паркинсонизма варьирует от 15-40%.

Вероятность развития паркинсонизма при приеме нейролептика прямо пропорциональна его способности блокировать М-холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы.

Особенно часто паркинсонизм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам - галоперидол, фторфеназин, трифтазин. При применении атипичных нейролептиков - клозапин, оланзапин, кветиапин и др., в силу их слабого взаимодействия с D2-рецепторами в стриатуме (активность этой группы лекарственных средств обусловлена блокадой D4-рецепторов и серотониновых рецепторов), вероятность развития паркинсонизма сведена к минимуму. Паркинсонизм может развиваться и при приеме "мягких" нейролептиков - прохлорперазин.

Вероятность развития паркинсонизма выше:
•при применении высоких доз нейролептиков, особенно пиперазинового ряда
•при наличии фонового органического поражения головного мозга
•при черепно-мозговой травмы в анамнезе
•при наследственной предрасположенности к этому осложнению.

Кроме того, к факторам риска относят:
•возраст
•пол
•курение

У пожилых людей более выражен антидофаминергический эффект нейролептиков, что было подтверждено несколькими исследованиями

Помимо описанного выше патогенетического механизма возникновения лекарственного паркинсонизма, следует еще раз отметить, что в основе нарушения моторики при НП, по-видимому, лежит подавление нейролептиками постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарных нейронов, контактирующих с аксонами клеток черной субстанции. В связи с ослаблением нигрального дофаминергического контроля контроля возникает гиперфункция стриатума с типичным нарушением моторики в виде акинезии, ригидности и тремора.

В то же время на уровне стриатума обеспечивается взаимодействие дофаминовых и холинэргических нейронов, которое при НП нарушается в сторону ослабления дофаминергической и гиперактивности холинергической передачи.

Одной из причин НП может быть избирательная или более диффузная блокада отдельными нейролептиками прежде всего дофаминовых рецепторов (D1), тесно связанных с регуляцией позного мышечного тонуса. При подобном действии нейролептиков возможно вовлечение не только дофамин-, холин- и серотонинергических механизмов, но и имеет значение состояние ГАМК-ергической передачи.

Зарбежные исследователи делят проявления НП на следующие синдромы:
•акинетические
•акинетико-гипертонические
•гиперкинетико-гипертонические
•дискинетичские

Я.И. Гурович (1971) разделил эти экстрапирамидные синдромы на:
•паросизмальные
•острые
•подострые
•затяжные
•хронические

Своеобразие НП состоит в расщеплении симптомов, иногда некоторые из них вообще не проявляются.

Для больных с акинетическим синдромом характерна монотонная речь, амимия, редкие мигания, пониженный мышечный тонус, бедность и замедленность движений, больные обычо сидят с полусогнутыми руками, слегка, наклонив туловище.

Гиперкинетико-гипертонический синдром у больных шизофренией на ранних этапах терапии нейролептиками проявляется в виде брадикинезии, мышечной гипертонии и гиперкинезов разного тип (тремор, тасикинезии и акатизии). Тасикинезия представляет собой непроизвольную ходьбу – больные не могут усидеть на месте во время еды, без того, чтобы несколько раз не прервать ее непроизвольной ходьбой или в сидячем положении совершают движения стопами. Акатизия – постоянное изменение положения тела в пространстве (больные ложаться в постель, встают, поворачиваются, садятся на стул, снова встают). С указанными видами гипергкинезов часто сочетаются различные непроизвольные движения рук: потирание лба, области сердца, сжимание и расжимание кистей, пощелкивание пальцами.

Эти псвдопроизвольные движения могут возникать и при лечении препаратами L-дофа и при постэнцефалитическом паркинсонизме.

Причем, по Н.К.Боголепову, непроизвольные движения по своей двигательной формуле идентичны двигательным гиперкинезам типа ходьбы или бега и гиперкинеза типа жестикуляций.

Гиперкинетико-гипертонический синдром возникает как на начальных этапах терапии, так и на поздних. Он характерезуется состоянием, при котором отмечаются псевдопроизвольные движения типа акатизии, тасикинезии и различных гиперкинеов – оральных, атетоидных, хореоформных.

Дискинентические синдромы проявляются оральными дискинезиями – синдром Куленкампфа-Тарнова и окулогирными кризами, сопровождающиеся мучительным закатыванием глаз. Первые из них выражаются напряжением глотательных, жевательных и мыщц языка и его гиперкинезом. Жевательные движения часто приводят к прикусыванию губ и языка. Они могут быть изолированными и сопутствовать дискинезиям в других мышечных группах (тортиколису, торсионным спазмам), аксимоторным кризам в виде миоклоний, дистониям. Нейролептический аксимоторный синдром возникает в результате нейротропной интоксикации и по клиническому течению напоминает психомоторную эпилепсию. при генрализованных дискинезиях часто наблюдаются вегетативные и вегетативнососудистые кризы с гиперсаливацией, тахикардией и др.

Дистонические явления при психофармакотерапии могут быть обусловлены нарушением функции стриатума, а гиперкинезы атактического характера связаны с воздействием на малые ядра мозжечка.

По мнению Bateman D. (1989) симптомы токсического действия антипсихотических препаратов делятся на две группы:
•экстрапирамидные эффекты. которые могут проявляться при использовании терапевтических доз
•более специфическая симптоматика, связанная с передозировкой. включающая депрессию, нарушение дыхания. гипотензию, расстройства сердечного ритма, терморегуляции и припадки

Тремор, вызываемый литием часто трудно отличить от паркинсонического тремора, однако частота колебательных движений во время тремора при приме лития обычно немного выше, чем при паркинсонизме.

Лекарственный паркинсонизм у пожилых
Ятрогенный паркинсонизм, который развивается примерно у 40% пожилых больных, получающих типичные антипсихотические лекарства, часто неотличим от идиопатической болезни Паркинсона. Он может развиться даже у больших, которым даются очень низкие дозы, и, если уж он возник, то его можно облегчить либо снижением дозы, либо лечением как при болезни Паркинсона.

Лекарственный паркинсонизм вызывает неприятные ощущения, способствует падениям в пожилом возрасте и усиливает социальную изоляцию через снижение подвижности. Кроме того, он может затруднить лечение причинной патологии.

Признаки паркинсонизма, вызванного лекарствами, те же, что и при идиопатической болезни Паркинсона:
•тремор
•ригидность мышечного тонуса, что выражается, преимущественно, в затруднении сгибания и разгибания крупных суставов
•снижение и замедление речевой и общей двигательной активности, что сопровождается общим понижением спонтанности (иногда это напоминает депрессию)
•повышенная саливация и слюнотечение, микрография и себорея

. До назначения антипсихотических лекарств необходимо всегда оценивать больного на предмет идиопатической болезни Паркинсона. Некоторые больные с признаками идиопатической болезни Паркинсона нуждаются в применении антипсихотических лекарств по поводу психоза или поведенческих нарушений. До начала такой терапии хорошо бы проконсультироваться с психиатром или с невропатологом.

ТЕЧЕНИЕ лекарственного паркинсонизма может быть различным. В большинстве случаев он постепенно, в течение нескольких недель, а иногда и дней, проходит после прекращения приема вызвавшего его препарата. Тем не менее нередки случаи, когда паркинсонизм длится в течение месяцев, иногда почти год. Такая ситуация наблюдается при применении нейролептических препаратов, способных к депонированию. В редких случаях лекарственный паркинсонизм не проходит и продолжает прогрессировать, несмотря на прекращение приема вызвавшего его агента. Подобные случаи чаще встречаются среди пожилых людей. Считается, что в таких случаях прогрессирует не сам по себе лекарственный паркинсонизм, а начинает развиваться болезнь Паркинсона.

ЛЕЧЕНИЕ лекарственного паркинсонизма (принципы)

После отмены препарата паркинсонизм регрессирует в течение 2-12 недель, более медленно - у пожилых.

Если отменить нейролептик невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например, тиоридазином - сонапаксом или клозапином – лепонексом.

Одновременно следует назначить холинолитики на срок как минимум 2-3 месяца. В течение этого времени у значительной части больных развивается толерантность к экстрапирамидному действию нейролептика, и поэтому можно попытаться постепенно отменить холинолитики.

Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить его прием в течение длительного времени.

Амантадин при лекарственном паркинсонизме оказывает менее постоянное действие, чем холинолитические средства.

Терапия нейролептического паркинсонизма амантадина сульфатом приводит к более значительному и более раннему регрессу основных симптомов нейролептического паркинсонизма, не влияет на когнитивные функции больных и не снижает антипсихотического действия нейролептиков. Кроме того, амантадина сульфат значительно реже вызывает побочные явления и статистически достоверно улучшает показатели качества жизни и повседневной активности больных.

Препараты леводопы обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного заболевания, по поводу которого назначались нейролептики.

. У части больных симптоматика асимметрична и обнаруживается тенденция к прогрессированию. В этих случаях, вероятно, лекарственные средства выявляют уже существовавший, но остававшийся латентным дегенеративный процесс в черной субстанции.

Лекарственный паркинсонизм — это вторичный ятрогенный паркинсонический синдром, развивающийся на фоне приёма ряда фармакологических препаратов. Клиника имитирует болезнь Паркинсона. Особенностями являются подострый дебют, изначально симметричный характер проявлений, быстрое прогрессирование. Диагностика включает исследование лекарственного анамнеза, оценку неврологического статуса, инструментальные обследования (МРТ, РЭГ, ЭЭГ, УЗДГ). Рекомендуется отмена фармпрепарата, спровоцировавшего лекарственный паркинсонизм. Назначаются холинолитики, витамины, по показаниям — антипаркинсонические средства.

МКБ-10

• Причины
• Патогенез
• Симптомы лекарственного паркинсонизма
• Осложнения
• Диагностика
• Лечение лекарственного паркинсонизма
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

По частоте встречаемости в общей структуре паркинсонизма лекарственный паркинсонизм (ЛП) занимает второе место после болезни Паркинсона. По различным оценкам, ЛП составляет 23-37% всех диагностированных случаев паркинсонизма. Фармакоиндуцированный паркинсонизм является наиболее распространённым вариантом нейролептического синдрома и возникает у 10-25% больных, принимающих нейролептики. Заболевание встречается преимущественно среди пациентов в возрасте 60-80 лет, чаще у женщин. В современной неврологии диагностика ЛП является актуальной проблематикой, поскольку в ряде случаев его проявления ошибочно трактуются как новая патология или как следствие естественных процессов старения. По данным статистики, назначение антипаркинсонических средств вместо отмены провоцирующей паркинсонизм терапии происходит в 36% случаев.

Причины

Этиофактором, вызывающим лекарственный вариант паркинсонического синдрома, выступает приём фармпрепаратов, которые обладают блокирующим действием на дофаминовые рецепторы. В большинстве случаев ЛП ассоциирован с лечением нейролептическими препаратами. Список прочих медикаментозных средств, способных спровоцировать лекарственный паркинсонизм, достаточно широк. В него входят:

• Симпатолитики. Симпатолитические средства центрального действия (тетрабеназин) применяются в терапии гиперкинезов, гипертонической болезни. Провоцирующий ЛП эффект вызван истощением содержания дофамина в пузырьках синаптических окончаний.
• Метоклопрамид. Широко назначается как противорвотное средство. Имеет структурное сходство с хлорпромазином, обуславливающее блокаду постсинаптических дофаминовых рецепторов.
• Антагонисты кальция (флунаризин, циннаризин). Приём препаратов сопровождается блокированием дофаминовых рецепторов, уменьшением запасов медиатора в пресинаптических терминалях. В результате развивается недостаточность дофаминовой передачи.
• Антиконвульсанты. Лекарственный паркинсонизм на фоне противоэпилептической терапии больше ассоциируется с применением вальпроатов, связан с их токсическим воздействием на дофаминергические структуры. Намного реже ЛП наблюдается при приёме карбамазепина, механизм его развития остаётся неясным.
• Прочие фармпрепараты. Отдельные случаи ЛП описаны при приёме амиодарона, левостатина, флуоксетина, фенитоина, клопамида, прометазина. Осложнение терапии возникает при длительном приёме, больших дозировках указанных лекарственных средств.

Наряду с непосредственными причинами ЛП выделяют факторы, увеличивающие вероятность его развития. К ним относятся наличие экстрапирамидных расстройств в анамнезе, наследственная предрасположенность, депрессия, ВИЧ-инфекция. В группу повышенного риска входят пожилые больные, женщины, пациенты с органической патологией головного мозга (последствиями перенесённого инсульта, черепно-мозговой травмы, дегенеративными заболеваниями).

Патогенез

Каждый указанный выше лекарственный препарат оказывает блокирующее воздействие на дофаминергическую систему головного мозга. Преобладающими механизмами выступают блокировка D2-рецепторов стриатума, нарушение выделения дофамина из пресинаптических терминалей. Результатом является доминирование ацетилхолиновых воздействий, избыточно активирующих хвостатое ядро. Последнее оказывает тормозящее влияние на двигательную сферу, что клинически проявляется олигобрадикинезией — уменьшением количества, скорости, амплитуды движений. Исследования показали, что клиническая симптоматика ЛП развивается при блокаде свыше 75% D2-рецепторов.

Определённая патогенетическая роль отводится скрытой дофаминовой недостаточности, манифестирующей при дополнительном дофаминблокирующем воздействии принимаемого фармпрепарата. Её наличие подтверждается прогрессированием паркинсонической симптоматики в 30% случаев после прекращения приёма провоцирующего лекарственного средства.

Симптомы лекарственного паркинсонизма

Сроки дебюта ЛП от начала провоцирующей терапии варьируют в диапазоне от нескольких дней до месяцев. В 90% случаев лекарственно-индуцированный паркинсонизм дебютирует в первые три месяца лечения. Поскольку распознавание начальных симптомов затруднительно, больной продолжает приём провокационного препарата, что ведёт к прогрессирующему нарастанию симптоматики. Клиника ЛП сходна с проявлениями болезни Паркинсона. Наиболее частым, а в некоторых случаях единственным клиническим симптомом выступает гипокинезия. Отмечается общая моторная замедленность, снижение мимики лица (гипомимия), отсутствие содружественных движений (ахейрокинез), вялая жестикуляция, микрография, шаркающая походка. Возможны застывания в процессе ходьбы. Гипокинезия сочетается с мышечной ригидностью.

Типичный тремор покоя наблюдается не у всех больных. Нейролептический паркинсонизм зачастую сопровождается выраженным постурально-кинетическим дрожанием с вовлечением конечностей, подбородка, периоральной области. Иногда отмечается изолированный периоральный тремор. Оральные дискинезии характерны для ЛП, обусловленного метоклопрамидом. Постуральная неустойчивость выражена незначительно, наблюдается преимущественно при циннаризиновом паркинсонизме. Лекарственный паркинсонизм, спровоцированный вальпроатами, иногда сочетается с тугоухостью, когнитивными расстройствами.

Осложнения

Заболевание усугубляет состояние пациентов пожилого возраста. Постуральная неустойчивость приводит к падениям, осложняющимся различными травмами, часто — переломами вследствие возрастного остеопороза. Отсутствие своевременной диагностики обуславливает прогрессирование двигательной дисфункции вплоть до ограничения самостоятельного передвижения. Сопровождающие ЛП пониженный фон настроения и замкнутость могут осложниться развитием депрессии.

Диагностика

Диагностические сложности связаны с возрастной категорией больных. В пожилом возрасте широко распространены нейродегенеративные процессы с экстрапирамидными нарушениями, что затрудняет дифференциальную диагностику паркинсонического синдрома. Ключевое значение в диагностике имеют фармакологический анамнез и особенности клинических проявлений. Общая схема обследования пациентов включает:

• Сбор анамнеза. Путём опроса и изучения медицинской документации врач-невролог выявляет наличие наследственной предрасположенности, диагностированной органической церебральной патологии. Проводится анализ назначенной больному фармакотерапии, но наличие в ней потенциально опасного препарата не следует трактовать однозначно.
• Объективный осмотр. Подтверждает симметричную олигобрадикинезию, определяет характерную ригидность мышц, тремор, неустойчивость в позе Ромберга. При наличии органической патологии возможно выявление соответствующей сопутствующей симптоматики.
• Инструментальные исследования. Назначается электроэнцефалография. Оценка состояния церебральной гемодинамики осуществляется при помощи РЭГ, УЗДГ, дуплексного сканирования мозговых сосудов. Морфологические изменения тканей определяются при проведении МРТ головного мозга. Обнаружение сосудистых, органических изменений не исключает диагноз ЛП.

Лекарственный паркинсонизм дифференцируют с болезнью Паркинсона, другими формами вторичного паркинсонического синдрома (сосудистой, постинфекционной, посттравматической). Отличительными особенностями ЛП являются подострое начало с последующим прогрессированием проявлений, стабилизация или регресс симптомов после отмены провоцирующего фармпрепарата, симметричность двигательной дисфункции, сочетание паркинсонических симптомов с иными формами лекарственной дискинезии (например, акатизией), эндокринными расстройствами (гиперпролактинемией, аменореей). Лекарственный паркинсонизм необходимо исключать у пациентов с деменцией с тельцами Леви и болезнью Вильсона, которым при манифестации заболевания с психических расстройств назначают психотропные фармпрепараты.

Лечение лекарственного паркинсонизма

Основу терапии ЛП составляет отмена провоцирующего фармакологического средства. При невозможности отмены препарата решается вопрос снижения дозировки или замены средством той же фармакологической группы с менее выраженным дофаминблокирующим эффектом. Например, типичный нейролептик можно заменить на атипичный. Дальнейшее лечение осуществляется с назначением следующих групп медикаментов:

• Холинолитики. Необходимы при невозможности полной отмены провоцирующего препарата, наличии сопутствующей дискинезии, акатизии. Предпочтение отдаётся биперидену, обладающему более селективным действием на церебральные М1-холинорецепторы и снижающему риск побочных периферических холинолитических эффектов (артериальная гипотензия, тахикардия, сухость во рту).
• Противопаркинсонические средства. Агонисты дофаминовых рецепторов и фармпрепараты леводопы ускоряют регресс паркинсонических симптомов. Не назначаются пациентам с психическими расстройствами, поскольку могут усиливать психотическую симптоматику. Противопаркинсоническое лечение обязательно в случае прогрессирования паркинсонизма после прекращения приема провоцирующего медикамента.
• Витамины. Уменьшению экстрапирамидных симптомов способствует витамин В6. В терапии нейролептического паркинсонизма наряду с прочими антиоксидантами применяется витамин Е.

Прогноз и профилактика

Отмена препарата приводит к регрессу симптоматики в течение нескольких месяцев, иногда обратное развитие симптомов длится более года. У 30% больных отмечается стабилизация или дальнейшее прогрессирование паркинсонических проявлений, что обусловлено предшествовавшим латентным течением дегенеративного процесса. Описаны отдельные случаи развития нейродегенеративной патологии через несколько месяцев и лет после перенесённого ЛП. Основной мерой профилактики ЛП является адекватный подбор лекарственного средства, его дозировок и длительности терапии. Людям пожилого возраста в качестве противорвотного препарата лучше назначать домперидон, который неспособен проникать через ГЭБ. Следует избегать применения нейролептиков у пожилых пациентов с тревожно-депрессивной симптоматикой, в случаях малой эффективности седатиков и антидепрессантов необходимо рекомендовать атипичные нейролептики.

Вероятность развития паркинсонизма выше при применении высоких доз нейролептиков, особенно пиперазинового ряда; при наличии фонового органического поражения головного мозга, черепно-мозговой травмы в анамнезе, наследственной предрасположенности к паркинсонизму. Факторами риска являются также возраст, пол, курение. У пожилых людей в большей мере выражен антидофаминергический эффект нейролептиков; нейролептический паркинсонизм в большинстве случаев возникает у лиц старше 40 лет. У женщин он возникает в 2 раза чаще, чем у мужчин [1] .

К факторам риска относятся также семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения, ранний возраст начала шизофрении у психиатрических пациентов, наличие когнитивных нарушений, сахарного диабета [1] . Большие дозы нейролептиков, резкое увеличение дозы или отмена холинолитического корректора могут провоцировать развитие паркинсонизма [2] .

Патогенез

Патогенез нейролептического паркинсонизма не до конца ясен, но, по всей видимости, связан с блокадой антипсихотиками дофаминовых D2-рецепторов в нигростриальной системе мозга, угнетением дофаминергической передачи и изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Нейрохимический дисбаланс при нейролептическом паркинсонизме проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов, приводящим к увеличению высвобождения глутамата и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Нейролептики благодаря своей липофильности способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов [1] .

Однако зачастую отсроченный побочный нейролептический эффект указывает на то, что он обусловлен не только непосредственной блокадой D2-рецепторов. По данным исследований, при блокаде постсинаптических D2-рецепторов дофаминергические нейроны чёрной субстанции (англ.) русск. (substantia nigra), как и нейроны вентральной части покрышки среднего мозга, постепенно в течение нескольких недель прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока, что совпадает по времени с развитием паркинсонизма [1] .

Клиническая картина

Клиническая картина нейролептического паркинсонизма напоминает проявления болезни Паркинсона и характеризуется такими же основными симптомами: гипокинезией (снижение спонтанной двигательной активности), мышечной ригидностью (скованность, напряжённость мышц), тремором, постуральной неустойчивостью (неспособность удерживать равновесие, трудности ходьбы, падения) [1] .

Для нейролептического паркинсонизма характерны определённые особенности, отличающие его от болезни Паркинсона [3] . Проявляются они в том, что развивается нейролептический паркинсонизм подостро, реже остро, как правило, в течение 1–2 недель после начала терапии нейролептиком или увеличения его дозы [1] , реже — через несколько недель или месяцев после начала терапии [5] ; в клинической картине преобладает симметричность проявлений. Гипокинезия может быть наиболее ранним и иногда единственным проявлением нейролептического паркинсонизма. Характерной особенностью, кроме того, является сочетание нейролептического паркинсонизма с разнообразными дискинезиями и дистониями [1] , эндокринными нарушениями (повышением пролактина), непрогрессирующее течение. В тяжёлых случаях развивается мутизм и дисфагия [4] ; может развиваться акинезия, неотличимая от кататонии [6] .

Диагностика

Диагноз нейролептического паркинсонизма устанавливают в соответствии с американской классификацией DSM-IV (1994 г.) [1] :

Лечение

При появлении симптомов нейролептического паркинсонизма необходима отмена препарата [4] [1] , снижение дозы либо замена его более мягким антипсихотиком, реже вызывающим экстрапирамидные расстройства [9] [4] [1] . Параллельно, по мнению ряда авторов, рекомендуется назначить холинолитики минимум на 2—3 месяца [4] [6] . В течение этого срока у значительной части пациентов развивается устойчивость к экстрапирамидному действию антипсихотика, поэтому можно попытаться постепенно отменить холинолитик. Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь возникают, следует продолжить его приём в течение длительного времени [4] [6] . В некоторых источниках упоминается о желательности назначения витамина B6 [5] .

Наиболее широкое применение в клинической практике получили холинолитики тригексифенидил (паркопан, циклодол) и бипериден (англ.) русск. (акинетон). Тем не менее на протяжении 1980-х — начала 1990-х годов многие исследования были посвящены поиску альтернативных способов коррекции лекарственного паркинсонизма. В данном аспекте изучались противовирусное средство амантадин, антиоксидант альфа-токоферол, ноотропные средства [6] . Ряд исследований сообщает об эквивалентной эффективности биперидена и амантадина, другие указывают на бо́льшую эффективность амантадина в коррекции нейролептических экстрапирамидных расстройств. Сообщается о ряде преимуществ амантадина перед холинолитиками: в стандартных дозах они могут ухудшать когнитивные функции пациентов, уменьшать антипсихотический эффект нейролептиков, приводить к злоупотреблению ими по причине анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию; также они могут продуцировать изменения в реполяризации сердца; по данным некоторых исследователей, провоцируют развитие поздней дискинезии [1] . С другой стороны, некоторыми авторами высказывается утверждение, что амантадин при лекарственном паркинсонизме оказывает менее постоянное действие, чем холинолитические средства [4] .

Леводопа при паркинсонизме, вызванном лекарствами, обычно не используется, так как она может вызывать галлюцинации, бредоподобные расстройства и дискинезию [10] . Не используются также агонисты дофаминовых рецепторов. В то же время леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов могут быть назначены на непродолжительное время, если пациент не страдает психическим заболеванием и принимал нейролептик как противорвотное средство, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов. [3]

У некоторых пациентов уменьшению симптомов способствует пиридоксин (витамин В6), назначаемый внутрь или парентерально [3] .