Поражения нервной системы при лейкозах

• Причины нейролейкоза
• Патогенез
• Классификация
• Симптомы нейролейкоза
• Осложнения
• Диагностика
• Лечение нейролейкоза
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

Нейролейкоз (нейролейкемия, НЛ) является результатом метастазирования лейкозных клеток в головной и спинной мозг. Наиболее часто выступает осложнением острого лимфобластного лейкоза у детей до 15 лет. Хронические варианты лейкемии осложняются НЛ намного реже острых. Большинство случаев приходится на период ремиссии основного заболевания, реже нейролейкоз возникает в острой фазе. Нередки пациенты, у которых симптомы поражения ЦНС выступают первыми признаками лейкоза. Частота возникновения осложнения тесно связана с продолжительностью жизни больных (при быстром течении лейкемии оно не успевает развиться). В среднем встречаемость НЛ среди заболевших лейкозом составляет 5-10%. Снизить заболеваемость до такого уровня позволило введение в практику лечения профилактической эндолюмбальной инфузии цитостатиков.

Причины нейролейкоза

НЛ возникает вследствие вторичного поражения центральной и периферической нервной системы раковыми клетками крови (миело-, лимфобластами). Метастазы — инфильтраты из бластных элементов крови — могут формироваться в оболочках и мозговом веществе, спинальных корешках, черепно-мозговых и периферических нервах. Факторами, увеличивающими риск развития нейролейкемии, выступают детский возраст пациента, лимфобластная форма острого лейкоза, высокий лейкоцитоз в дебюте заболевания, выраженная гепатоспленомегалия.

Патогенез

Проникновение лейкозных клеток в нервные ткани происходит контактным и диапедезным путём. В первом случае клетки распространяются на мозговые оболочки из костей черепа и позвоночника. При разрушении оболочек они инфильтрируют подлежащее мозговое вещество. Диапедезный механизм вызван повышенной проницаемостью стенок сосудов, вследствие чего циркулирующие с током крови бласты переходят из сосудистого русла в нервную ткань, образуя в ней метастатические инфильтраты. Морфологически нейролейкоз характеризуется многоочаговыми лейкемическими инфильтратами, глиозом, демиелинизацией нервных волокон. Образование лейкозных очагов в мозговом веществе приводит к повышению внутричерепного давления, сдавлению церебральных и спинальных структур, выпадению функций поражённого участка. Инфильтрирование желудочковой системы опасно развитием окклюзионной гидроцефалии. Инфильтраты нервных стволов вызывают их дисфункцию. В зависимости от локализации поражений формируется клиническая картина, включающая общемозговые и очаговые симптомы.

Классификация

Многообразие вариантов локализации лейкемических очагов приводит к широкой вариабельности клинической симптоматики. Поэтому предложено классифицировать нейролейкоз на следующие формы:

• Лейкозный менингитявляется следствием лейкозной инфильтрации церебральных оболочек. Манифестирует острыми менингеальными симптомами. Может выступать первым проявлением острой формы лейкоза.
• Лейкозный менингоэнцефалит — результат многоочагового поражения оболочек и мозгового вещества. Характерно сочетание менингита, внутричерепной гипертензии, дисфункции черепно-мозговых нервов.
• Псевдотуморозная форма встречается реже. Обусловлена наличием локального лейкозного очага. Имитирует клинику внутримозговой опухоли.
• Периферическая форма возникает при локализации инфильтратов в стволах периферических нервов. Протекает по типу моно- и полиневропатий.

Критериями НЛ выступают клинические проявления и типичные изменения спинномозговой жидкости. Наличие/отсутствие данных признаков легло в основу классификации нейролейкемического синдрома на:

• Полный — присутствует клиническая симптоматика и специфические изменения ликвора.
• Неполный — имеется один из критериев. Вариант 1 подразумевает отсутствие патологических отклонений в ликворе при наличии клинических проявлений. Вариант 2 — латентное течение на фоне типичных нарушений ликворного состава.
• Скрытый — отсутствует клиника, ликвор в норме. Отмечается отёчность дисков зрительных нервов при офтальмоскопии. По данным нейровизуализации в церебральном веществе выявляются очаговые изменения.

Симптомы нейролейкоза

Случаи менингиальной и менингоэнцефалитической формы НЛ отличаются острым началом. Характерны интенсивная головная боль, светобоязнь, рвота, нарастающая вялость, заторможенность. Наблюдается повышение тонуса затылочных мышц. Дисфункция черепных нервов обусловлена их непосредственным поражением или сдавлением в условиях растущей интракраниальной гипертензии. Может отмечаться затуманивание зрения, двоение, косоглазие, опущение верхнего века, нарушение содружественного движения глазных яблок, асимметрия лица, расстройство слуха. Возможны эпилептические приступы.

При псевдотуморозном варианте нейролейкоз протекает с преобладанием очаговой симптоматики. В зависимости от расположения участка поражения наблюдается односторонняя слабость конечностей (гемипарез), нарушение речи (моторная афазия), экстрапирамидная симптоматика (гиперкинезы), приступы джексоновской эпилепсии с судорогами или чувствительными расстройствами 1-2-х конечностей. Периферическая форма характеризуется парестезиями, сниженной чувствительностью, мышечной слабостью, снижением сухожильных рефлексов в зоне иннервации поражённых нервов. Проявления могут свидетельствовать об ограниченном поражении одного нервного ствола (например, невропатия большеберцового нерва).

Осложнения

Нарастание лейкемической инфильтрации в ЦНС ведёт к гибели нейронов с усугублением неврологических отклонений и формированием необратимых нарушений. Серьёзным осложнением является сдавление головного мозга вследствие растущей внутричерепной гипертензии (в т. ч. по механизму окклюзионной гидроцефалии). Масс-эффект со сдавлением церебрального ствола провоцирует расстройство витальных функций, выступает причиной летального исхода.

Диагностика

Трактовка неврологической симптоматики у пациентов с установленной лейкемией не вызывает диагностических затруднений. Сложности диагностики связаны со случаями, когда нейролейкоз имеет скрытое течение или является вариантом дебюта гемобластоза. Диагностический алгоритм включает:

• Осмотр невролога. Позволяет выявить ригидность мышц затылка, менингиальные симптомы Брудзинского, Кернига, двигательные и чувствительные нарушения, расстройства речи, патологию периферических и черепных нервов. Полученные результаты позволяют, определить тип и уровень поражения НС.
• Рентгенография черепа. Определяет остеопороз и пористость костей свода у пациентов со скрытой формой НЛ.
• Исследование цереброспинальной жидкости. Материал получают путём люмбальной пункции. Нейролейкоз характеризуется подъёмом количества клеточных элементов (цитозом) свыше 5 кл/мкл, наличием в ликворе бластных клеток. Подобные изменения наблюдаются у 90% больных.
• Томографические исследования. Методы нейровизуализации имеют решающее значение в случаях скрытой нейролейкемии, при выявлении изменений цереброспинальной жидкости без соответствующей клиники заболевания. КТ головного мозга визуализирует очаги инфильтрации как гиподенсивные. Церебральная МРТ подтверждает наличие инфильтратов, позволяет более точно оценить их размер и расположение. Однако нейровизуализация не диагностирует природу инфильтратов, поэтому интерпретируется в комплексе с другими диагностическими данными.
• Стернальная пункция. Необходима для получения образца костного мозга, его последующего анализа. Результаты миелограммы позволяют подтвердить наличие лейкоза, оценить состояние кроветворения.

Нейролейкоз необходимо дифференцировать от опухолей головного мозга, менингитов и энцефалитов инфекционной этиологии, периферическую форму — от синдрома Гийена-Барре, полиневропатий иного генеза.

Лечение нейролейкоза

Терапия осуществляется специалистами в области гематологии и неврологии при участии радиологов. Сложности лечения обусловлены плохой проницаемостью гематоэнцефалического барьера для противоопухолевых фармпрепаратов. Базовым методом выступает эндолюмбальное введение цитостатиков (метотрексата) в комбинации с краниальным облучением. В ходе лечения достигается полная санация ликвора. Лучевая терапия способствует гибели образовавшихся опухолевых инфильтратов. По показаниям совместно с цитостатиком дополнительно вводят противоопухолевый препарат (цитарабин) или глюкокортикостероид (преднизолон). Интратекальное введение отменяют после троекратного получения нормальных результатов анализа ликвора.

Побочные нейротоксические эффекты цитостатической и радиологической терапии могут вызвать временное ухудшение общего состояния больного. Наряду с базовой терапией проводится купирование побочных реакций, симптоматическая терапия антиконвульсантами, дегидратирующими средствами и пр.

Прогноз и профилактика

Обычно комплексное активное лечение позволяет добиться регресса неврологической симптоматики в течение 3-4-х недель. Дальнейший прогноз тесно связан с течением основного заболевания. Зачастую предупредить нейролейкоз позволяет своевременная профилактическая терапия, которую рекомендуется начинать в период индукции ремиссии. Превентивная терапия включает курсовое эндолюмбальное введение цитостатического препарата с повторными однократными инфузиями при проведении реиндукционного лечения.

Множественные локализации и разнообразие причин, вовлекающих в патологический процесс нервную систему при лейкозах, создают исключительную полиморфность неврологических симптомов. При доминировании признаков поражения нервной системы в картине заболевания оно может протекать под видом острого инфекционного поражения нервной системы или опухоли. Чаще, однако, изменения со стороны нервной системы обнаруживаются уже после того, как соматические признаки болезни становятся достаточно явными.

Лейкемические инфильтраты в органах не развиваются метастатически, а появляются в результате местного разрастания из недифференцированной мезенхимной ткани. Мезенхимная ткань в нервной системе, реагируя пролиферацией, как и в других органах, вызывает сдавление нервной ткани. При этом быстрота развития клинической картины поражения нервной системы зависит от того, является ли болезнь острой или хронической. Иногда лейкемия протекает как сосудистое заболевание, что обусловливается геморрагическим диатезом, реже - прорастанием сосудов элементами белой крови. Обращает на себя внимание частое отсутствие параллелизма между интенсивностью анатомических изменений и выраженностью клинических симптомов. В нескольких случаях мы нашли лейкемические инфильтраты, которые клинически себя ничем не проявляли.

Нервные симптомы часто развиваются и протекают не параллельно с характером и течением основного процесса. При хронической лейкемии инфильтрация захватывает мезенхимную ткань различных органов последовательными этапами, вовлекая нервную систему только при достаточной для этого генерализации процесса. В таких случаях симптомы со стороны нервной системы только постепенно присоединяются к имеющейся клинической картине лейкемии. У других больных при хроническом течении основного процесса явления со стороны нервной системы развиваются бурно вследствие сосудистых, геморрагических и тромботических процессов.

Этому разнообразию течения соответствует и полиморфность клинической картины: невралгии и параличи периферических нервов, менингеальные симптомы, синдром острого миелита, компрессионный синдром, симптомокомплекс Ландри, кровоизлияние в мозг.

При острых лейкемиях бурное развитие нервных явлений своей тяжестью маскирует другие симптомы болезни. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной Г., 47 лет, поступил в клинику 27/IX. В возрасте 22 лет перенес острый ревматизм, других заболеваний не помнит. В течение последнего года по временам испытывал резкие боли в пояснице.

8/XI появились острые боли в пояснице и слабость ног. Общая слабость и парез ног быстро прогрессировали, и спустя 10 дней больной потерял возможность самостоятельно передвигаться.

Больной истощен, кожа и слизистые бледно окрашены, десны разрыхлены и кровоточат. В правой подмышечной ямке прощупывается большой пакет увеличенных, болезненных лимфатических узлов, болезненный экзостоз на гребешке левой подвздошной кости. Легкие нормальны. Границы сердца в норме, тоны глухие. Живот вздут, печень и селезенка не прощупываются. Температура 36,7-36,9°. Реакция зрачков на свет живая. Паралич всех ветвей правого лицевого нерва. Остальные черепно-мозговые нервы в норме. Объем и сила движений рук нормальны. Парез ног, преимущественно выраженный в стопах и пальцах. Сухожильные рефлексы на руках и коленные повышены, ахилловы и брюшные не вызываются, патологических рефлексов нет. Болезненность при давлении по ходу нервов конечностей. Двусторонние симптомы Ласега и Кернига. Понижение всех видов чувствительности по периферическому типу в дистальных отделах конечностей. Функция сфинктеров сохранена.

Анализ мочи: удельный вес 11 015, белок 0,16%о, лейкоциты :10-)!2, гиалиновые цилиндры 1-2 в поле зрения.

В ближайшие дни состояние больного резко ухудшилось. Температура поднялась до 38-39°. Появилась кровь в испражнениях и моче. Затруднение дыхания. Коленные рефлексы выпали. Задержка мочи. Ригидность затылка. Симптом Кернига. Больной умер на 8-й день пребывания в клинике.

Клинический диагноз: острая миелоидная лейкемия, симптомокомплекс Ландри.

Анатомический диагноз: острая миелоидная лейкемия, гиперплазия селезенки, геморрагический диатез, фибринозная пневмония , паренхиматозное перерождение сердца.

Микроскопическое исследование: костный мозг грудины состоит преимущественно из клеток миелоидного ряда; такая же картина в костном мозгу бедра. В печени по ходу капилляров значительные скопления клеток миелоидного ряда, преимущественно миелоцитов, кое-где попадаются мегакариоциты. Реакция на оксидазу положительная. В селезенке ясно выражена миелоидная гиперплазия пульпы. В лимфатических узлах миелоидная гиперплазия с положительной реакцией на оксидазу.

Нервная система: в правом полушарии мозжечка макроскопически отмечается кровоизлияние размером 2х3 см. Мягкие мозговые оболочки в области мозгового ствола и мозжечка гиперплазированы и инфильтрированы, мелкие сосуды наполнены миелоидными клетками. Спинной мозг на разрезе в шейном и грудном отделах представляется нормальным. От II поясничного сегмента книзу спинной мозг размягчен, на разрезе рисунок его смазан. Мягкие мозговые оболочки на уровне грудного и особенно поясничного отдела спинного мозга резко утолщены.

В обоих полушариях и мозговом стволе изменений не найдено. Мягкие мозговые оболочки в поясничном отделе спинного мозга резко утолщены, потеряли нормальную структуру, сплошь состоят из миелоидных элементов, муфтой охватывающих спинной мозг, передние и задние корешки. Твердая мозговая оболочка инфильтрирована теми же клеточными элементами по краю, прилегающему к мягкой мозговой оболочке. Сосуды резко застойны, видно огромное количество капилляров, в норме еле различимых; они переполнены миелоцитами (положительная реакция на оксидазу). Гиалиноз стенок сосудов. Клеточные инфильтраты не проникают в вещество спинного мозга, за исключением передней борозды, где они располагаются по ходу сосудов. Мягкие мозговые оболочки в грудном отделе также инфильтрированы миелоидными элементами, но здесь они не представляются сплошной грануляционной массой. В поясничном отделе спинного мозга ишемические некротические участки в белом веществе в виде треугольников, основанием обращенных к периферии спинного мозга. Нервные клетки пузырькообразно растянуты, диффузно окрашены. Передние и задние корешки перерождены и во многих местах интерстициальная ткань их также резко инфильтрирована. Оба лицевых нерва диффузно инфильтрированы миелоидными элементами. Клетки расположены главным образом в периневральных пространствах, но обнаруживаются также между отдельными волокнами. В отдельных участках седалищного и бедренного нервов также отмечается периневральная инфильтрация миелоидными клетками .

Описаны случаи лейкозов с застойными сосками зрительных нервов, инсультами с гемиплегией, джексоновской эпилепсией.

Часто наблюдаются компрессионные параплегии вследствие давления на спинной мозг эпидуральных инфильтратов. Начальным симптомом, как в описанном выше случае, являются боли в спине, сопровождающиеся болезненностью позвонков при постукивании и напряжением длинных мышц спины. Этот период раздражения корешков сменяется фазой прогрессирующего сдавления спинного мозга с парапарезами, сегментарными выпадениями чувствительности и расстройством сфинктеров. Страдание можно ошибочно диагностировать как опухоль спинного мозга. Описаны случаи, когда больной подвергался ламинэктомии.

Дам Петер описал случай генерализованного опоясывающего лишая при лимфатической лейкемии. На секции была обнаружена диффузная инфильтрация лимфатическими клетками задних корешков, а также периваскулярная инфильтрация ими сосудов мягкой мозговой оболочки спинного мозга (межпозвоночные узлы не были исследованы). Автор сообщает о собранных им в литературе 22 случаях сочетания опоясывающего лишая и лейкемии и считает, что последняя является фактором, предрасполагающим к заболеванию опоясывающим лишаем. Следует заметить, что опоясывающий лишай описан также при лимфогранулематозе, лимфосаркоме, множественном миеломатозе, метастазах рака в позвоночник. По мнению Голдмена, появление герпеса предшествует сдавлению спинного мозга. Автор предлагает при появлении герпеса профилактически облучать рентгеновыми лучами соответствующее место спинного мозга. Однако в 2 наших случаях после появления герпеса признаки сдавления спинного мозга не возникли. Не исключено, что перечисленные заболевания при вовлечении в процесс межпозвоночных узлов активизируют латентный вирус.

Наряду с явлениями со стороны спинного мозга наблюдается периферический паралич лицевого нерва. Фрид собравший в литературе 30 случаев поражений нервной системы при лейкемии, в 7 из них отмечает поражения черепных нервов, а в 4 из 7 - двусторонний паралич лицевых нервов. В последующие годы подобные случаи описали Ларош и Шателен и Вольвиль. В случае Гарвей и Лоуренса двусторонний паралич лицевого нерва явился единственным симптомом вовлечения в процесс нервной системы.

Черепные нервы поражаются чаще, чем спинальные. У одного нашего больного хронической лимфатической лейкемией появились парестезии, боли и слабость в руках и ногах. При обследовании было обнаружено выпадение коленных и ахилловых рефлексов и расстройство чувствительности по периферическому типу. Н. А. Гольденберг описал 2 больных с острым лейкозом, который протекал при клинической картине полиневрита. В иностранной литературе мы нашли только один подробно описанный случай, аналогичный приведенному нами. Аутопсия через 12 недель после появления начальных симптомов болезни обнаружила типичную картину лейкемии, а при гистопатологическом исследовании найдена лейкоцитарная инфильтрация периферических нервов. Автор считает, что полиневрит был вызван не инфильтрацией, а специфическим лейкемическим токсином.

Относительно характера изменений спинномозговой жидкости имеются единичные указания. Гейлих при окраске форменных элементов обнаружил в жидкости миелоидные элементы. Исследование спинномозговой жидкости у 2 наших больных обнаружило белково-клеточную диссоциацию, а у одного наряду с повышением содержания белка наблюдался плеоцитоз (48 лимфоцитов в 1 мм3).

Гиперальбуминоз обусловливается не только компрессией спинного мозга, но и блокированием инфильтратами оттока ликвора в периневральных пространствах корешков, а также выпотеванием белка из расширенных сосудов, в которых ток крови находится в состоянии престаза и стаза.

Диагноз . Таким образом при исключительной вариабильности клинической картины поражений нервной системы при лейкемии нет ни одного нервного симптома, патогномоничного для данного страдания. Путь к правильному диагнозу в неясных случаях заключается в тщательном клиническом обследовании больного и прежде всего в морфологическом анализе крови, пункции костного мозга и данных миелограммы.

Необходимо, однако, иметь в виду, что очень часто картина крови малотипична или остается неизмененной. В таких случаях опорными данными для диагноза могут служить: увеличение лимфатических узлов, быстро прогрессирующее истощение, повышение температуры, кровоизлияния в кожу, сетчатку, носовые и почечные кровотечения, болезненность ребер и грудины при давлении, увеличение печени и селезенки. В неясных случаях органического поражения нервной системы при наличии данных симптомов следует вспомнить о возможности лейкемии.

Патоморфология . Как уже упоминалось, полиморфность клинической картины поражений нервной системы при лейкозах определяется не только множественной локализацией процесса, но и в еще большей мере различным характером изменений в нервной ткани.

Основной гистологической картиной является инфильтрация различных частей нервной системы клеточными элементами миелоидного ряда, а также разрастание лейком в эпидуральной клетчатке. Последнее наиболее часто наблюдается при хлорлейкемиях, из 17 случаев поражений спинного мозга, собранных в литературе Критчли и Гринфильдом, 12 случаев относятся к хлорлейкемиям.

В одном нашем наблюдении лейкемические массы, окрашенные в зеленый цвет, сплошным кольцом охватывали твердую мозговую оболочку и только в отдельных участках инфильтрировали и мягкие оболочки. В других случаях эта инфильтрация эпидуральной клетчатки вследствие ее незначительности не могла вызвать компрессии спинного мозга. Оболочки и их сосуды были более или менее инфильтрированы миелоидными клетками во всех случаях. У одного больного миелоидные клетки буквально пропитали мягкие мозговые оболочки, вызвав резкое утолщение их, что было видно уже при макроскопическом осмотре. В этом же случае обнаружена инфильтрация III и VII пары черепно-мозговых нервов. В 2 других наблюдениях в обследованных спинальных нервах обнаружены инфильтраты, располагавшиеся как в периневральных пространствах, так и между отдельными волокнами.

Реже встречается инфильтрация миелоидными клетками самого вещества спинного и головного мозга. Инфильтраты располагаются здесь вокруг сосудов и часто окружены различной величины кровоизлияниями. Мы наблюдали очаги размягчения в спинном мозгу. Эти некротические очаги обусловлены нарушением кровообращения в сосудах оболочек и мозговой ткани. Закупорка сосудов лейкемическими клетками вызывает тромбоз их с последующим размягчением мозговой ткани.

Кровоизлияния в мозг служат одним из проявлений геморрагического диатеза, осложняющего течение лейкемии. Такого рода геморрагии, клинически протекающие в виде мозгового инсульта или субарахноидального кровоизлияния, хорошо известны. Розенкранц считает, что подобные кровоизлияния происходят исключительно в белое вещество мозга, часто множественны и резко отграничены от окружающей ткани. Кретчи описал случай миелоидной лейкемии с гемиплегией, обусловленной закупоркой сосуда миелоидными элементами. В одном случае мы обнаружили кровоизлияние в белое вещество мозжечка, не диагностированное при жизни. В очаге кровоизлияния наряду с эритроцитами найдено скопление миелоидных клеток.

Авторы, считающие, что фуникулярный миелоз может наблюдаться при лейкемии, ссылаются на давно описанные наблюдения Нонне, Шультце, Мюллера. Следует все же отметить, что в этих случаях при резко выраженном склерозе в задних столбах и маленьких вакуолях в боковых столбах не было типичного для фуникулярного миелоза распада миелина. В наших наблюдениях очаги дегенерации белого вещества отличались от изменений при фуникулярном миелозе меньшим размером вакуолей, не обнаруживавших тенденции к слиянию. Они характеризуются рассеянной гнездной локализацией, преимущественно по своему поперечнику боковых столбов. В отличие от фуникулярного миелоза отчетливо выражена пролиферативная реакция глии. Если бы эти изменения, как считают некоторые авторы, являлись ранней стадией фуникулярного миелоза, то в далеко зашедших случаях следовало бы ожидать типичных изменений, чего, однако, до настоящего времени не описано. К тому же при лейкемии очажки распавшейся ткани связаны с распределением сосудов.

Как показывают наши наблюдения и литературные данные, в одном и том же случае лейкоза могут наблюдаться разные патогистологические картины в самых различных сочетаниях. Эти изменения можно классифицировать следующим образом:

1) сосудистые поражения, обусловливающие тромбозы, размягчения, кровоизлияния;

2) инфильтрация миелоидными клетками нервоз, корешков, оболочек и вещества спинного и головного мозга;

3) разрастания лейком в эпидуральной клетчатке с последующим сдавленней спинного мозга;

4) изменения реактивного характера в клетках, волокнах и глии.

Это в известной мере объясняет несоответствие между хроническим течением лейкемического процесса и бурным развитием явлений с стороны нервной системы. Нервные симптомы в этих случаях вызываются не лейкемической инфильтрацией, а сосудистыми изменениями, развивающимися инсультообразно. Вообще обращает на себя внимание частое отсутствие параллелизма между клинической картиной и интенсивностью анатомических изменений. Вольвиль и Тромнер у 10 из 12 обследованных больных лейкемией нашли инфильтраты, которые клинически не выявлялись. Из 14 случаев, описанных Даймондом, только в 7 были отмечены явления выпадения со стороны нервной системы, причем не во всех из них были тяжелые поражения.

Это соответствует мнению Негели, что при хронических лейкемиях, несмотря на огромную инфильтрацию, долго остаются функционально интактными важные для жизни органы: при многолетнем увеличении печени - никаких признаков печеночной недостаточности, несмотря на инфильтрацию обеих почек - никакого повышения остаточного азота, никаких признаков уремии. Возможно, что в случаях, подобных нашему, когда гистологическая картина сводится к инфильтрации лейкемическими элементами, для развития полиневрита необходим добавочный токсический фактор. В пользу этого говорит и строгая симметричность поражения.

Вовлечение в процесс нервной системы при острой лейкемии ухудшает прогноз болезни и нередко ведет к быстрой смерти больного, обычно от кровоизлияния в мозг.

Нейролейкемии (НЛ; нейролейкозы) объединяют различные по механизмам развития и локализации поражения нервной системы, связанные с опухолевыми заболеваниями системы крови, которые составляют 3% всех новообразований у взрослых и 36,6% у детей [3, 4, 7]. История изучения данной проблемы насчитывает более 150 лет: в 1845 г. Р. Вирхов впервые описал хронический миелолейкоз. Значительный прогресс в исследованиях достигнут за последние 10 лет: стало известно огромное количество научных фактов, что радикально изменило фундаментальные представления о HJ1. Полученные с помощью современных молекулярно-генетических методов новые данные о болезни позволили объяснить хромосомные механизмы развития этой патологии, изменились взгляды на патогенез HJ1, иными стали терапевтические подходы. Однако, несмотря на существенные достижения, ряд вопросов диагностики и выбора лечебной тактики НЛ окончательно не решен. Больные нередко оказываются в поле зрения не только неврологов и гематологов, но и врачей других специальностей (нейрохирургов, терапевтов).

В неврологическом отделении 5-й больницы и отделении трансплантации костного мозга при 9-й клинической больнице г. Минска обследовано 10 больных с НЛ (9 мужчин, 1 женщина), средний возраст — 31,5±2,8 года. Из них 6 чел. было с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), 3 — с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ), 1 — с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). Во всех случаях диагноз лейкоза подтвержден морфологически (стернальная пункция, трепанобиопсия), цитогенетически (филадельфийская хромосома Ph+t 9; 22) и молекулярно-биологически (BCR/abl ген).

Поражение нервной системы оценивали при помощи традиционного неврологического осмотра, исследований СМЖ на наличие бластных клеток (в том числе методом моноклональных антител). Характер и локализацию очагового поражения головного мозга в ряде случаев верифицировали с помощью КТ.

Анализ полученных результатов позволил выявить три основных типа развития HJ1. Чаще (2 чел. с XMJI, 2 чел. с OJUI и 1 чел. с ОМЛ) поражение нервной системы развилось остро или подостро на фоне ярких клинических проявлений лейкоза (общей слабости, повышения температуры до субфебрильных цифр, увеличения периферических лимфатических узлов, гепатоспленомегалии и гиперлейкоцитоза в периферической крови от 68,0 до 472,0 • 109/л). В 3 случаях в неврологическом статусе преобладали общемозговые симптомы (головная боль, тошнота, заторможенность), выявлялись менингеальный синдром (ригидность мышц затылка, симптом Кернига) и очаговые знаки (центральный гемипарез, симптом Бабинского). У двух больных выявлено поражение ПН С: у одного из них — явления сенсомоторной полиневропатии, а у второго — периферическое поражение лицевого нерва. Во всех случаях в СМЖ наблюдался плеоцитоз от 48 до 640 • 106/л. Анализ клеточного состава СМЖ выявил наряду с лимфоцитами преобладание бластов, содержание которых достигало 80%. Уровень белка не изменялся. При проведении КТ у 2 больных в лобно-височных областях выявлены очаги пониженной плотности без признаков масс-эффекта.

При втором типе развития НЛ у 2 больных неврологическая симптоматика (периферический парез лицевого нерва) предшествовала клинической картине лейкоза. Больные были госпитализированы в неврологический стационар, где на фоне лечения спустя 1—2 недели лавинообразно развилась клиническая картина ОЛЛ. В СМЖ наблюдался плеоцитоз 120 • 106/л и 210 ■ 106/л с преобладанием бластов в клеточном составе. Содержание белка было в норме.

В третьем варианте поражение нервной системы у трех больных (2 чел. с ОЛЛ и 1 чел. с ХМЛ) возникло спустя 1—3,5 года после лечения лейкоза (в том числе аллотрансплантации костного мозга) в стадии костномозговой ремиссии. У этих больных имели место общемозговые нарушения (головная боль, нарушение сознания) и менингеальный синдром (светобоязнь, ригидность мышц затылка). В СМЖ выявлялся цитоз 28 * 106/л и 35 • 106/л с преобладанием бластов.

Приводим одно из наблюдений.

Больной С., 18 лет, студент, при поступлении в неврологическое отделение жаловался на асимметрию лица справа, слезотечение. Заболел остро, возможно после переохлаждения. Из ранее перенесенных заболеваний отмечал редкие простудные. При поступ-лении состояние больного удовлетворительное. АД 120/70 мм рт. ст. Соматической патологии не выявлено. Неврологически: в сознании, ориентирован, адекватен. Плохо морщит лоб справа, не закрывает правый глаз, феномен Белла, слезотечение справа, при оскале отстает правый угол рта, затруднены свист и надувание щек, нарушена вкусовая чувствительность на передних 2/3 языка справа. Других неврологических симптомов не выявлено.

При обследовании: общеклинические анализы крови, мочи, биохимический анализ крови без особенностей. Глазное дно в норме. На основании анамнеза, жалоб и неврологического статуса диагностирована невропатия правого лицевого нерва и назначена традиционная противовоспалительная, десенсибилизирующая и физиотерапия. Спустя неделю состояние больного начало ухудшаться: появились жалобы на общую слабость, субфебрилитет, головные боли. В объективном статусе появилась бледность кожных покровов, стали пальпироваться лимфатические узлы на шее. В неврологическом статусе появилась легкая ригидность мышц затылка. В общем анализе крови определялся прогрессирующий лейкоцитоз, достигший 46 тыс. • 109 со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, появлением промиелоцитов и миелоцитов, увеличение лимфоцитов до 80%, снижение гемоглобина до 90 г/л и увеличение СОЭ до 32 мм/ч. СМЖ: цитоз 210 • 106 клеток /л (преобладали бластные клетки), белок 0,6 г/л.

КТ головного мозга без патологии. Больной консультирован гематологом, переведен в гематологический стационар, где цитологически (стернальная пункция) подтвержден ОЛЛ, нейролейкемия. Начата программная терапия, однако на фоне быстрого ухудшения показателей крови заболевание прогрессировало, и больной умер.

Таким образом, в представленном наблюдении заболевание дебютировало только неврологической симптоматикой в виде периферического пареза лицевого нерва при нормальных показателях крови. Однако быстрое прогрессирующее ухудшение общего состояния, гематологических показателей, появление плеоцитоза в СМЖ позволили подтвердить диагноз НЛ. В данном случае неврологические симптомы предшествовали молниеносному течению OJ1JI, и терапия была неэффективной.

Наши результаты подтверждают данные литературы о том, что поражение нервной системы встречается при всех видах лейкозов, однако чаще (40-65%) — при лимфобластных лейкозах. При миелобластных лейкозах неврологические проявления встречаются реже, преобладая при рецидивах заболевания [4]. Патоморфологические нарушения при НЛ связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками и инфильтрацией ими различных отделов нервной системы. Наиболее типичным для HJ1 является формирование лейкемических инфильтратов, а также демиелинизация, астроцитоз и глиоз [11]. Поражение нервной системы при лейкозах носит метастатический характер, что доказано прямыми методами хромосомного анализа, выявившего в бластных клетках ликвора те же изменения хромосомного набора, что и в клетках костного мозга [4]. При условии разрушения мягкой мозговой оболочки лейкемические инфильтраты могут проникать в вещество головного и спинного мозга. По данным F. Garzuly и соавт. [9], церебральные лейкемические очаги встречаются при ОМ Л и ХМЛ в 12 раз чаще, в то же время инфильтраты твердой мозговой оболочки, спинномозговых корешков и периферических нервов преобладают при ОЛЛ. Кроме этого, в 20% случаев при HJT имеют место интракраниальные геморрагии (субдуральные и внутримозговые гематомы), развитие которых связано с тромбоцитопенией и лейкостазами [11].

Неврологические проявления лейкозов чрезвычайно разнообразны. По мнению R. Walker, лейкоз может поразить нервную систему в любом месте и при любом течении болезни [12]. По нашим данным, НЛ обычно проявляется в срок от 1 месяца до 3,5 года (при хронических формах) с момента развития клинических признаков лейкозов. Инфильтрация бластными клетками периферических нервов проявляется разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями в конечностях с формированием картины сенсомоторной аксональной полиневропатии или поражением черепных (чаще лицевого, тройничного, отводящего) нервов. Метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга приводит к компрессионно-спинальным синдромам различного уровня, менингеальному и гипертензионному синдромам либо к очаговому (псевдотуморозному) поражению вещества мозга [3, 4, 7, 9]. В ряде случаев у больных могут наблюдаться мозжечковые симптомы паранеопластического характера за счет избыточной продукции цитокинов и активаторов плазминогена [6, 7].

Особого внимания заслуживают симптомы HJI у больных в периоде полной ремиссии других проявлений лейкоза, чаще при ОЛЛ. Подобные нарушения расцениваются как рецидивы лейкозов с изолированным экстрамедуллярным поражением. Клиническая картина рецидивов у 42,8% больных аналогична первичному эпизоду, а у остальных вовлечение нервной системы носит более распространенный характер [1].

Одним из характерных, но не частых проявлений OMJI (20%) считается развитие хлором, которые представляют собой лейкозную опухолевидную инфильтрацию зеленой окраски. Хлоромы обычно носят множественный характер и избирательную локализацию (глазницы, грудина, ребра, тела позвонков), обладая агрессивным ростом. Прорастая окружающие ткани, хлоромы могут компремировать прилегающие структуры нервной системы [2, 4].

С внедрением в клиническую практику пересадки костного мозга (донорской и родственной) для лечения лейкозов отмечено изменение картины HJI. По данным F. Graus и соавт. [10], наиболее частыми проявлениями HJ1 у 425 больных с трансплантацией костного мозга были внутричерепные (чаще субдуральные) гематомы (3,8%), метаболические энцефалопатии (3%), инфекции ЦНС (2%).

Диагностика HJI не вызывает затруднений в случаях возникновения неврологических нарушений на фоне развернутой клинической картины лейкоза и его лабораторного подтверждения (наличие бластных клеток в пунктате костного мозга или периферической крови). Значительные сложности появляются у клинициста в случаях развития неврологической симптоматики у больных с лейкозом в стадии костномозговой ремиссии, особенно в случаях, опережающих клинику лейкоза. Это связано с тем, что у таких больных отсутствуют патогномоничные для НЛ неэаврологические или нейровизуализационные изменения. В подобных случаях ведущее диагностическое значение приобретают цитологические исследования СМЖ с помощью моноклональных антител для выявления лейкемических (бластных) клеток [5].

Лечение НЛ проводится по общим законам как для лимфобластных, так и миелобластных лейкозов в два этапа. На первом этапе интратекально вводятся метотрексат (20-30 мг) и преднизолон (30 мг) ежедневно или через день до достижения нормальных показателей ликвора. Второй этап — облучение головы в дозе 2400 рад. Важное значение придается профилактике НЛ путем выполнения 5 интратекальных введений тех же препаратов 1 раз в 3 месяца на фоне поддерживающей терапии лейкоза [3]. Современным подходом в предотвращении развития НЛ является применение альфа-интерферонов (гливек в дозе 5 млн ед. подкожно; длительность лечения определяется молекулярным ответом — в среднем 6—9 месяцев) и L-аспарагиназы. Лечение рецидивов НЛ рассматривают как появление и пролиферацию нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток и проводят путем назначения метотрексата, цитозара и преднизолона, а также обязательной системной индукционной терапии [4].

Таким образом, своевременная диагностика и рационально выбранная лечебная тактика НЛ позволяют предотвратить рецидивы заболевания и сохранить жизнь больных.