Лечение печеночной энцефалопатии клинические рекомендации

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Сейчас не менее интересный лектор. Доктор медицины, профессор Буеверов Алексей Олегович. Мы выходим на печеночную энцефалопатию. Сейчас Алексей Олегович даст нам практические рекомендации, как себя вести у пациентов с печеночной энцефалопатией. Пожалуйста, Алексей Олегович.

Алексей Олегович Буеверов, доктор медицинских наук:

Безусловно, эта тема весьма актуальная и многие годы изучающаяся. Понятно, что за отведенные мне 20 минут (я даже постараюсь сократить немножко время) не удастся полностью осветить эту проблему. Собственно, это и не моя задача, поэтому давайте обратимся к практическим рекомендациям ведения таких пациентов.

• Начнем с первого клинического примера. Представляется пациент: мужчина 47 лет, у которого 23 года назад был обнаружен HBs-антиген. Жалоб он не предъявляет, клинические заболевания печени отсутствуют.

Пациент родился в Архангельской области. В настоящее время живет в Московской области. Работает учителем. Из оперативных вмешательств отмечается аппендэктомия, проведенная в возрасте 17 лет.

Пациент не курит. Алкоголь употребляет редко (эпизодически) – 1-2 раза в месяц.

Лабораторные данные у него достаточно тревожные. В частности, отмечается весьма глубокая тромбоцитопения: 98 тыс./мкл. Незначительное повышение трансаминаз: аланиновая – 69, аспарагиновая – 65 единиц на литр при верхней границе нормы 40. Некоторое повышение общего билирубина за счет обеих фракций. На нижней границе нормы альбумин – 3,5. Немного удлинено Международное нормализованное отношение – до 1,3.

При детальном исследовании маркеров подтверждается наличие HBs-антигена. HBе-антиген негативный. Выявлена ДНК вируса гепатита B в количестве 5 миллионов МЕ/мл. Маркеры вируса гепатита D отсутствуют. Также не обнаружены маркеры вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека.

При ультразвуковом исследовании выявляется спленомегалия, расширение селезеночной вены.

Пациенту, так как он поступил сразу в специализированное учреждение, был выполнен весьма простой, но в то же время весьма информативный тест связи чисел. Время его выполнения было удлинено в полтора раза. Это уже свидетельствовало о наличии у пациента по крайней мере латентной печеночной энцефалопатии.

Несмотря на признаки печеночной недостаточности, признаки тромбоцитопении – она не была критической, поэтому больному была выполнена биопсия печени. Индекс гистологической активности составил 8 баллов, что соответствует границе между низкой и умеренной активностью. Индекс фиброза подтвердил цирротическую трансформацию печени и составил 4 балла по шкале METAVIR.

При объективном исследовании у нее отмечались телеангиэктазии, субиктеричность склер. При целенаправленном исследовании определялся хлопающий тремор или астериксис.

Пациентка – житель Алтайского края. Работает в настоящее время заместителем директора фабрики.

Надо сказать, что при беседе с самой больной и с ее родственниками было констатировано, что на протяжении более 20 лет она употребляет алкоголь в умеренных дозах, существенно превышающих в то же время гепатоксические дозы для женщин: от 80 до 100 граммов этанола в день.

В лабораторных данных отмечается некоторое преобладание активности аспарагиновой трансаминазы: ее активность составила 90 единиц на литр. Аланиновой – 84 единицы на литр.

Активность гамма-глутамилтранспептидазы составила 251 единиц на литр, что еще раз подтверждало алкогольный генез ее заболевания печени. В норме у пациентки были электролиты. В два раза повышен уровень общего билирубина. Некоторое снижение сывороточного альбумина и удлинение Международного нормализованного отношения, свидетельствующее о лабораторных признаках печеночной недостаточности.

Вирусные маркеры при двукратном обследовании у пациентки обнаружены не были. При УЗИ брюшной полости не обнаружено асцита, но выявлена спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вены.

Наконец, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) продемонстрировала признаки портальной гастропатии и варикозное расширение вен пищевода I степени.

Напомню, что общие патогенетические механизмы печеночной энцефалопатии представлены двумя вариантами, которые в первом случае более характерны для фульминантной печеночной недостаточности (острого повреждения печения). Во втором варианте более характерны для цирроза печени (хронического повреждения печени).

Тем не менее, следует помнить, что они могут нередко между собой пересекаться. В частности, когда острые повреждения печени наслаиваются на уже присутствующие хронические.

Первый патогенетический механизм – это острое или хроническое заболевание печени, сопровождающееся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. Это соответствует эндогенной печеночной энцефалопатии и связано с повреждением печени.

Во втором варианте, существенно чаще имеющем место при циррозе печени, отмечается формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущих к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг. Этот механизм обозначается как портосистемная энцефалопатия.

Что касается основных патогенетических факторов, то на сегодняшний день накоплена информация, что в независимости от того, с каким вариантом печеночной энцефалопатии мы имеем дело, они представлены тремя основными блоками.

• Действие эндогенных токсинов кишечного происхождения.
• Дисбаланс нейротрансмиттеров и аминокислот.
• Изменение непосредственно постсинаптических рецепторов и проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Несмотря на свою громоздкость и подробность, он с современных позиций весьма подробно и детально освещает роль бактериальной транслокации в патогенезе в том числе и печеночной энцефалопатии.

Вы видите, что распад грамотрицательной кишечной микрофлоры приводит к высвобождению бактериального липополисахарида. Он же – эндотоксин, который при миграции через кишечную стенку стимулирует антиген-презентирующие клетки (в данной ситуации это клетки Купфера и дендритные клетки печени) через так называемые толл-рецепторы. В первую очередь, толл-подобные рецепторы IV типа.

Активация клеток Купфера ведет, в свою очередь, через действие транскрипционного ядерного фактора NF-kB к выбросу в данной клеточной популяции большого количества цитокинов: фактора некроза опухолей-альфа, интерферона-гамма. Они, в свою очередь, стимулируют как адаптивный, так и иннатный иммунитет.

В отношении адаптивного иммунитета мы сталкиваемся со стимуляцией Т и В-клеток. В-клетки продуцируют иммуноглобулин А, который в еще большей степени повреждает кишечный эпителий. Тем самым замыкается порочный круг в виде бактериальной транслокации и иммунной стимуляции, которая ее еще более усиливает.

Следовательно, уже на этом этапе мы можем предположить, что влияние на бактериальную (токсиновую) транслокацию путем назначения антибиотиков, действующих преимущественно в просвете кишки, существенно уменьшит поток эндотоксина через кишечную стенку. Уменьшит выброс провоспалительных и проапоптогенных цитокинов.

Одна из рабочих классификаций печеночной энцефалопатии, предложенная специалистами Американской Ассоциации по изучению печени, подразделяет данный синдром на следующие группы.

Фульминантная печеночная недостаточность. Она стоит отдельно.

Также отдельно фигурирует портосистемное шунтирование без патологии печени. Оно далеко не всегда приводит к развитию энцефалопатии.

Наконец, разные варианты энцефалопатии как результат цирротической трансформации печени.

Выделяют эпизодическую энцефалопатию, которая подразделяется на индуцированную, спонтанную и рецидивирующую.

Выделяется минимальная или латентная энцефалопатия, которая, как следует из ее названия, может быть определена только при проведении специальных диагностических тестов.

Наконец, выделяется персистирующая печеночная энцефалопатия, которая подразделяется на легкую, тяжелую и так называемую медикаментозно-зависимую.

Как вы понимаете, исходя из конкретного варианта печеночной энцефалопатии, и назначается соответствующая индивидуализированная терапия данного синдрома.

Клиническое и экономическое значение печеночной энцефалопатии очень велико.

Частота ее весьма и весьма высока. Латентная энцефалопатия, по разным данным, у пациентов с циррозом отмечается в 20-85% случаев, манифестная – в 30-45%, манифестная после портокавального шунтирования (в том числе наложения трансвнутрипеченочного портосистемного анастомоза – типс) колеблется от 10% до 50%.

Если у пациента есть манифестная печеночная энцефалопатия, это уже априори определяет его менее благоприятный прогноз по сравнению с больным с отсутствием энцефалопатии.

Однолетняя выживаемость, как вы видите, составляет 42% у пациентов с манифестной энцефалопатией. Трехлетняя – всего лишь 23%.

Наконец, цена вопроса. По данным американских врачей, в 1994-м году средний койко-день пациента с энцефалопатией (у них, надо сказать, койко-день существенно короче, чем, например, в Российской Федерации, по медико-экономическим стандартам) составил 8 дней. Стоимость ведения такого пациента – 13 000 долларов США.

В 2004-м году средний койко-день сократился – лечение стало более интенсивным. Он сократился до 5 дней. Тем не менее, стоимость повысилась почти в 2 раза – до 24 000 долларов США.

Подходы к лечению печеночной энцефалопатии весьма и весьма многообразны. Это многообразие определяется и комплексностью патогенетических механизмов печеночной энцефалопатии, и многообразием ее клинических форм.

Я не буду перечислять все, что применяется в тех или иных исследованиях, либо применялось ранее для лечения печеночной энцефалопатии. На сегодняшний день базисными препаратами остается применение лактулозы или лактитола, орнитин-аспартата и антибиотиков.

Далее более подробно остановимся на выборе антибиотика, потому что в последние годы в этом вопросе произошли существенные изменения.

Следует сказать, что общие мероприятия для лечения печеночной энцефалопатии могут иметь очень важное клиническое значение. Безусловно, иногда к ликвидации данного синдрома приводит элиминация этиологического фактора: например, прекращение приема алкоголя или подавление репликации вируса гепатита B у пациента с B-вирусным циррозом.

Элиминация триггерных и отягощающих факторов тоже может привести (особенно в случаях с эпизодической энцефалопатией) к купированию данного приступа.

Ограничение пищевого белка в настоящее время рекомендуется только пациентам с индивидуальной непереносимостью белка, потому что жесткое ограничение белка, практиковавшееся еще 2-3 десятилетия назад, приводит к распаду белков собственных мышц. С одной стороны, к усугублению трофологической недостаточности, вообще характерной для пациентов с циррозом. Кроме того, к усилению печеночной энцефалопатии.

Регулирование частоты стула, которое достигается, как правило, применением лактулозы или лактитола. Общее правило: стул у пациента с циррозом должен быть не реже чем 2 раза в день, и не чаще чем 3.

Наконец, при острой или обострении хронической печеночной энцефалопатии применяются очистительные клизмы с лактулозой.

Что касается триггерных факторов, то часть из них действует непосредственно на головной мозг (даже большая часть). Часть из них действует на печень. Но значительное количество триггерных факторов действует как на печень, так и на головной мозг.

К ним в порядке убывания значимости относятся:

• желудочно-кишечное кровотечение;
• избыток пищевого белка;
• запоры;
• любая инфекция;
• употребление алкоголя;
• передозировка лекарственных препаратов (диуретики, барбитураты, фенотиазины, бензодиазепины и ряд других);
• операция портокавального шунтирования;
• любые другие хирургические вмешательства;
• наконец, выполнение массивного парацентеза.

Учитывая более чем 40-летний опыт изучения печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом, можно сказать, что наибольшей доказательной базой обладают три препарата:

• лактулоза;
• L-орнитин-L-аспартат;
• наконец из всех кишечных антибиотиков в настоящее время, как я покажу далее (это будет мнение ведущих гепатологических ассоциаций мира), относится именно рифаксимин.

При этом следует учитывать, что разные звенья патогенеза печеночной энцефалопатии нередко вынуждают врача комбинировать эти лекарственные препараты.

Что касается лактулозы, то здесь приведена выборка из трех исследований, которые были представлены на одной из сессий Американской Ассоциации по изучению печени. Как вы видите, дозировка составляла от 90 до 60 мл. Срок лечения – от одной до двух недель. Эффективность, в общем-то, была неплохая, но в то же время варьировала от 50% до 70%. То есть далеко не у всех пациентов иммунотерапия лактулозой приводила к значимому эффекту в отношении печеночной энцефалопатии.

Что касается антибиотиков, то они применяются уже не первое десятилетие. Все начиналось с аминогликозидного ряда антибиотиков, действующих преимущественно в кишке.

Но в настоящее время от них практически отказались, потому что для таких антибиотиков, как неомицин и паромомицин, эффективность, как правило, была не выше лактулозы, по данным большинства исследований. Тем не менее, препараты характеризовались еще и выраженными побочными эффектами – в первую очередь, ото- и нефротоксичностью.

Что касается метронидазола, то эффективность его дискутабельна. Исследования весьма противоречивы. При длительном приеме выясняется, что этот препарат может вызывать нейротоксичность.

Исследования, посвященные рифаксимину (дальше я постараюсь это продемонстрировать) демонстрируют, что его эффективность, по меньшей мере, сравнима с эффективностью лактулозы, а по целому ряду других исследований превышает его.

Кроме того (это немаловажно для препарата для лечения энцефалопатии), применение рифаксимина безопасно при длительном приеме.

При высокой эффективности препарат характеризуется хорошей переносимостью. По данным последних исследований, наблюдается низкий риск развития резистентности при длительном приеме.

Что касается результатов исследований. Несколько их будет приведено далее. Вы видите здесь сравнительные исследования рифаксимина в сравнении с неомицином у пациентов с печеночной энцефалопатией I-II степени.

Как вы видите, по таким результатам как тест связи чисел и уровень аммиака в крови, рифаксимин существенно превосходил неомицин. Естественно, при намного лучшем профиле безопасности.

Рифаксимин в сравнении с невсасывающимся дисахаридом лактитолом тоже продемонстрировал, что на конец исследования по таким параметрам, как индекс энцефалопатии и среднее улучшение состояния печеночной энцефалопатии, существенно превосходил лактитол.

Наконец, самые последние данные, опубликованные во 2-й половине прошлого года. Они продемонстрировали, что рифаксимин при длительном приеме (как вы видите, срок наблюдения – от 80 до 100 месяцев) повышал выживаемость больных циррозом за счет уменьшения риска развития спонтанного бактериального перитонита.

В заключение вернемся к двум клиническим примерам, с которых начали.

Первый пациент: мужчина 47-ми лет, не употребляющий алкоголь. У него был диагностирован цирроз печени вирусной этиологии положительным HBs-антигеном, отрицательным HBe-антигеном, с высокой вирусной нагрузкой класса А по Чайлду-Пью. Латентная печеночная энцефалопатия.

Вторая пациентка с алкогольным циррозом печени – более тяжелым (класс B по Чайлду-Пью), с портальной гипертензией, наличием варикозных вен пищевода I стадии и печеночной энцефалопатией II стадии.

Было назначено лечение. В первую очередь, она была проконсультирована наркологом, потому что сама признавала, что не может отказаться от употребления алкоголя полностью.

Также пациентке была назначена лактулоза. Доза лактулозы варьировала от 15 до 30 мл/день в зависимости от частоты стула.

Уже через 14 дней была отмечена полная нормализация сна и психического статуса. То есть энцефалопатия II стадии у пациентки была купирована.

Это заключительный слайд. Он демонстрирует рабочий алгоритм. Естественно, как и все алгоритмы, он не представляет собой некое абсолютное руководство к действию, но, на мой взгляд, весьма подходит для ориентировочных действий практикующего врача.

Если у пациента отсутствуют клинические признаки печеночной энцефалопатии, необходимо провести психометрическое тестирование. Самый простой – тест связи чисел. Есть несколько других тестов, его заменяющих.

Если нет латентной печеночной энцефалопатии, мы этот вопрос откладываем. Если она есть, назначается один из трех препаратов, обладающих наибольшей доказательной базой: лактулоза, рифаксимин, L-орнитин/L-аспартат.

Если же у пациента имеются клинические признаки печеночной энцефалопатии, как во втором примере, то назначается базисная терапия с элиминацией возможных триггерных и отягощающих факторов. Назначается терапия лактулозой и один из двух препаратов: либо рифаксимин, либо орнитин-аспартат.

Если печеночная энцефалопатия купирована, мы возвращаемся к вопросу психометрического тестирования. Если она не купирована, пациенту назначается комбинированная терапия из трех препаратов. Возможно, с добавлением каких-то дополнительных лекарственных средств. В идеале такие пациенты должны рассматриваться как кандидаты на трансплантацию печени.

В 2014 г. Европейской ассоциацией по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) совместно с Американской ассоциацией по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) были опубликованы рекомендации по лечению печеночной энцефалопатии (ПЭ) при хронических заболеваниях печени.

Дефиниция

Под ПЭ эксперты EASL/AASLD понимают дисфункцию головного мозга, вызванную печеночной недостаточностью и/или портосистемным шунтированием и проявляющуюся различными неврологическими либо психиатрическими нарушениями — от субклинических изменений до комы.

Классификация

1) основное заболевание (тип А — ПЭ как следствие острой печеночной недостаточности, тип В — результат портосистемного шунтирования или анастомоза, тип С — следствие цирроза);
2) тяжесть клинических проявлений (как в клинических, так и в исследовательских целях эксперты EASL/AASLD рекомендуют оценивать тяжесть ПЭ при помощи критериев West-Haven; табл.);
3) время возникновения (эпизодическая, рецидивирующая — приступы ПЭ развиваются с интервалом в ≤6 мес, персистирующая — поведенческие изменения присутствуют постоянно и перемежаются с рецидивами явной ПЭ);
4) наличие/отсутствие провоцирующих факторов (инфекции, гастроинтестинальное кровотечение, передозировка диуретиков, электролитные нарушения, запор).

Клиника

Клинически ПЭ представляет собой широкий спектр разнообразных неспецифических неврологических и психических проявлений. Минимальные признаки ПЭ могут быть диагностированы только при помощи психометрических тестов, тогда как появление апатии, раздражительности, расторможенности, изменение уровня сознания и двигательной активности свидетельствуют о прогрессировании ПЭ. Характерно нарушение цикла сна-бодрствования с чрезмерной дневной сонливостью. Могут развиваться прогрессирующая дезориентация во времени и пространстве, неадекватное поведение, острое состояние спутанности сознания с ажитацией или сомнолентностью, ступор и кома. У некоматозных больных ПЭ отмечаются двигательные нарушения: гипертонус мышц, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского. Развивается экстрапирамидная дисфункция (гипомимия, мышечная ригидность, брадикинезия, гипокинезия, монотонность и замедленность речи, паркинсоноподобный тремор, дискинезия с уменьшением количества произвольных движений).

Астериксис появляется уже на ранних стадиях ПЭ и представляет собой негативный миоклонус, выражающийся снижениемпостурального тонуса (этот патологический симптом не является патогномоничным признаком ПЭ, т. к. может появляться при других заболеваниях, например при уремии). Астериксис легко вызывается действиями, для выполнения которых необходим постуральный тонус (переразгибание запястья с разведенными пальцами), и может затрагивать стопы, ноги, руки, язык, веки.

Дифференциальный диагноз

Эксперты EASL/AASLD указывают на необходимость исключения других заболеваний, которые могут влиять на функцию головного мозга и имитировать ПЭ (II-2, А, 1):

• сахарный диабет (гипогликемическая, гипергликемическая и гиперосмолярная комы, лактатацидоз);
• злоупотребление алкоголем (интоксикация, синдром отмены, синдром Вернике);
• передозировка лекарственных препаратов (бензодиазепинов, нейролептиков, опиоидов);
• нейроинфекции и электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкальциемия);
• бессудорожная эпилепсия, психические заболевания;
• внутримозговое кровоизлияние и инсульт;
• деменция (первичная и вторичная);
• повреждение головного мозга (травматическое, неопластическое, нормотензивная гидроцефалия, синдром обстуктивного апноэ сна).

Диагностика

Приступая к изложению методов диагностики ПЭ, специалисты EASL/AASLD обращают внимание врачей на тот факт, что ПЭ следует рассматривать как континуум с границами от неизмененной когнитивной функции с интактным сознанием до комы (III, А, 1). В руководстве также указывается, что диагноз явной ПЭ базируется на клиническом обследовании и исключении других вероятных причин дисфункции головного мозга (II-2, А, 1). Эксперты рекомендуют классифицировать ПЭ в соответствии с различными степенями тяжести, отражающими уровень самостоятельности пациента и его потребность в уходе (III, В, 1).

Золотым стандартом диагностики явной ПЭ являются критерии West-Haven, однако этот диагностический метод представляется сугубо субъективным и имеет ограниченную согласованность в заключениях различных исследователей, особенно при ПЭ І степени, т. к. легкая гипокинезия, психомоторная заторможенность и рассеянность могут быть не выявлены при клиническом осмотре. Эксперты EASL/AASLD рекомендуют диагностировать явную ПЭ на основании клинической картины, а классифицировать — в соответствии с критериями West-Haven и шкалы комы Глазго (II-2, В, 1).

Рассматривая вопросы выявления минимальной и скрытой ПЭ, специалисты EASL/AASLD советуют диагностировать и классифицировать эти виды ПЭ при помощи различных нейрофизиологических и психометрических тестов, проводить которые должны опытные эксперты (II-2, В, 1). Среди множества методик, направленных на выявление минимальной и скрытой ПЭ, эксперты особо подчеркнули значимость как простых, выполняемых на бумаге при помощи ручки (психометрическая шкала ПЭ), так и компьютеризированных (тест задержки времени реакции, тест Струпа, тест ингибиторного контроля и SCAN-тест) и нейрофизиологических (тест критической частоты слияния мельканий, электроэнцефалография) тестов.

В руководстве также отмечается, что тестирование для выявления минимальной или скрытой ПЭ может быть проведено у пациентов, которые извлекли бы из этого обследования наибольшую пользу, например, у лиц со сниженным качеством жизни, испытывающих трудности с трудоустройством или представляющих угрозу общественной безопасности (III, В, 2).

В разделе руководства, посвященном лабораторной диагностике, указывается, что у пациентов с хроническим заболеванием печени повышенный уровень аммиака крови сам по себе не имеет ни диагностического, ни прогностического значения в отношении ПЭ (II-3, А, 1).

Лечение

• интенсивному лечению подлежат эпизоды явной ПЭ (спонтанной или с провоцирующими факторами) (II-2, А, 1);
• целесообразно проведение вторичной профилактики ПЭ после эпизода явной ПЭ (I, А, 1);
• первичная профилактика ПЭ не проводится, за исключением больных циррозом печени с высоким риском развития ПЭ (II-3, С, 2);
• рецидивирующая и некурабельная явная ПЭ, протекающая с выраженной печеночной недостаточностью, является показанием для проведения трансплантации печени (I).

Кроме общих рекомендаций, в руководстве представлен еще и специфический подход к терапии явной ПЭ. Эксперты рекомендуют применять четырехсторонний подход при лечении ПЭ (II-2, А, 1), который заключается в инициировании наблюдения за пациентом с измененным сознанием, выявлении и лечении альтернативных причин изменения психического статуса, обнаружении провоцирующих факторов и их коррекции, инициации эмпирической терапии ПЭ. По мнению специалистов, EASL/ AASLD, первостепенной задачей в лечении явной ПЭ является устранение провоцирующих факторов, что у 90 % пациентов само по себе может привести к улучшению самочувствия, поэтому в руководстве настоятельно рекомендуется выявлять и корригировать провоцирующие факторы ПЭ (II-2, А, 1).

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия является важной частью лечения ПЭ. Для коррекции ПЭ могут использоваться различные лекарственные средства (невсасывающиеся дисахариды, антибиотики, аминокислоты с разветвленными цепями, L-орнитин L-аспартат, пробиотики) с разным уровнем доказательств эффективности.

• Невсасывающиеся дисахариды. Лактулоза является препаратом первого выбора в лечении явной ПЭ (II-1, В, 1). Прием лактулозы следует начинать, когда три первых пункта четырехстороннего подхода выполнены. Сироп лактулозы принимают по 25 мл каждые 12 ч до появления по крайней мере 2 дефекаций мягким или неоформленным стулом на протяжении суток. В дальнейшем доза препарата титруется индивидуально для поддержания 2или 3-кратного опорожнения кишечника в течение суток. Эксперты EASL/AASLD обращают внимание практикующих врачей на тот факт, что прием чрезмерно высоких доз лактулозы может привести к таким осложнениям, как аспирация, дегидратация, гипернатриемия, раздражение перианальных кожных покровов, а в некоторых случаях — даже ускорить развитие ПЭ.
• Антибиотики. В ряде исследований для лечения ПЭ использовался антибактериальный препарат рифаксимин, результативность которого сравнивалась с таковой плацебо, других антибиотиков и невсасывающихся дисахаридов. Результаты этих исследований показали, что эффективность рифаксимина сопоставима с таковой перечисленных препаратов сравнения или превосходит ее. Эксперты EASL/AASLD считают рифаксимин эффективным дополнением к лактулозе при проведении профилактики рецидива явной ПЭ (I, А, 1). Рекомендуя использовать рифаксимин, эксперты не оговаривают дозу, кратность и длительность приема этого антибактериального препарата, однако приводят результаты 3 сравнительных исследований, в которых длительная циклическая 3–6-месячная терапия рифаксимином способствовала улучшению когнитивной функции и снижению уровня аммониемии. Рассматривая возможность применения других лекарственных средств в лечении ПЭ, эксперты отмечают, что данные доказательной медицины, подтверждающие целесообразность применения этих медикаментов, либо отсутствуют, либо являются предварительными или значительно ограниченными. Вместе с тем прием большинства из перечисленных ниже препаратов может быть безопасным, невзирая на недостаток сведений об их эффективности.
• Аминокислоты с разветвленными цепями. Рекомендуя использовать их в лечении ПЭ, эксперты руководствуются результатами обновленного мета-анализа 8 РКИ, в котором показано уменьшение выраженности клинических проявлений эпизодической ПЭ (явной или минимальной) на фоне перорального приема этих препаратов. Поэтому рекомендации EASL/AASLD предусматривают только пероральный прием аминокислот с разветвленными цепями в качестве альтернативного или дополнительного средства лечения пациентов, не ответивших на традиционную терапию (I, В, 2).
• Препараты, влияющие на метаболизм аммиака. В лечении ПЭ исследовалась эффективность орнитина фенилацетата и глицерилфенилбутирата. Эксперты EASL/AASLD указали на необходимость проведения дальнейших исследований и не внесли ни один из этих препаратов в рекомендации. При этом в руководстве отмечается, что назначение глицерилфенибутирата больным, которые на протяжении последних 6 мес. перенесли ≥2 эпизода ПЭ и получали стандартную терапию (лактулоза ± рифаксимин), способствовало уменьшению эпизодов ПЭ и частоты госпитализации.
• L-орнитин-L-аспартат (LOLA). Еще одним альтернативным или дополнительным препаратом для лечения больных, не ответивших на стандартную терапию ПЭ, может быть внутривенное введение LOLA (I, В, 2). Настаивая на необходимости парентерального применения LOLA, эксперты основываются на результатах одного РКИ, в котором были зафиксированы улучшение психометрических тестов и снижение постпрандиального уровня аммониемии у больных персистирующей ПЭ только при внутривенном введении LOLA, тогда как пероральный прием препарата не влиял на данные показатели.
  Пробиотики. Учитывая результаты открытого исследования, в котором сопоставлялась эффективность лактулозы и пробиотиков при отсутствии медикаментозной терапии у больных циррозом печени, восстанавливающихся после перенесенной ПЭ, эксперты не включили пробиотические препараты в рекомендации по лечению ПЭ. Данный факт обусловлен тем, что прием пробиотиков не превосходил по эффективности использование лактулозы и не способствовал уменьшению частоты повторных госпитализаций, хотя и снижал количество эпизодов ПЭ.
• Ингибиторы глутаминазы. Ген интестинальной глутаминазы стимулирует портосистемное шунтирование, поэтому применение ингибиторов интестинальной глутаминазы может уменьшить количество аммиака, продуцируемого в кишечнике. Неомицин — это антибиотик, ингибитор глутаминазы, который давно используется в лечении ПЭ. Неомицин рекомендуется в качестве альтернативного препарата для лечения явной ПЭ (II-1, В, 2).
• Метронидазол. Это еще один альтернативный препарат для лечения явной ПЭ (II-3, В, 2). Эксперты одобрили только кратковременное применение метронидазола, поскольку его длительный прием сопряжен со значительным риском ото-, нефро- и нейротоксичности.
• Флумазенил применяется достаточно редко, т. к. способствует транзиторному улучшению психического состояния, но не влияет на выздоровление и показатели выживаемости. Тем не менее его применение целесообразно в сложных дифференциально-диагностических случаях для подтверждения обратимости ПЭ (например, при неожиданной неэффективности стандартного лечения).
• Слабительные препараты не включены в рекомендации по причине отсутствия у них преобиотических свойств, которыми обладают невсасывающиеся дисахариды.
  Альбумин. По данным РКИ, внутривенное введение альбумина или изотонического раствора пациентам с явной ПЭ, получавшим рифаксимин, не способствовало разрешению ПЭ, но улучшало выживаемость больных, выписывавшихся из стационара.

Профилактика явной ПЭ

Несмотря на то что рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности лактулозы в поддержании ремиссии явной ПЭ, не проводились, эксперты EASL/AASLD рекомендуют назначать лактулозу для профилактики рецидивов ПЭ после первого эпизода (II-1, А, 1). Данная рекомендация основывается на результатах одноцентрового открытого РКИ, в котором применение лактулозы у больных циррозом позволило уменьшить частоту рецидивов ПЭ. В другом РКИ была подтверждена эффективность лактулозы в профилактике ПЭ у лиц, перенесших кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Комбинация рифаксимина и лактулозы — лучшее сочетание для поддержания ремиссии у пациентов, которые уже перенесли несколько эпизодов ПЭ и принимали лактулозу после первого эпизода ПЭ. Эксперты рекомендуют для профилактики рецидивов ПЭ после второго эпизода использовать комбинацию рифаксимина и лактулозы (I, А, 1).

Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) применяется для лечения осложнений портальной гипертензии, однако TIPS может провоцировать развитие рецидивирующей ПЭ, плохо поддающейся лечению. Первоначально для профилактики ПЭ, возникшей после установки TIPS, использовалось стандартное лечение, но результаты одного РКИ поставили под сомнение эффективность данного подхода, т. к. ни рифаксимин, ни лактулоза не превосходили плацебо в предупреждении ПЭ у больных, которым было выполнено TIPS. Основываясь на этих данных, эксперты не рекомендуют проводить рутинную профилактику ПЭ (с использованием лактулозы или рифаксимина) при выполнении TIPS (III, В, 1).

Еще одним важным моментом в TIPS является уровень портального давления, достигнутый после установки шунта. Чрезмерно низкое давление из-за большого диаметра стента может привести к возникновению некурабельной ПЭ. В настоящее время для лечения рецидивирующей ПЭ после проведения TIPS используется уменьшение диаметра шунта.

В руководстве отмечается, что в настоящее время не существует единой стратегии, регламентирующей длительность профилактического лечения. Считается, что если пациент перенес один эпизод ПЭ, то вероятность рецидива ПЭ очень высока. Риск возникновения повторного эпизода ПЭ возрастает при наличии провоцирующих факторов. Значительное влияние на вероятность рецидива явной ПЭ также оказывают функциональное состояние печени и конституциональные особенности. Эксперты полагают, что можно прекратить мероприятия по профилактике ПЭ только в случае надлежащего контроля провоцирующих факторов (предотвращение инфекции и кровотечения из варикозно расширенных вен), улучшения функции печени и увеличения мышечной массы (III, С, 2).

Эксперты EASL/AASLD не смогли сформулировать четкие рекомендации по лечению минимальной и скрытой ПЭ по причине того, что в РКИ применяются различные методики диагностики этих видов ПЭ, используются разнообразные конечные точки и назначаются всевозможные лекарственные средства. Поэтому в настоящее время рутинное лечение минимальной и скрытой ПЭ не рекомендуется, за исключением определенных случаев (II-2, В, 1).

Коррекция метаболизма азота имеет решающее значение в лечении всех степеней ПЭ. Мальнутрицию диагностируют редко, несмотря на то что у 75 % пациентов с ПЭ имеет место белково-калорийная недостаточность средней/тяжелой степени тяжести, сопровождающаяся потерей мышечной массы и энергетических депо. Длительное ограничение потребления белка вредно для больных ПЭ, т. к. потребность в белке у этих пациентов относительно выше, чем у здоровых лиц. Подчеркнув, что мальнутриция и потеря мышечной массы являются факторами риска развития ПЭ и других осложнений цирроза, эксперты рекомендуют суточное потребление энергии сохранить на уровне 35–40 ккал/кг при условии идеальной массы тела (I, А, 1), а ежедневное потребление белка — в пределах 1,2–1,5 г/кг (I, А, 1). Эксперты также советуют равномерно распределить прием небольших объемов пищи и жидких пищевых добавок в течение дня, а кроме того, ввести легкий перекус перед сном (I, А, 1).

В руководстве рекомендуется ограничить потребление белка только в течение первых нескольких дней с момента появления ПЭ, но потом от этого следует отказаться. С целью уменьшения общего количества белка следует замещать его молочным, растительным белком или пероральным приемом аминокислот с разветвленной цепью. У пациентов с непереносимостью пищевого белка пероральный прием аминокислот с разветвленной цепью позволит достичь рекомендуемого уровня потребления азота и в дальнейшем его поддерживать (II-2, В, 2).

Наблюдение

Перед тем как планировать выписку из стационара, следует оценить неврологический статус пациента и определить, является ли имеющийся неврологический дефицит следствием ПЭ или же это проявление сопутствующей неврологической патологии. Эксперты советуют информировать лиц, осуществляющих уход за больными, о возможном изменении неврологического статуса и необходимости коррекции медикаментозной терапии в этом случае.

Эксперты настойчиво рекомендуют распознавать провоцирующие факторы ПЭ, а также советуют планировать будущее лечение в соответствии с потенциальным улучшением функции печени (у пациентов с острым алкогольным гепатитом, аутоиммунным гепатитом, гепатитом В), наличием широкого портосистемного шунта и характерными особенностями провоцирующих факторов (профилактика кровотечения, рецидива желудочно-кишечного кровотечения, передозировки диуретиков, запора).

Консультирование амбулаторных пациентов должно быть направлено на коррекцию лечения и профилактику повторного появления провоцирующих факторов. Эксперты советуют поддерживать тесную связь между родственниками пациента, врачом общей практики и ухаживающим персоналом, чтобы все лица, вовлеченные в уход за больным, понимали, как лечить ПЭ у конкретного пациента и как предотвратить повторные госпитализации.