Средства блокирующие н холинорецепторы ганглиев

Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-хо- линорецепторов нервно-мышечных синапсов. Лекарственные сред­ства на эти рецепторы действуют различно. В связи с избирательной блокадой Н-холинорецепторов Н-холиноблокирующие средства де­лятся на две группы:

1) ганглиоблокирующие средства;

2) мышечные релаксанты (расслабители), или курареподобные средства.

Первые блокируют Н-холинорецепторы в парасимпатических и симпатических ганглиях, синокаротидной зоне и мозговом веществе надпочечников, вторые — Н-холинорецепторы, находящиеся в ске­летных мышцах.

Блокируя Н-холинорецепторы парасимпатических и симпати­ческих ганглиев, эти вещества препятствуют передаче возбуждения с преганглионарного волокна на постганглионарное. Таким образом устраняется влияние парасимпатической и симпатической нервной системы на эффекторные органы и ткани.

Блокируя ганглии симпатической нервной системы, эти вещества устраняют ее влияние на сосуды, они расширяются, и артериальное давление падает.

Блокада парасимпатических ганглиев вызывает расслабление гладких мышц внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мо­чевой пузырь) и снижение секреции всех желез, в том числе и пище­варительных.

Таким образом, ганглиоблокирующие средства могут быть исполь­зованы для лечения гипертонической болезни, язвенной болезни же­лудка и двенадцатиперстной кишки, спазмов периферических сосудов (эндартериит) и т.д.

В настоящее время медицинская практика использует ганглиобло­кирующие средства в основном для лечения гипертонической болезни и купирования ее кризов. К числу препаратов этой группы относят бензогексоний, пентамин, пирилен, димеколин, гигроний, арфонад и др. Последние два оказывают кратковременное действие (10— 15 ми­нут) и используются чаще всего для управляемой гипотензии, когда снижение артериального давления бывает необходимо при хирургиче­ских операциях.

БЕНЗОГЕКСОНИЙ (Benzohexonium) — белый, хорошо раство­римый в воде порошок. Препарат хорошо снижает артериальное давление и используется для лечения гипертонии и купирования ее кризов. Реже его назначают для лечения язвенной болезни или эндартериита.

Для бензогексония, как и для многих ганглиоблокаторов, характер­но наличие ряда побочных эффектов, например атония кишечника, ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное), во избежание которого больным рекомендуется лежать после при­менения препарата 1,5—2 часа. Кроме того, эти препараты вызыва­ют сухость во рту, нарушают аккомодацию, к ним быстро развивается привыкание.

Применяют бензогексоний в виде инъекций и вводят под кожу или внутримышечно 2,5% раствор по 1—2 мл.

Выпускают препарат в таблетках по 0,1 г и в виде 2,5% раствора в ампулах по 1 мл. Хранят по списку Б.

Мышечные релаксанты (курареподобные средства)

Курареподобные средства, или мышечные релаксанты (ге1ахайо — расслабление), блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц и вызывают их расслабление. Расслабление мышц после введения наступает в определенной последовательности: сначала расслабляют­ся мышцы лица и шеи, затем конечностей, туловища и в последнюю очередь — диафрагма. Парализующее действие препаратов на мышцы является обратимым, так что через определенное время (5—60 минут) активность мышц восстанавливается.

Медицинская практика использует мышечные релаксанты для рас­слабления при операциях, сопоставлениях (репозиция) отломков ко­стей, а также при вправлении сложных вывихов, для интубации, лече­ния столбняка и судорог.

По механизму действия мышечные релаксанты в настоящее время делят на две группы:

Представителями препаратов антидеполяризующего типа действия являются диплацин, анатруксоний, ардуан, паркуроний и др.

ДИПЛАЦИН (В1р1астит) — антидеполяризующий миорелак- сант. Его эффект после введения выражается во временном нару­шении нервно-мышечной проводимости и расслаблении скелетной маскулатуры.

Применяют диплацин для расслабления мышц с целью облегчения интубации трахеи при эндотрахеальном наркозе и для более полного расслабления маскулатуры при операциях в условиях наркоза с искус­ственной вентиляцией легких.

Вводят диплацин в виде 2% раствора в вену. Расслабление мышц после введения начальной дозы продолжается около 1 часа.

При передозировке диплацина и подобных ему средств в качестве антагониста используют антихолинэстеразные вещества (прозерин), способствующие накапливанию ацетилхолина, а он в свою очередь ослабляет действие антидеполяризующих мышечных релаксантов.

Выпускают диплацин в виде 2% раствора в ампулах по 5 мл № 10. Список А.

Подобно диплацину действуют препараты квалидил, диаксоний, ардуан, нуркон и др.

ДИТИЛИН фіїїгуїіпиггі) — вводится внутривенно. Продолжитель­ность действия препарата — в пределах 5—10 минут, поэтому с целью длительного расслабления мышц его вводят капельно через каждые 6—10 минут.

Выпускается Дитилин в герметически закрытых флаконах в виде стерильного порошка по 0,1; 0,25 и 0,5 г, а также в форме 2% раствора в ампулах по 10 мл. Хранят препарат по списку А.

Н-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических ганглиях, в скелетных мышцах, мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне и ЦНС. Средства, действующие на Н-холинорецепторы делятся на: 1) Н- холиномиметики; 2) Н-холиноблокаторы, которые в свою очередь делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

Н-холиномиметики избирательно возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр, то есть вызывают аналептический эффект, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, что приводит к увеличению легочной вентиляции. Этот эффект зависит от функционального состояния дыхательного центра и проявляется только при его угнетении и функциональной целостности рефлекторной дуги (когда сохранена чувствительность рецепторов каротидных клубочков, рефлекторная возбудимость дыхательного центра и не парализован эффектор, то есть дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма.

Иногда Н-холиномиметики повышают артериальное давление в связи с возбуждением Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и усилением сосудосуживающих влияний, а также возбуждением Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и выделением адреналина, который тоже суживает сосуды. Поэтому эти средства при артериальной гипертензии не применяют.

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев от ацетилхолина, тем самым нарушают поток импульсов, идущих от центральной нервной системы ко внутренним органам. Вещества с таким механизмом действия называются конкурентно-блокирующими, или антидеполяризующими.

Эффекты связанные с блокадой симпатических ганглиев. Они блокируют Н-холинорецепторы этих ганглиев от ацетилхолина, при этом импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются тонизирующие влияния на сосуды, и они расширяются. Их сосудорасширяющий эффект связан также с блокадой Н-холинорецепторов в мозговом слое надпочечников, вследствие чего оттуда не выделяется адреналин, который суживает сосуды. Следовательно, за счет расширения сосудов возникает мощный антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления. Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев. Местные эффекты. Они вызывают: 1) расширение зрачка, то есть мидриаз так как блокируют Н- холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, и круговая мышца радужки, теряя его активирующие влияния, расслабляется, и зрачок расширяется; 2) раз возник мидриаз, радужка утолщается, что ухудшает внутриглазной отток жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства, и внутриглазное давление повышается 3) вызывают паралич аккомодации, так блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, который иннервирует и ресничную мышцу, которая, теряя активирующие влияния этого нерва, расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик в силу своей эластичности становится площе, развивается паралич аккомодации, то есть дальнозоркость. Резорбтивные эффекты. При блокаде Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев от ацетилхолина импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются активирующие влияния на гладкие мышцы, то есть на бронхи, желудочно-кишечный тракт, моче-, желчевыводящие пути и т.д., и они расслабляются, это есть спазмолитический эффект. На фоне выраженного спазмолитического эффекта тонус матки повышается. Механизм этого явления не совсем ясен. Но есть основания полагать, что на фоне ослабления ганглиоблокаторами холинергических влияний на матку, чувствительность М-холинорецепторов матки резко возрастает к эндогенному ацетилхолину, что связано, видимо, с особой структурной организацией М-холинорецепторов этого органа. Ганглиоблокаторы ослабляют функцию экзогенных желез (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглиев парасимпатических нервов, идущих к этим железам, в связи с чем они теряют стимулирующие влияния. Эффекты ганглиоблокаторов, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (эффекты со стороны глаз, спазмолитический и уменьшение функции экзогенных желез) называются атропиноподобными, так как они сходны с эффектами М-холиноблокаторов, основным представителем которых является атропин. Эффекты этих двух групп средств сходны, потому что обе группы ослабляют холинергические влияния на органы, только ганглиоблокаторы на уровне парасимпатических ганглиев, блокируя Н-холинорецепторы в них, а М-холиноблокаторы ослабляют холинергические влияния на уровне эффекторов, блокируя в них М-холинорецепторы. Блокируя симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы.

Следует отметить, что выраженность влияния ганглиоблокаторов на симпатические или парасимпатические ганглии будет зависеть от их функционального состояния. Например, у больных с бронхиальной астмой влияния вагуса на бронхи повышено, поэтому в первую очередь проявится бронхолитический эффект ганглиоблокаторов. А у больного с гипертоническим кризом, когда симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему усилены, в первую очередь проявится антигипертензивный эффект.

В зависимости от химической структуры ганглиоблокаторы делятся на: 1) бисчетвертичные аммониевые соединения, куда относятся бензогексоний, пентамин, гигроний, камфоний, арфонад, димекаин и др.; 2) третичные амины, куда относятся пирилен, пахикарпина гидроиодид и др. Третичные амины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их основной путь введения внутрь, бисчетвертичные аммониевые соединения плохо всасываются, поэтому главным образом вводятся парентерально, третичные амины медленнее элиминируют из организма, поэтому длительнее действуют до 8 часов, бис-четвертичные – до 3-4 часов, а гигроний и арфонад до 10-20 минут. Третичные амины лучше проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому могут вызвать, со стороны центральной нервной системы нежелательные явления (психические нарушения, тремор и др.).

Показания к применению этих средств. Прежде всего широко используют их I. сосудорасширяющий эффект в экстренную ситуацию: 1) для купирования гипертонического криза; 2) при отеке легких, развившемся на фоне высокого артериального давления, т.к. ганглиоблокаторы не только расширяют артерии, но и вены, увеличивая их ложе, кровь задерживается в венах большого круга кровообращения, что ведет к уменьшению ее возврата к сердцу. А это способствует снижению давления крови в малом кругу кровообращения, с чем и связан их терапевтический эффект; 3) препараты короткого действия гигроний и арфонад широко используют для управляемой гипотонии, т.е. для быстрого снижения артериального давления ниже нормы при операциях на сердце и сосудах, чтобы улучшить кровообращение периферических тканей, а также при мастэктомии, тиреоидэктомии и др., чтобы уменьшить кровотечение из сосудов операционного поля и облегчить проведение операции; 4) в нейрохирургии для профилактики и лечения отека головного мозга; 5) иногда их применяют в плановом порядке при артериальной гипертензии, рефрактерной к другим средствам.

II.Спазмолитический эффект используют редко при: 1) бронхиальной астме; 2) печеночной и почечной коликах; 3) язвенной болезни желудка и двенадцати перстной кишки.

III.Некоторые препараты, например, пахикарпина гидроиодид применяют для повышения тонуса и сократительной активности матки.

IV.В анестезиологической практике ганглиоблокаторы применяют для предотвращения отрицательных рефлексов на сердце, сосуды, другие внутренние органы, что может быть при оперативных вмешательствах.

Правильное применение ганглиоблокаторов уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода.

Ганглиоблокаторы имеют широкий спектр терапевтического действия, то есть большую сумму эффектов, или маленькую избирательность действия, что является их существенным недостатком. Эти средства прежде всего могут вызвать ортостатический коллапс, т.е. снижение артериального давления до низких цифр при вставании. В норме артериальное давление независимо от положения тела остается постоянным, потому что существует рефлекторная регуляция сосудистого тонуса. Дело в том, что лежа тонус сосудов ниже, чем стоя. При вставании импульсы с рефлексогенных зон идут по афферентным нервам в задние рога спинного мозга и по восходящим путям достигают высшие центры, регулирующие тонус сосудодвигательного центра, оттуда – к сосудодвигательному центру, тонус которого повышается, и стимулирующие импульсы идут по симпатическим нервам, к сосудам, они суживаются, и давление не снижается. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса так как парализуют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне симпатического ганглия, блокируя здесь Н-холинорецепторы, и тонизирующий импульс до сосудов не доходит, они не суживаются при вставании. Для профилактики этого грозного побочного эффекта необходимо: во-первых, при внутривенном введении строго соблюдать технику, т.е. препарат надо развести в 15-20 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить очень медленно под контролем артериального давления. Во-вторых, после введения, в том числе внутримышечного, необходимо предупредить больного, чтобы он лежал 2-3 часа, а потом вставать медленно и резко не изменять положение тела. Если возник коллапс, то вводят средства, повышающие артериальное давление главным образом альфа-адреномиметики мезатон, фетанол. Ганглиоблокаторы из-за блокады парасимпатических ганглиев могут вызвать повышение внутриглазного давления, поэтому при глаукоме противопоказаны. Паралич аккомодации – дальнозоркость, сухость по рту, атонию мочевого пузыря и задержку мочеиспускания, атонию кишечника и запор. Для ослабления этих эффектов вводят антихолинэстеразные средства, которые накапливают ацетилхолин в синапсе, а он вытесняет с Н-холинорецепторов ганглиоблокатор. Как уже было сказано третичные амины, проникая в ЦНС, могут вызвать нарушение речи, глотания и т. д. При остром отравлении этими средствами смерть наступает от угнетения дыхательного центра. Чаще передозировка происходит при приеме пахикарпина, который женщины для прерывания беременности применяют сами. Необходимо промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные для предупреждения всасывания и выведения яда из кишечника. Внутривенно вводят физиологический раствор хлористого натрия или 5% раствора глюкозы. Вводят функциональный антагонист этих средств антихолинэстеразное средство прозерин. Для повышения артериального давления назначают альфа-адреномиметики мезатон. Дают кислород и в тяжелых случаях проводят искусственное дыхание.

Ганглиоблокаторы в связи с множеством побочных эффектов в настоящее время применяют редко. Их применяют главным образом тогда, когда без них обойтись нельзя, например, для управляемой гипотонии, или трудно обойтись, например, гипертонический криз, отек легких, мозга.

Расслабляют скелетные мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали широко применяться в медицине с 1935 года. Большинство препаратов сначала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся: 1) антидеполяризующего действия, куда относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид (ардуан), пипекурония бромид, атракурий, векурония бромид и др.; 2) деполяризующие миорелаксанты: дитилин; 3) смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний. По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин; средней продолжительности (20-30 минут) – векуроний, атракурий; длительного действия - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, эффект которых длится более 30 минут.

Антидеполяризующие миорелаксанты блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина. Деполяризующие – возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина не инактивируются холинэстеразой. Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять для вправления вывихов, репозиции костных отломков, при переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят как правило только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, который блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается во всех холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их, вызывает массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропин, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантов усиливают. Для ослабления эффектов деполяризующих миорелаксантов дитилина вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует дитилин.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

н-Холиноблокаторы включают две группы; 1) ганглиоблокаторы - средства, которые блокируют н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев; 2) курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия, которые блокируют н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов.

Миорелаксантами (курареподобными средствами) называют вещества, которые приводят к временному оборотного расслабления или паралича скелетных мышц.

Кураре - экстракт из сока южноамериканского растения, вида Strychnos, который использовали как яд для стрел, парализует животных. Паралич при действии кураре обусловлен прекращением передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. Основное действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин. Сейчас известно много других курареподобных препаратов. Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с н-холинорецепторною участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана). В зависимости от функциональных свойств образованного комплекса миорелаксанты делятся на 2 группы: 1) средства антидеполяризующих (недеполяризующего) действия; 2) средства деполяризующего действия.

Антидеполяризующих (недеполяризующие) средства - пипекурония бромид (ардуан), векурония бромид (Норкурон), рокурония бромид (Эсмерон) . Эти препараты (бис четвертичные аммониевые соединения) при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетных мышц, которое длится 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, а затем конечностей, голосовых связок, туловища и в последнюю очередь (при больших дозах) дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы), что приводит к остановке дыхания. На ЦНС четвертичные аммониевые соединения не влияют, поскольку они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. С антидеполяризующих миорелаксантов третичной строения ранее использовали меликтин, который применяли при повышенном тонусе скелетных мышц. Антидеполяризующих миорелаксанты, связываясь с н-холинорецепторы, "прикрывают" (экранируют) его от действия синаптической ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызывает деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называются антидеполяризующих). Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за н-холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант с этой мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию.

Антидеполяризующих препараты могут вызвать снижение артериального давления, блокируя н-холинорецепторы ганглиев и способствуя высвобождению гистамина. Гипотензивный эффект более выражен в тубокурарину хлорида, чем в пипекурония бромид и др. Миорелаксирующее эффект усиливается некоторыми средствами для наркоза (фторотан и др.). Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов является антихолинэстеразные средства (прозерин), которые ингибируют синаптическую холинестеразу (фермент, который разрушает ацетилхолин) и способствуют накоплению ацетилхолина. Антидеполяризующих миорелаксанты применяют при объемных оперативных вмешательств для длительного расслабления мышц. Кроме того, их используют для устранения судорог у больных столбняком.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония йодид (дитилин) , который широко применяют в медицинской практике, является дихолиновим эфиром янтарной кислоты (сукцинилхолин) и благодаря большой структурной схожести с ацетилхолина не только связывает н-холинорецептор скелетных мышц (по аналогии с тубокурарином), но и возбуждает его, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны (подобно ацетилхолина). В отличие от ацетилхолина, который немедленно разрушается холинэстеразой, дитилин дает устойчивую деполяризацию и, после кратковременного (10-15 с) сокращение, мышечное волокно расслабляется, а его н-холинорецепторы теряют чувствительность к медиатору. Заканчивается действие дитилина через 3-10 мин, и в течение этого времени он вымывается из синапса и гидролизу псевдохолинэстеразы. Естественно, что антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов. Применяют дитилин для кратковременной миорелаксации при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиция костей при переломах, проведении бронхоскопии и тому подобное.

Возможны такие осложнения: 1) послеоперационная боль в мышцах (в начале деполяризации появляются фибриляторни сокращение мышц, подергивание, которые становятся причиной послеоперационной боли в мышцах) 2) повышение внутриглазного давления;

3) нарушение сердечной деятельности. В случае передозировки дитилина применяют искусственное дыхание, переливают свежую кровь с высокой активностью псевдохолинэстеразы и корректируют электролитные нарушения. Миорелаксанты применяют в стоматологийнои анестезии.

Ганглиоблокаторы - это лекарственные препараты, которые блокируют ганглионарные н-холинорецепторы периферической нервной системы, что приводит к остановке проведения импульсов через вегетативные ганглии.

Фармакокинетика. Ганглиоблокаторы являются производными четвертичного (бензогексоний, пентамин, гигроний) или третичного (Пирилен) амина. Все четвертичные амины плохо всасываются в пищеварительном канале, не проникают в ЦНС, а третичные - легко резервируются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер.

По продолжительности действия ганглиоблокаторы разделяют на препараты короткого, среднего и длительного действия.

Классификация по продолжительности действия

1. Препараты средней продолжительности действия (1-4 ч): бензогексоний, пентамин.

2. Препараты короткого действия (15-20 мин): гигроний (в настоящее время применяют редко).

Фармакодинамика. Ганглиоблокаторы по химической структуре напоминают ацетилхолин. В результате конкурентного антагонизма с ним за н-холинорецепторы ганглий-онарних нейронов данные препараты блокируют эти рецепторы и прерывают проведение нервного импульса через ганглии, хотя ацетилхолин продолжает выделяться на преганглионарные участках парасимпатических и симпатических нервов. Блокирующая действие ганглиоблокаторов распространяется и на н-холинорецепторы каротидных клубочков, надпочечников, ЦНС, но в значительно меньшей степени, чем на ганглии.

В результате блокады ганглиев сосудосуживающих симпатических нервов возникает расширение сосудов и снижение артериального давления. Падение артериального давления способствует и то, что препараты блокируют и н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников, в результате уменьшается выход адреналина, и содержание его в крови падает. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение и микроциркуляцию сосудов конечностей и поэтому применяются при спазмах периферических сосудов.

Ганглиоблокирующие средства предупреждают проведения возбуждения и через парасимпатические ганглии, поэтому вызывают в организм фармакологические эффекты, аналогичные эффектам холиноблокаторов. Блокируя ганглии блуждающего нерва, препараты уменьшают секрецию желудочного сока, ослабляют моторику и тонус органов желудочно-кишечного тракта, осуществляют бронхорасширяющее и спазмолитическое действие, нормализует нарушенную трофику тканей. По той же причине ускоряются сокращение сердца, развивается паралич аккомодации.

Показания к применению

1. Гипертонический криз (пентамин, бензогексоний).

2. Отек легких и мозга на фоне повышенного артериального давления (пентамин, бензогексоний).

3. Управляемая гипотензия (гигроний). Искусственную гипотонию используют для обескровливания операционного поля во время хирургических вмешательств на сердце, сосудах мозга (уменьшается опасность его отека), органах таза, а также во время стоматологических операций (на тканях с хорошим кровоснабжением). Для управляемой гипотензии применяют преимущественно препараты короткого действия, например, гигроний, который вводят внутривенно капельно.

4. Редко для лечения спазма периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно).

Введение в практику вегетотропных препаратов выборочного типа действия существенно ограничило область использования ганглиоблокирующих средств. Возможно назначение ганглиоблокаторов для лечения язвенной болезни и бронхиальной астмы в настоящее время не производится.

Побочное действие ортостатический коллаптоидное состояние (резкое снижение артериального давления при переходе из горизонтального положения в вертикальное), атония кишечника (вплоть до непроходимости) и мочевого пузыря, нарушение моторной и секреторной функции пищеварительного тракта, запор, задержка мочи, светобоязнь (расширение зрачка) , нарушение функции органа зрения (паралич аккомодации), сухость в полости рта, тахикардия.

Для предотвращения ортостатическом коллапса, одном из типичных видов побочного действия ганглиоблокаторов, больным необходимо лежать в течение 2 ч после введения препарата. При передозировке ганглиоблокаторов применяют аналептики, антихолинэстеразные средства (прозерин), а -адреномиметики (норадреналин, мезатон), м холиномиметики (карбахолин, ацеклидин).

Гексаметонию бромид (бензогексоний).

Фармакокинетика. В пищеварительном канале абсорбируется медленно и частично, поэтому применяется преимущественно парентерально. Не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. После введения в течение первых суток с мочой выводится около 90% принятой дозы препарата. Бензогексоний относится к ганглиоблокаторов длительного действия (3-4 ч). После повторного применения эффективность его снижается. Препарат обладает способностью к кумуляции.

Показания к применению. Наиболее практически ценным эффектом препарата является снижение артериального давления. Применяется при гипертензивной болезни I и II степени, облитерирующий эндартериит и спазме периферических сосудов, при кишечной, печеночной и почечной колике, бронхиальной астме, отеке легких, для управляемой артериальной гипотензии.

Побочные эффекты. Серьезным осложнением может быть ортостатический коллапс.

Пентамин по химическому строению и фармакологическим действием подобный бензогексонию.

Фармакокинетика. По активности и продолжительности эффекта несколько уступает бензогексонию. Как бис-четвертичных аммониевых соединение, плохо абсорбируется в пищеварительном канале и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению пентамина такие же, как для бензогексонию.

К препаратам с Н-холиноблокирующим эффектом относятся 2 группы средств:

1) ганглиоблокирующие средства или ганглиоблокаторы;

2) блокаторы нервно-мышечных синапсов или миорелаксанты.

Кроме того, имеются и центральные холиноблокаторы. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ, т. е. средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число. По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.

Первым ганглиоблокатором был Benzohexonium (табл. по 0,1 и 0,25; амп. по 1 мл - 2,5%). Затем появился Pentaminum (амп. 1 и 2 мл - 5%). Пирилен, гигроний, пахикарпин и др. К основным фармакологическим эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов, относятся следующие:

1) нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. В этой связи ганглиоблокаторы используются при очень тяжелых формах язвенной болезни;

2) в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

1) при спазмах периферических сосудов (например, при облитерирующем эндартриите); раньше - в 60-е годы - считали очень ценными средствами;

2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни (гиперт. криз) с левожелудочковой недостаточностью;

3) в реанимации - при остром отеке легких, мозга;

4) для управляемой гипотензии (гипотонии). Это необходимо при выполнении операций на сердце, на крупных сосудах, на щитовидной железе, при мастэктомии (операция на молочной железе). С этой целью используют ганглиоблокаторы кратковременного действия (арфонад, гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.

ОСНОВНОЙ НЕДОСТАТОК И ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ.

Основным недостатком ганглиоблокаторов является отсутствие избирательности действия. Из побочных эффектов следует отметить частое развитие ортостатического коллапса, т. е. когда при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).

Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находится 2 часа в постели.

При тяжком отравлении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0 (нуля), а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония. Это происходит тогда, когда ганглиоблокаторы теряют избирательность действия на Н-холинорецепторы ганглиев и действуют тогда на все Н-рецепторы, в том числе и скелетных мышц.

Нередко при приеме ганглиоблокаторов отмечается запор (обстипация), может быть мидриаз, задержка мочи и другое. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ. Все нужно проводить, что указывалось ранее по борьбе с ядом, находящимся в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов). Поднимать АД (адреномиметики) и с этих позиций чуть лучшим выглядит препарат эфедрин.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА ИЛИ МИОРЕЛКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ)

Основным эффектом данной группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Так как впервые такие свойства были обнаружены в КУРАРЕ, поэтому вещества указанной группы были названы курареподобными средствами.

КУРАРЕ - экстракт из растений, произрастающих в Южной Америке. Аборигены Южной Америки использовали яд кураре давно, в качестве стрельного яда. С 40-х годов XX века стали использовать в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, одинд из основных является ТУБОКУРАРИН. Сейчас (в основном синтетики) получен ряд синтетических и полусинтетических препаратов, блокирующих передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин) аммониевым соединениям (хуже всасываются), или представляют третичные амины (плохо ГЭБ проникают; пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др.).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок.

Нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, имеет не одинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:

1) антидеполяризующие (недеполяризующие) средства (препятствуют деполяризации мембран): тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;

2) деполяризующие средства (дитилин) - в значительной степени способствуют деполяризации;

3) средства смешанного типа - диоксоний. В настоящее время много новых синтетических средств смешанного типа.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА, как следует из определения, блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА типа дитилина - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект (если ацетилхолин действует 0,001-0,002 сек., то дитилин - 5-7 минут).

ПРЕПАРАТЫ СМЕШАННОГО ТИПА (диоксоний) сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства. В свете современных воззрений указанные эффекты связаны с ионными механизмами релаксации. Происходит блокада ионных каналов и соответственно блокада токов ионов. Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности: большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Наиболее устойчивы к действию миорелаксантов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. В период, когда паралич прогрессирует, сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление идет в обратном порядке. Сейчас пересмотрено, и создаются миорелаксанты с преимущественным влиянием на определенные группы скелетных мышц.

Выделяют миорелаксанты КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ продолжительности (20-50 минут) - тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пипекуроний и др. в больших дозах.

Исходя из механизма действия осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).

При передозировке деполяризующих средств (дитилин) АХЭ средства неэффективны (наоборот даже). Поэтому меры помощи иные. Прежде всего, используют введение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, гидролизующей дитилин (представляющей по структуре двойную молекулу ацетилхолина). Кроме того, ИВЛ! Путь введения - в/в. Но есть препараты для per os.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:

1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием;

2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);

3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют d-тубокурарин для диагностики миастении);

4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живокости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц (per os).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.

1) Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).

2) Для некоторых средств (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное Н-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных мышц и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин увеличивает внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли. Наконец, при использовании антидеполяризующих средств следует помнить об их кумуляции при повторном введении.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ИЛИ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА). В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки.

В ответ на нервные импульсы происходят освобождения норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами.

Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. С одними веществами образование комплекса лекарство-рецептор вызывает повышение (возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования двух типов рецепторов: a и b. Обычно стимуляция a-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а стимуляция b-рецепторов сопровождается, как правило, эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом, a-рецепторы относятся к рецепторам возбуждающим, а b-рецепторы - рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие b-адренорецепторы являются стимулирующими по характеру. Возбуждение b-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и a- и b-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.

Адренергические рецепторы локализованы на клеточной поверхности.

Все a-рецепторы подразделяются на основании сравнительной избирательности и силы эффектов как агонистов, так и антагонистов на a-1- и a-2-рецепторы. Если a-1-адренорецепторы локализованы постсинаптически, то a-2-адренорецепторы локализованы на пресинаптических мембранах. Основная роль пресинаптических a-2-адренорецепторов заключается в их участии в системе ОБРАТНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ СВЯЗИ, регулирующей освобождение медиатора норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина из варикозных утолщений симпатического волокна.

Среди постсинаптических b-адренорецепторов выделяют b-1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и b-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).

Если возбуждение b-1-рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений, то при стимуляции b-2-адренорецепторов наблюдается снижение функции органа - расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Последнее означает, что b-2-адренорецепторы, есть классические тормозные адренорецепторы.

Количественное соотношение в разных тканях a- и b-рецепторов различно. Преимущественно a-рецепторы сосредоточены в кровеносных сосудах кожи и слизистых оболочек, мозга и сосудах брюшной области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к разряду емкостных сосудов.

В сердце локализованы приемущественно b-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся b-2-тормозные адренорецепторы. Такое расположение эволюционно выработано, убегает при возникновении опасности : необходимо расширить бронхи, увеличить просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.

Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, так как до 80% выделившегося медиатора быстро захватывается, поглощается посредством активного транспорта окончаниями адренергических волокон. Катаболизм (разрушение) свободного норадреналина осуществляется путем окислительного дезаминирования в адренергических окончаниях и регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), локализованной в митохондриях и везикулах мембран. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина осуществляется путем метилирования цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (КОМТ). КОМТ есть и в синапсах, есть и в плазме и в ликворе.

Возможности фармакологического воздействия на адренергичес кую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:

1) влияния на синтез норадреналина;

2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах;

3) угнетение ферментативной инактвации норадреналина;

4) влияние на выделение норадреналина из окончаний;

5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;

6) угнетение эктранейронального захвата медиатора;

7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Учитывая преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делятся на 3 основные группы:

I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, т. е. средства, стимулирующие адренорецепторы, действующие подобно медиатору НА, подражающие ему.

II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - средства, угнетающие адренорецепторы.

III. СИМПАТОЛИТИКИ, т. е. средства, оказывающие блокирующий эффект на адренергическую передачу с помощью непрямого механизма.

В свою очередь, среди АДРЕНОМИМЕТИКОВ выделяют:

1) КАТЕХОЛАМИНЫ: адреналин, норадреналин, дофамин, изадрин;

2) НЕКАТЕХОЛАМИНЫ: эфедрин.

КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие ядро катехола или орто-диоксибензола (орто - верхнее положение атома углерода).

I группа средств, АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств. Прежде всего выделяют:

1) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО α- И β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, т. е. α-, β-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

a) АДРЕНАЛИН - как классический, прямой a, b-адреномиметик;

b) ЭФЕДРИН - непрямой a, b-адреномиметик;

c) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на a, b-адренорецепторы, как лекарство - на a-адренорецепторы.

2) СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, т. е. a-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (a-1), НАФТИЗИН (a-2), ГАЛАЗОЛИН (a-2).

3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, β-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

a) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, т. е. действующие и на b-1, и на b-2-адренорецепторы - ИЗАДРИН;

b) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно b-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др.

II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Группа также представлена 3-мя подгруппами препаратов.

a) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ - ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи - ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.;

b) СЕЛЕКТИВНЫЕ - ПРАЗОЗИН;

a) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (b-1 и b-2) - АНАПРИЛИН или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) и др.;

b) СЕЛЕКТИВНЫЕ (b-1 или кардиоселективные) - МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).

III. СИМПАТОЛИТИКИ: ОКТАДИН, РЕЗЕРПИН, ОРНИД.

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Последнее изменение этой страницы: 2016-08-15; Нарушение авторского права страницы