Медиаторы нервной системы могут выделяться

МЕДИАТОРЫ нервной системы (лат. mediator посредник; син.: нейротрансмиттеры, синаптические передатчики) — химические передатчики нервного импульса с нервного окончания на клетки периферических органов или на нервные клетки. Чаще всего в роли Медтаторов выступают низкомолекулярные (150—300 дальтон) вещества, выполняющие в организме человека и животных и другие функции. К Медиаторам относят ацетилхолин (см.), различные катехоламины (см.), в частности норадреналин (см.), некоторые аминокислоты (см.), пептиды (см.) и другие биологически активные вещества. Исследования Медиаторов дали важные практические результаты для клиники. Оказалось, что при ряде заболеваний нервной системы, некоторых видах отравлений нарушаются образование М., механизм их действия и распада. Знание особенностей хим. превращений М. в норме и при патологии позволило рекомендовать и ввести новые методы медикаментозного лечения.

Гипотеза о существовании веществ—посредников нервных влияний возникла в начале 20 в. Первоначально она основывалась на опыте фармакологии (имитация симпатических нервных влияний одними экзогенными веществами, а парасимпатических — другими) и относилась только к периферическим нейроэффекторным соединениям. Эллиотт (Th. R. Elliott, 1904) назвал адреналин веществом, к-рое могло бы опосредовать действие симпатических нервов на эффекторные органы. Экспериментально существование ОД. вегетативных нервов доказал в 1921 г. австр. фармаколог О. Леви, установивший, что перфузат сердца после раздражения блуждающего нерва способен оказывать вагоподобное действие. На этом основании М. первоначально называли гуморальными факторами нервного возбуждения. Впоследствии от этого названия отказались, т. к. стало ясно, что попадание М. в кровь — побочное и необязательное следствие процесса синаптической передачи.

Тип медиаторов вегетативных нейроэффекторных соединений не во всех случаях определяется их принадлежностью к тому или иному отделу в. н. с. В связи с этим возникло предположение, что он специфичен для клеточных, а не для анатомических единиц нервной системы. Г. Дейл (1933) предложил называть нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, холинергическими, а волокна, выделяющие адреналин (фактически норадреналин),— адренергическими.

Значительный вклад в понимание механизмов действия М. внесли также советские ученые А. Г. Гинецинский, X. С. Коштоянц, М. Я. Михельсон, В. Н. Черниговский, С. В. Аничков и др. Уже в 30-х гг. в СССР развернулась работа по применению М. для лечения нервных болезней.

Участие М. в проведении возбуждения представляется следующим образом. Местом приложения М. является синапс (см.). Пресинаптическим звеном его может быть нейрон (см. Нервная клетка), либо рецепторная клетка (напр., палочки и колбочки сетчатки, волосковые клетки органов слуха и равновесия). Пресинаптической клетке, по-видимому, присуща медиаторная специфичность, т. е. способность синтезировать, запасать, секретировать и реутилизировать строго определенный М. Цитоплазматическими органеллами, в которых запасаются и посредством которых выделяются из клетки М., служат, по везикулярной гипотезе секреции М., особые окруженные мембраной пузырьки. Специализированный для секреции участок пресинаптической клетки (в нейроне — терминальные части аксона, а иногда и дендриты) имеет особую наружную так наз. секреторную мембрану, для к-рой характерно наличие потенциалзависимых кальциевых каналов. Секрецию вызывает входящий ток ионов кальция, возникающий при деполяризации пресинаптической клетки (т. е. при ее возбуждении). Тонкие механизмы действия ионов кальция на синаптические пузырьки еще не изучены; по-видимому, секреция протекает по типу экзоцитоза: мембрана пузырька соединяется с наружной клеточной мембраной так, что образуется отверстие, через к-рое содержимое пузырька выходит в межклеточную среду.

Выйдя в синаптическую щель, М. диффундирует к постсинаптической клетке и взаимодействует с ее специфическими рецепторами, вследствие чего происходит то или иное изменение в состоянии клетки. В основе этого регуляторного эффекта чаще всего лежит изменение ионной проводимости постсинаптической мембраны.

Для каждого М. стараются найти наиболее характерные признаки, позволяющие обнаруживать клеточные системы с данным М. С помощью различных гистохим, методов, в частности формальдегидной конденсации, удалось детально картировать системы моноаминергических нейронов мозга. Однако прямая гистохим. локализация пока возможна лишь для немногих М. Более перспективным и универсальным методом считается иммуногистохим, выявление фермента, участвующего в синтезе данного М. или другого специфического белка, связанного с определенным М. С этой целью используют также способность нейронов реутилизировать собственный М. Для этого в окружающую нейрон среду вводят М. или его метаболический предшественник с какой-либо (напр;, радиоактивной) меткой и изучают последующее распределение метки. О принадлежности к тому или иному известному типу М. помогает судить также изучение морфологии секреторных пузырьков пресинаптической клетки с помощью электронного микроскопа.

Распределение нейронов, обладающих одним и тем же М., и их функции сходны у систематически близких организмов. Это сходство прослеживается в пределах только одного зоол, типа и не наблюдается при сравнении разных типов (напр., позвоночных, членистоногих и моллюсков). Однако организмы, относящиеся к разным зоол, типам, имеют одни и те же медиаторные вещества, т. е. сходный клеточный состав нервных систем. Это указывает на глубокую древность медиаторных различий между нейронами и на консерватизм специфического секреторного химизма нервных клеток.

Значительная часть известных М. относится к группе биогенных аминов (см.), к-рую составляют декарбоксилированные производные ароматических аминокислот (так наз. арилэтиламины). В эту группу входят катехоламиновые М. Древнейшим (с эволюционной точки зрения) из них является, по-видимому, дофамин, представленный в специальной категории нейронов у большинства организмов, обладающих нервной системой. Медиаторная функция дофамина доказана на гигантском интернейроне педального ганглия некоторых водных улиток. У млекопитающих системы дофаминергических нейронов находятся преимущественно в среднем мозге — нигронеостриарная система (см. Лимбическая система). Кроме того, нейроны этого типа имеются в гипоталамической области, в сетчатке. Предполагают, что дофамин выступает в качестве М. интернейронов симпатических ганглиев (нейронный вариант хромаффинных клеток). Функция норадреналина в качестве М. наиболее изучена в нейроэффекторных окончаниях симпатических нервов. Группы нор адренергических нейронов имеются также в среднем мозге, мозговом варолиевом мосту, продолговатом и промежуточном мозге. Адреналин, являющийся метилированным производным норадреналина, служит М. симпатических нейронов у бесхвостых амфибий. В продолговатом мозге млекопитающих найдены небольшие группы нейронов, синтезирующих адреналин, однако вопрос о медиаторной функции адреналина у них изучен еще недостаточно.

Широко распространенный биогенный амин серотонин (см.) является производным триптофана. Медиаторная функция серотонина была впервые показана на моллюсках. Серотонинергические нейроны некоторых ядер ствола головного мозга иннервируют обширные области ц. н. с. млекопитающих, включая новую кору, гиппокамп, подбугровую область, спинной мозг. Содержащие серотонин нейроны найдены также в кишечном нервном сплетении у некоторых позвоночных животных.

Ацетилхолин — единственный известный Медиатор, относящийся к простым эфирам (уксуснокислый эфир холина). Медиаторная функция ацетилхолина детально исследована на некоторых нейроэффекторных соединениях и межнейронных синапсах периферической нервной системы у позвоночных животных. Их периферические секреторные терминали происходят из следующих групп холинергических нейронов: клеток моторных ядер, иннервирующих скелетные мышцы; спинномозговых нейронов, иннервирующих хромаффинную ткань; преганглионарных нейронов, иннервирующих клетки интрамуральных и экстрамуральных ганглиев; значительной части периферических нейронов, в особенности интрамуральных ганглиев. Холинергические нейроны найдены у многих беспозвоночных, часть из них хорошо изучена (моторные нейроны стоматогастрической системы и некоторые афферентные нейроны ракообразных, интернейроны центральных ганглиев моллюсков, мотонейроны соматических мышц круглых и кольчатых червей и др.). Значительно хуже в связи с методическими трудностями идентификации холинергических нейронов исследованы интернейроны головного и спинного мозга. Данные, на основании которых идентификация холинергических нейронов базировалась на гистохим, выявлении ацетилхолинэстеразы, следует считать в основном ошибочными.

Изучение медиаторных процессов входит в круг задач нейрохимии, которая в последние десятилетия добилась значительных успехов в понимании глубинных механизмов работы нервной системы в норме и патологии. Достижениия нейрохимии легли в основу развития нейро- и психофармакологии, нейро-и психоэндокринологии.

Информационные субстанции нервной системы можно классифицировать по разным признакам. Мы ограничимся разделением их на две группы: 1) классические медиаторы, выделяющиеся в пресинаптическом окончании и непосредственно передающие возбуждение в синапсе и 2) модуляторы, или регуляторные пептиды, изменяющие реакцию клетки на классические медиаторы или другие формы активности нервных клеток (хотя некоторые из них могут выполнять и передаточную функцию).

Классические медиаторы

Ацетилхолин (АХ) –один из первых изученных медиаторов. Его молекула состоит из азотсодержащего вещества холина и остатка уксусной кислоты. АХ работает в качестве медиатора в трех функциональных блоках нервной системы: 1) в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры (синтезируется в мотонейронах); 2) в периферической части ВНС (синтезируется в преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронах, постганглионарных парасимпатических нейронах); 3) в больших полушариях, где холинэргические системы представлены нейронами некоторых ретикулярных ядер моста, интернейронами полосатого тела, нейронами ядер прозрачной перегородки. Аксоны этих нейронов направляются к различным структурам переднего мозга, в первую очередь, в новую кору и гиппокамп. Результаты последних исследований показывают, что холинэргическая система играет важную роль в процессах обучения и памяти. Так, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера, наблюдается резкое снижение количества холинэргических нейронов в больших полушариях.

Синаптические рецепторы к АХ разделяются на никотиновые (возбуждаются АХ и никотином) и мускариновые (возбуждаются АХ и токсином мухомора мускарином). Никотиновые рецепторы открывают натриевые каналы и приводят к формированию ВПСП. Они расположены в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в вегетативных ганглиях и немного – в ЦНС. Наиболее чувствительны к никотину вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к выраженным вегетативным проявлениям – перепады артериального давления, тошнота, головокружение. По мере привыкания сохраняются в основном симпатическое действие. Никотиновые рецепторы присутствуют и в ЦНС, благодаря чему никотин, являясь психоактивным веществом, оказывает центральное стимулирующее действие. Антагонисты никотиновых рецепторов – соединения, подобные яду кураре - действуют в основном на нервно-мышечные синапсы, вызывая паралич скелетной мускаулатуры. Мускариновые рецепторы расположены в синапсах вегетативных постганглионарных (в основном парасимпатических) нейронов, в ЦНС. Их возбуждение может открывать как калиевые, так и натриевые каналы. Классический антагонист мускариновых рецепторов – атропин, вызывающий симпатические эффекты, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации. Инактивация АХ осуществляется ферментом ацетилхолинэстеразой. Обратимые блокаторы этого фермента улучшают нервно-мышечную передачу и используются в неврологической практике, необратимые – вызывают опасные отравления (хлорофос, нервно-паралитические газы).

Биогенные амины (БА) -группа медиаторов, имеющих в своем составе аминогруппу. Разделяются на катехоламины (норадреналин, дофамин) и серотонин.

Норадреналин (НА)в периферической НС синтезируется в нейронах симпатических ганглиев, в ЦНС – в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга. Аксоны клеток этих ядер широко распространены в различных структурах головного и спинного мозга. Возбуждение адренорецепторов может увеличивать как натриевую проводимость (ВПСП), так и калиевую (ТПСП). Агонистами НА-эргических синапсов являются эфедрин и др. средства от бронхиальной астмы, сосудосуживающие препараты - нафтизин, галазолин. Антагонисты – средства, использующиеся для снижения артериального давления (адреноблокаторы).

В ЦНС эффектами НА являются:

- повышение уровня бодрствования;

- тормозная регуляция сенсорных потоков, обезболивание;

- повышение уровня двигательной активности;

- повышение агрессивности, стенические эмоции во время стрессовых реакций (азарт, удовольствие от риска, преодоления усталости). При некоторых формах депрессии отмечается снижение уровня НА, а многие антидепрессанты стимулируют его образование.

Дофамин (ДА)–непосредственный предшественник НА. Функционирует в ЦНС, где выделяют три основных ДА-эргических системы:

1) черная субстанция – полосатое тело. Основная функция этой системы – поддержание общего уровня двигательной активности, обеспечение точности выполнения моторных программ, устранение лишних движений. Недостаточность дофамина в этой системе ведет к развитию паркинсонизма;

3) гипоталамус - гипофиз. Участвует в регуляции гипоталамо–гипофизарной системы (в частности, ДА тормозит секрецию пролактина), вызывает торможение центров голода, агрессивности, полового поведения, возбуждение центра удовольствия.

Средства, блокирующие рецепторы к дофамину, используются в медицине в качестве нейролептиков. Такие опасные психоактивные вещества, как психостимуляторы и кокаин, усиливают действие ДА (увеличивают выброс или блокируют обратный захват медиатора).

Инактивация серотонина, как и других биогенных аминов, происходит под действием фермента моноаминоксидазы (МАО). Интересно, что такая психологическая особенность людей, как стремление к поиску новых сильных ощущений, может быть связана с малым количеством этого фермента в ЦНС. Ингибиторы МАО или ингибиторы обратного захвата серотонина используются в медицине в качестве антидептессантов.

Аминокислотные медиаторы (АК).Более 80% нейронов ЦНС используют аминокислотные медиаторы. АК достаточно просты по своему составу, характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов (имеют либо возбуждающие – глутаминовая и аспарагиновая кислоты, либо тормозные свойства – глицин и ГАМК).

Глутаминовая кислота (ГК)–основной возбуждающий медиатор ЦНС. Имеется в любой белковой пище, но пищевая ГК в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что защищает мозг от сбоев в его деятельности. Практически вся ГК, необходимая мозгу, синтезируется в нервной ткани. Однако при употреблении в пищу большого количества солей ГК может наблюдаться ее нейротропное действие: происходит активация ЦНС, и это используют в клинике, назначая глутамат в таблетках (2-3г) при задержках психического развития или истощении нервной системы. Глутамат широко применяется в пищевой промышленности как вкусовая добавка, и входит в состав пищевых концентратов, колбасных изделий и пр. (имеет мясной вкус). При одномоментном употреблении с пищей 10-30г глутамата может произойти избыточное возбуждение сосудодвигательного центра, повышается АД, учащается пульс. Это опасно для здоровья, особенно для детей и людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Антагонисты ГК, например калипсол (кетамин), используются в клинике как мощные анальгетики и средства для быстрого наркоза. Побочный эффект – появление галлюцинаций. Некоторые вещества этой группы являются сильными галлюциногенными наркотиками.

Инактивация ГК происходит путем захвата астроцитами, где происходит ее превращение в аспарагиновую кислоту и ГАМК.

Гамма-аминомасляная (ГАМК)–непищевая АК (полностью синтезируется в организме). Играет важную роль во внутриклеточном метаболизме; лишь небольшая часть ГАМК выполняет медиаторные функции. Является медиатором мелких тормозных нейронов, широко распространенных в ЦНС. Этот медиатор используют также клетки Пуркинье, нейроны бледного шара. На постсинаптической мембране открывает Ка + и Cl - - каналы. У рецепторов к ГАМК сложная структура, они имеют центры, связывающиеся с другими веществами, что приводит к изменению эффектов медиатора. Такие вещества используются как седативные и транквилизаторы, снотворные, противоэпилептические, средства для наркоза. Иногда все эти эффекты может вызывать одно и то же вещество в зависимости от дозы. Например, барбитураты, которые используются для наркоза (гексенал), при тяжелых формах эпилепсии (бензонал, фенобарбитал). В меньших дозах действуют как снотворные, но используются ограниченно, поскольку нарушают нормальную структуру сна (укорачивают парадоксальную фазу), после такого сна долго сохраняется заторможенность и нарушение координации движений. Длительное применение барбитуратов вызывает наркотическую зависимость. Алкоголь усиливает действие барбитуратов, легко возникает передозировка, приводящая к остановке дыхания. Другая группа агонистов ГАМК- бензодиазепины. Они действующие более избирательно и мягко, в качестве снотворных увеличивают глубину и продолжительность сна (реланиум, феназепам). В больших количествах также вызывают заторможенность после сна. Агонисты ГАМК используются как транквилизаторы (успокаивающие) или анксиолитики (снижающие тревожность). Возможно формирование зависимости. Лекарства на основе ГАМК используются в качестве мягких психостимуляторов при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости, после инсультов и травм. Они действуют за счет улучшения работы интернейронов и относятся к группе ноотропов, улучшающих обучение и память, повышающие устойчивость ЦНС к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающие нарушенные функции мозга (аминалон, пантогам, ноотропил). Как и все нейротропные препараты, должны применяться только по строгим медицинским показаниям.

Глицин–тормозной медиатор, но менее распространенный, чем ГАМК. Глицинэргические нейроны в основном тормозят мотонейроны и предохраняют их от перевозбуждения. Антагонистом глицина является стрихнин (яд, вызывающий судороги и удушье). Глицин используют как успокаивающее и улучшающее мозговой метаболизм средство.

Модулирующие медиаторы

Пептидные медиаторы – вещества, состоящие из коротких аминокислотных цепочек.

Вещество Р (от англ.powder - порошок: его выделили из сухого порошка спинного мозга коров). Вырабатывается в нейронах спинальных ганглиев, участвующих в проведении болевых импульсов. В нейронах задних рогов спинного мозга вещество Р работает вместе с глутаминовой кислотой как классический медиатор, передавая болевые сигналы. Обнаруживается в чувствительных окончаниях кожи, откуда выделяется при повреждении, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается также некоторыми интернейронами ЦНС, выполняя функцию модулирующего медиатора.

Кроме перечисленных, функции модулирующих медиаторов выполняют некоторые гипоталамические, гипофизарные и тканевые гормоны. Например, тиролиберин вызывает эмоциональную активацию, повышение уровня бодрствования, стимулирует дыхательный центр. Холецистокинин – вызывает тревожность и страх. Вазопрессин – активирует запоминание. АКТГ – стимулирует внимание и улучшает обменные процессы в нервных клетках. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуляцией. Все они образуют сложную иерархическую систему взаимодействий, тонко регулирующую работу ЦНС.

Лекция 5. ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЛИКВОР И ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

Кровоснабжение головного и спинного мозга

Работа мозга связана с большими энергетическими затратами. Головной мозг составляет около 2 % от массы тела, однако 15 % крови, выбрасываемой сердцем в аорту за одно сокращение, поступает в сосуды головного мозга. Нарушение мозгового кровообращения неизбежно сказывается на функционировании нервной системы.

Головной мозг снабжается артериальной кровью из двух основных источников – внутренних сонных артерий, отходящих от общих сонных артерий, берущих начало от дуги аорты, и от позвоночных артерий, отходящих от подключичных артерий. Общие сонные и подключичные артерии берут начало от дуги аорты.

Внутренние сонные артерии – крупные сосуды, их диаметр – около 1 см. Они входят в полость черепа через яремные отверстия в височных костях, проходят через твердую мозговую оболочку, разветвляются и кровоснабжают глазные яблоки, зрительные тракты, промежуточный мозг, базальные ядра, лобные теменные, височные, островковые доли больших полушарий. Наиболее крупные ветви – передняя и средняя мозговые артерии.

Позвоночные артерии начинаются от подключичных артерий на уровне 7 шейного позвонка, идут вверх через поперечные отверстия шейных позвонков и проникают в полость черепа через большое затылочное отверстие. Ветви этих артерий кровоснабжают спинной мозг, продолговатый мозг и мозжечок, а также оболочки мозга. У заднего края моста правая и левая позвоночные артерии соединяются, образуя базиллярную артерию, проходящую в одноименной борозде на вентральной поверхности моста. У переднего края моста базиллярная артерия делится на две задние мозговые артерии. Ее ветви кровоснабжают мост, мозжечок, продолговатый мозг, средний мозг, частично промежуточный мозг, затылочные доли больших полушарий.

На основании головного мозга ветви внутренней сонной артерии и базиллярной артерии соединяются между собой, образуя артериальный (виллизиев) круг большого мозга. Этот круг располагается в подпаутинном пространстве и охватывает зрительный перекрест и гипоталамус. Благодаря этому кругу уравниваются потоки крови к различным частям мозга, даже если один из сосудов (сонная или позвоночная артерия) пережимается или недостаточно развит.

Спинной мозг кровоснабжается ветвями позвоночных артерий (шейные сегменты), а также ветвями грудной и брюшной части аорты.

Ветви мозговых артерий расположены в мягкой мозговой оболочке, которую также называют сосудистой, и вместе с ее волокнами проникают в ткань мозга, где разветвляются на мелкие артериолы и капилляры.

Капилляры – это мельчайшие сосуды, стенка которых состоит из одного слоя клеток. Через эту стенку вещества, растворенные в крови, проникают в ткань мозга, а продукты мозгового метаболизма переходят в кровь. Капилляры собираются в венулы, затем в вены, лежащие в сосудистой оболочке мозга. Тонкие кровеносные сосуды мягкой мозговой оболочки проникают в желудочки мозга, где образуют сосудистые сплетения. В конечном итоге венозная кровь оттекает в синусы твердой мозговой оболочки, откуда попадает в крупные вены большого круга кровообращения.

Синапс

Как передается возбуждение от одного нейрона другому или от нейрона, например, на мышечное волокно? Этой проблемой интересуются не только профессиональные нейробиологи, но и врачи, особенно фармакологи. Знание биологических механизмов необходимо для лечения некоторых заболеваний, а также для создания новых лекарств и препаратов. Дело в том, что одними из основных мест воздействия этих веществ на организм человека являются места передачи возбуждения с одного нейрона на другой (или на другую клетку, например клетку сердечной мышцы, стенки сосудов и пр.). Отросток нейрона аксон направляется к другому нейрону и образует на нем контакт, который называют синапсом (в переводе с греческого - контакт; см. рис. 2.3). Именно синапс хранит многие тайны мозга. Нарушение этого контакта, например, веществами, блокирующими его работу, приводит к тяжелейшим последствиям для человека. Это место приложения действия наркотиков. Примеры будут приведены ниже, а сейчас рассмотрим, как устроен и как работает синапс.

Трудности этого исследования определяются тем, что сам синапс очень маленький (его диаметр не более 1 мкм). Один нейрон получает такие контакты, как правило, от нескольких тысяч (3 - 10 тыс.) других нейронов. Каждый синапс надежно закрыт специальными клетками глии, поэтому исследовать его очень непросто. На рис. 2.12 показана схема синапса, как это представляет себе современная наука. Несмотря на свою миниатюрность, он устроен весьма сложно. Одним из его основных компонентов являются пузырьки, которые находятся внутри синапса. Эти пузырьки содержат биологически очень активное вещество, которое называется нейротрансмиттером, или медиатором (передатчиком).

Вспомним, что нервный импульс (возбуждение) с огромной скоростью продвигается по волокну и подходит к синапсу. Этот потенциал действия вызывает деполяризацию мембраны синапса (рис. 2.13), однако это не приводит к генерации нового возбуждения (потенциала действия), а вызывает открывание специальных ионных каналов, с которыми мы еще не знакомы. Эти каналы пропускают ионы кальция внутрь синапса. Ионы кальция играют очень большую роль в деятельности организма. Специальная железа внутренней секреции - паращитовидная (она находится поверх щитовидной железы) регулирует содержание кальция в организме. Многие заболевания связаны с нарушением обмена кальция в организме. Например, его недостаток приводит к рахиту у маленьких детей.

На мембране одного нейрона могут одновременно находиться два вида синапсов: тормозные и возбудительные. Все определяется устройством ионного канала мембраны. Мембрана возбудительных синапсов пропускает как ионы натрия, так и ионы калия. В этом случае мембрана нейрона деполяризуется. Мембрана тормозных синапсов пропускает только ионы хлора и гиперполяризуется. Очевидно, что если нейрон заторможен, потенциал мембраны увеличивается (гиперполяризация). Таким образом, нейрон благодаря воздействию через соответствующие синапсы может возбудиться или прекратить возбуждение, затормозиться. Все эти события происходят на соме и многочисленных отростках дендрита нейрона, на последних находится до нескольких тысяч тормозных и возбудительных синапсов.

В качестве примера разберем, как действует в синапсе медиатор, который называется ацетилхолином. Этот медиатор широко распространен в головном мозге и в периферических окончаниях нервных волокон. Например, двигательные импульсы, которые по соответствующим нервам приводят к сокращению мышц нашего тела, оперируют ацетилхолином. Ацетилхолин был открыт в 30-х годах австрийским ученым О. Леви. Эксперимент был очень прост: изолировали сердце лягушки с подходящим к нему блуждающим нервом. Было известно, что электрическая стимуляция блуждающего нерва приводит к замедлению сокращений сердца вплоть до полной его остановки. О. Леви простимулировал блуждающий нерв, получил эффект остановки сердца и взял из сердца немного крови. Оказалось, что если эту кровь добавить в желудочек работающего сердца, то оно замедляет свои сокращения. Был сделан вывод: при стимуляции блуждающего нерва выделяется вещество, останавливающее сердце. Это и был ацетилхолин. Позже был открыт фермент, который расщеплял ацетилхолин на холин (жир) и уксусную кислоту, в результате чего прекращалось действие медиатора. Этим исследованием впервые была установлена точная химическая формула медиатора и последовательность событий в типичном химическом синапсе. Эта последовательность событий сводится к следующему.

Потенциал действия, пришедший по пресинаптическому волокну к синапсу, вызывает деполяризацию, которая включает кальциевый насос, и ионы кальция поступают в синапс; ионы кальция связываются белками мембраны синаптических пузырьков, что приводит к активному опорожнению (экзоцитозу) пузырьков в синаптическую щель. Молекулы медиатора связываются (узнающим центром) соответствующими рецепторами постсинаптической мембраны, при этом открывается ионный канал. Через мембрану начинает протекать ионный ток, что приводит к возникновению на ней постсинаптического потенциала. В зависимости от характера открытых ионных каналов возникает возбудительный (открываются каналы для ионов натрия и калия) или тормозной (открываются каналы для ионов хлора) постсинаптический потенциал.

Ацетилхолин весьма широко распространен в живой природе. Например, он находится в стрекательных капсулах крапивы, в стрекательных клетках кишечнополостных животных (например, пресноводной гидры, медузы) и пр. В нашем организме ацетилхолин выбрасывается в окончаниях двигательных нервов, управляющих мышцами, из окончаний блуждающего нерва, который управляет деятельностью сердца и других внутренних органов. Человек давно знаком с антагонистом ацетилхолина - это яд кураре, которым пользовались индейцы Южной Америки при охоте на животных. Оказалось, что кураре, попадая в кровь, вызывает обездвиживание животного, и оно погибает фактически от удушья, но кураре не останавливает сердце. Исследования показали, что в организме существуют два типа рецепторов к ацетилхолину: один успешно связывает никотиновую кислоту, а другой - мускарин (вещество, которое выделено из гриба рода Muscaris). На мышцах нашего тела находятся рецепторы никотинового типа к ацетилхолину, тогда как на сердечной мышце и нейронах головного мозга - рецепторы к ацетилхолину мускаринового типа.

К биогенным аминам относят также адреналин и норадреналин, которые содержатся в синапсах нейронов автономной нервной вегетативной системы. Во время стресса под влиянием специального гормона - адренокортикотропного (подробнее см. ниже) - из клеток коры надпочечников в кровь также выбрасываются адреналин и норадреналин.

В настоящее время при классификации медиаторных веществ принято выделять: первичные медиаторы, сопутствующие медиаторы, медиаторы-модуляторы и аллостерические медиаторы. Первичными медиаторами считают те, которые действуют непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны. Сопутствующие медиаторы и медиаторы-модуляторы могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного медиатора. Аллостерические медиаторы могут участвовать в кооперативных процессах взаимодействия с рецепторами первичного медиатора.

Одними из самых распространенных являются медиаторы, принадлежащие к группе биогенных аминов. Эта группа медиаторов достаточно надежно идентифицируется микрогистологическими методами. Известны две группы биогенных аминов: катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин (серотонин). Функции биогенных аминов в организме весьма многообразны: медиаторная, гормональная, регуляция эмбриогенеза.

Основным источником норадренергических аксонов являются нейроны голубого пятна и прилежащих участков среднего мозга (рис. 2.14). Аксоны этих нейронов широко распространяются в мозговом стволе, мозжечке, в больших полушариях. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации. В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические нейроны наряду с дофаминергическими нейронами входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы. Норадренергические нейроны в большом количестве содержатся в нервной периферической системе. Их тела лежат в симпатической цепочке и в некоторых интрамуральных ганглиях.

Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (так называемая нигро-неостриарная система), а также в гипоталамической области. Дофаминовые цепи мозга млекопитающих хорошо изучены. Известны три главные цепи, все они состоят из однонейронной цепочки. Тела нейронов находятся в мозговом стволе и отсылают аксоны в другие области головного мозга (рис. 2.15).

Одна цепь очень проста. Тело нейрона находится в области гипоталамуса и отсылает короткий аксон в гипофиз. Этот путь входит в состав гипоталамо-гипофизарной системы и контролирует систему эндокринных желез.

Вторая дофаминовая система также хорошо изучена. Это черная субстанция, многие клетки которой содержат дофамин. Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела. Эта система содержит примерно 3/4 дофамина головного мозга. Она имеет решающее значение в регулировании тонических движений. Дефицит дофамина в этой системе приводит к болезни Паркинсона. Известно, что при этом заболевании происходит гибель нейронов черной субстанции. Введение L-DOPA (предшественника дофамина) облегчает у больных некоторые симптомы заболевания.

Третья дофаминергическая система участвует в проявлении шизофрении и некоторых других психических заболеваний. Функции этой системы пока изучены недостаточно, хотя сами пути хорошо известны. Тела нейронов лежат в среднем мозге рядом с черной субстанцией. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, мозговую кору и лимбическую систему, особенно к фронтальной коре, к септальной области и энторинальной коре. Энторинальная кора, в свою очередь, является главным источником проекций к гиппокампу.

Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, третья дофаминергическая система при этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подавляют активность дофаминергической системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении. У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты, появляются двигательные нарушения, получившие название tardive dyskinesia (повторяющиеся причудливые движения лицевой мускулатуры, включая мускулатуру рта, которые больной не может контролировать).

Серотонин почти одновременно открыли в качестве сывороточного сосудосуживающего фактора (1948) и энтерамина, секретируемого энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки кишечника. В 1951 г. было расшифровано химическое строение серотонина и он получил новое название - 5-гидрокситриптамин. В организме млекопитающих он образуется гидроксилированием аминокислоты триптофана с последующим декарбоксилированием. 90% серотонина образуется в организме энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся в митохондриях. Серотонин внеклеточного пространства окисляется перулоплазмином. Большая часть вырабатываемого серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровяному руслу разносится по организму. Другая часть действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишечной перистальтики, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте.

Серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе (рис. 2.16). Они обнаруживаются в составе дорсального и медиального ядер шва продолговатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту. Серотонинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, миндалину, область гипоталамуса. Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге.

Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе (pineal gland). Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет - темнота через нервную симпатическую систему.

Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метаболизма содержит значительные концентрации целого набора аминокислот (перечислены в порядке убывания): глутаминовой кислоты, глутамина, аспарагиновой кислоты, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС.

Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агонистам - квисгулату, каинату и N-метил-D-аспартату (NMDA). Ионные каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, которые управляются никотиновыми рецепторами - они пропускают смесь катионов (Na + и. К + ). Стимуляция NMDA-рецепторов имеет сложный характер активации: ионный ток, который переносится не только Na + и К + , но также Са ++ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциала мембраны. Вольтзависимая природа этого канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg ++ с учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя порядка - 75 мВ ионы Mg ++ , которые преимущественно находятся в межклеточной среде, конкурируют с ионами Са ++ и Na + за соответствующие каналы мембраны (рис. 2.17). Вследствие того, что ион Mg ++ не может пройти через пору, канал блокируется всякий раз, как попадает туда ион Mg ++ . Это приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости мембраны. Если мембрану нейрона деполяризовать, то количество ионов Mg ++ , которые закрывают ионный канал, снижается и через канал беспрепятственно могут проходить ионы Са ++ , Na + и. К + . При редких стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического рецептораВПСП возникает преимущественно за счет активации квисгулатных и каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен. При длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) магниевый блок удаляется, и NMDA-каналы начинают проводить ионы Са ++ , Na + и. К + . Ионы Са ++ через вторичные посредники могут потенцировать (усиливать) минПСП, что может привести, например, к длительному увеличению синаптической проводимости, сохраняющейся часами и даже сутками.

Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространенной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну стадию ферментом декарбоксилазой, наличие которой является лимитирующим фактором этого медиатора. Известно два типа ГАМК-рецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (открывает каналы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависимости от типа клетки каналы для. К + или Са ++ ). На рис. 2.18 показана схема ГАМК-рецептора. Интересно, что в его состав входит бензодиазипиновый рецептор, наличием которого объясняют действие так называемых малых (дневных) транквилизаторов (седуксена, тазепама и др.). Прекращение действия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглощаются из синаптической щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть. ГАМК обнаруживается в ряде нейронов мозжечка (в клетках Пуркинье, клетках Гольджи, корзинчатых клетках), гиппокампа (в корзинчатых клетках), в обонятельной луковице и черной субстанции.

Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК - обычный участник метаболизма в ряде тканей организма. Метаболическая ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их молекулы одинаковы. ГАМК определяется по ферменту декарбоксилазы. Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе (антитела экстрагируют, метят и вводят в мозг, где они связываются с декарбоксилазой).

Другим известным тормозным медиатором является глицин. Глицинергические нейроны находятся главным образом в спинном и продолговатом мозге. Считают, что эти клетки выполняют роль тормозных интернейронов.

Ацетилхолин - один из первых изученных медиаторов. Он чрезвычайно широко распространен в нервной периферической системе. Примером могут служить мотонейроны спинного мозга и нейроны ядер черепных нервов. Как правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию фермента холинэстеразы. В головном мозге тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальных ядрах. Нейроанатомы считают, что эти группы нейронов формируют фактически одну популяцию холинергических нейронов: ядро педнего мозга, nucleus basalis (оно расположено в базальной части переднего мозга) (рис. 2.19). Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов (мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые рецепторы доминируют в более рострально распоженных мозговых структурах. По данным последних лет складывается впечатление, что ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функциями, которые требуют участия памяти. Например, показано, что в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических нейронов в nucleus basalis.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет