В л голубев лечение болезни паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с дегенерацией нигростриатных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев

По данным ВОЗ в мире насчитывается около 3,7 млн (0,06% населения) людей с БП. С возрастом (после 50 лет) наблюдается рост заболеваемости, который достигает максимума в возрасте 70–79 лет, средний возраст начала заболевания составляет 55 ± 10 лет. В большинстве исследований соотношение числа мужчин и женщин с БП колеблется от 1,1 до 1,6 (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999). Распространенность БП в структуре общей популяции колеблется по данным разных авторов от 60 до 187 человек на 100 000 населения. В последнее время в развитых странах отмечается некоторый рост заболеваемости БП, что связывают с увеличением средней продолжительности жизни населения, а также с улучшением диагностических возможностей современной медицины (Шток В. Н. с соавт., 2002).

Несмотря на большое число исследований, направленных на поиск основного фактора развития БП, этиология данного заболевания до настоящего времени не известна. Проведено множество исследований, в которых показана роль различных факторов в развитии данного заболевания. В частности, показано влияние наследственного фактора. Молекулярные исследования показали, что аутосомно-доминантное наследование БП может быть связано с хромосомой 4q21-q23 (локус ПАРК1), картирован ген, кодирующий альфа-синуклеин — основной структурный компонент так называемых телец Леви, встречающихся в ряде заболеваний (в том числе болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), что позволяет использовать альфа-синуклеин в качестве гистохимического маркера в том числе и БП. По распространенности мутаций гена альфа-синуклеина было показано, что вероятность заболеть БП у ближайших родственников пациента с БП в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Также обнаружены мутации в генах хромосомы 6q25-27 (локус ПАРК2, кодирующий белок паркин), 2 p (локус ПАРК3, аутосомно-доминантное наследование), 4q15 (ПАРК4).

В патогенезе БП ключевую роль играет дегенерация значительной части пула дофаминергических нигростриатных нейронов (Brooks D. J., 1998, 2000). Считают, что на нейропатохимическом уровне дегенерация указанных нейронов обусловлена процессами оксидантного стресса и апоптоза.

К ключевым нейрохимическим механизмам патогенеза гибели дофаминергических нейронов в настоящее время относят:

1) оксидативный стресс дофаминергических нейронов;
2) снижение активности митохондриального комплекса I, что приводит к нарушению энергетического обеспечения нейрона;
3) накопление ионов кальция и железа, которые активизируют ферменты катаболизма и свободнорадикальные механизмы окисления на фоне недостаточной активности антиоксидантных систем глутатиона и супероксиддисмутазы-Cu₂-Zn₂, что может быть связано с дефицитом цинка.

Причем необходимо сочетание различных патогенетических каскадов (Крыжановский Г. Н. с соавт., 2002). Данные процессы, вероятно, непосредственно предшествуют и являются составной частью процесса апоптоза, который наблюдается на структурном уровне (Крыжановский Г. Н., 1997).

На ранних стадиях БП гибель части дофаминергических нейронов компенсируется усиленным синтезом дофамина оставшимися клетками. Клиническая симптоматика может появляться при гибели 50–80% дофаминергических нейронов, что соответствует снижению уровня дофамина в стриатуме по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) на 60–80% (Brooks D. J., 2000).

Следует отметить, что при БП изменяется не только синтез дофамина, но и меняется состояние дофаминовых рецепторов. В настоящее время на основе методов молекулярного клонирования выделяют шесть подтипов дофаминовых рецепторов, которые по своим свойствам подразделяются на D1-подобные (D1 и D5) и D2-подобные (D2 shot, D2 long, D3, и D4). У большинства пациентов, еще не получавших препараты леводопы, отмечается увеличение плотности D2-дофаминовых рецепторов на 50%, по сравнению с нормой. Уменьшение плотности дофаминовых рецепторов на поздних стадиях БП связывают с общей дегенерацией дофаминергических структур.

Диагностика БП

В настоящее время диагноз БП ставится на основе характерной клинической симптоматики заболевания, т. е. является клиническим. В частности, достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb, Lees, 1988; Hughes A. J. et al., 1992).

1. Синдром паркинсонизма:

• наличие гипокинезии (замедленность инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды повторных движений);
• наличие по меньшей мере одного из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя 4–6 Гц, постуральная неустойчивость, не связанная со зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией.

2. Критерии исключения БП:

• наличие в анамнезе повторных инсультов со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркинсонизма;
• повторные черепно-мозговые травмы или достоверный энцефалит;
• окулогирные кризы;
• лечение нейролептиками перед дебютом болезни;
• длительная ремиссия;
• строго односторонние проявления в течение более трех лет;
• супрануклеарный паралич взора;
• мозжечковые знаки;
• раннее появление симптомов выраженной вегетативной недостаточности;
• раннее появление выраженной деменции;
• симптом Бабинского;
• наличие церебральной опухоли или открытой (сообщающейся гидроцефалии);
• негативная реакция на большие дозы левовращающего изомера дезоксифенилаланина (Л-ДОФА) (если исключена мальабсорбция);
• интоксикация МФТП.

3. Критерии, подтверждающие БП (для достоверного диагноза необходимо наличие трех и более симптомов):

• одностороннее начало проявлений болезни;
• наличие тремора покоя;
• постоянная асимметрия с более выраженными симптомами на стороне тела, с которой началась болезнь;
• хорошая реакция (70–100%) на Л-ДОФА;
• прогрессирующее течение заболевания;
• наличие выраженной дискинезии, индуцированной Л-ДОФА;
• откликаемость на Л-ДОФА в течение 5 лет и более;
• длительное течение заболевания (10 лет и более).

В клинически развернутой стадии постановка диагноза БП не вызывает особых сложностей у грамотного специалиста.

Принципы лечения БП

К основным направлениям лечения болезни Паркинсона относятся (Федорова Н. В., 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002):

1) фармакотерапия;
2) медико-социальная реабилитация;
3) лечебная физкультура;
4) нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия БП. Так как при БП этиология заболевания окончательно не определена, в фармакотерапии возможны только методы патогенетического и симптоматического лечения.

Патогенетическая терапия. В группе средств патогенетической терапии принято выделять препараты с предполагаемыми нейропротективными свойствами. К ним относят препараты антиоксидантного действия (токоферол, глутатион, тиоктовая кислота, дефероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В — селегилин (Юмекс, Депренил), лазабемид), агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы транспорта дофамина (Мазиндол), антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин — антагонист NMDA-рецепторов, рилузол, рамацемид, будипин), противовоспалительные средства (ингибиторы NO-синтазы, иммунофилины, талидомид), трофические факторы (глиальные нейротрофические факторы (GDNF, BDNF), мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста, Gm1 ганглиозид), блокаторы кальциевых каналов (Нифедипин, Коринфар), антиапоптозные агенты (ингибиторы капсазы, десметилселегилин) (Федорова Н. В., 1997, 2002; Jankovic J., 2004).

В настоящее время из данной группы в клинической практике преимущественно применяют ингибиторы МАО типа В — селегилин, антагонист NMDA-рецепторов — амантадин (ПК-Мерц, Мидантан, Симметрел) и агонисты дофаминовых рецепторов (Федорова Н. В., 1997, 2002).

К средствам патогенетического лечения также можно отнести холинолитики тригексифенидил (Циклодол, Паркопан), бензтропин (Когентин), бипериден (Акинетон), которые, снижая активность холинергической системы в условиях относительного ее преобладания над дофаминергической при БП, восстанавливают баланс между этими системами регуляции.

Симптоматическая терапия. К симптоматическим средствам условно относят препараты, непосредственно влияющие на обмен дофамина. Основываясь на современных представлениях функционирования нейротрансмиттерной передачи (синапса), основные направления активации дофаминергической передачи при БП можно представить следующим образом:

1) повышение синтеза дофамина (препараты Л-ДОФА);
2) cтимуляция высвобождения дофамина из везикул пресинаптического окончания (амантадин);
3) торможение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО типа В (селегилин), ингибиторы катехолортометилтрансферазы (КОМТ) (толкапон, энтакапон));
4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическим окончанием (амантадин, трициклические антидепрессанты (амитриптилин));
5) прямая стимуляция дофаминергических рецепторов (агонисты дофаминовых рецепторов).

Заместительная терапия (первое направление) при БП в настоящее время является основной при развернутой стадии БП. В связи с тем, что дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), был синтезирован его предшественник Л-ДОФА, который проходит через ГЭБ и метаболизируется в головном мозге под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в дофамин (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002). При этом концентрация дофамина повышется не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Исходя из фармакодинамики чистой леводопы (Л-ДОФА), когда, поступая в системный кровоток, она на 80–90% декарбоксилируется периферической ДДК и лишь около 10% проникает через ГЭБ, современные препараты в своем составе содержат ингибитор периферической ДДК корбидопу (Наком, Синимет) или бенсеразид (Мадопар), что уменьшает периферические побочные эффекты и увеличивает биодоступность леводопы.

В частности, если для препаратов леводопы обсуждается наличие нейротоксического эффекта, то для ряда лекарственных средств обсуждается наличие нейропротекторного эффекта. Так, селегилин, ингибируя MAO типа В, снижает влияние свободнорадикального окисления на дофаминергические нейроны, также препятствуя аутоокислению дофамина и стимулируя ферменты антиоксидантной системы (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997). Обсуждается возможное нейропротекторное действие амантадина, за счет блокады NMDA-рецепторов, а следовательно, уменьшения эксайтотоксичности избытка глутамата. Достаточно широко обсуждается возможность нейропротекторного действия агонистов дофаминовых рецепторов. Так, с помощью функциональной нейровизуализации было показано, что на фоне терапии прамипексолом темпы прогрессирования заболевания меньше, чем при лечении препаратами леводопы. Рассмотрим лечение БП на ранних стадиях. В настоящее время рядом авторов предложены принципы фармакотерапии при БП (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).

Лечение рекомендуется назначать не позднее первого года болезни, когда есть уверенность в диагнозе БП. Лечение начинается с монотерапии. При этом препаратами первого ряда могут быть ингибиторы МАО типа В, амантадин, холинолитики или агонисты дофаминовых рецепторов. Однако следует отметить, что холинолитики имеют ряд побочных эффектов, среди которых особо отмечают нарушение когнитивных функций. Это послужило причиной появления тенденции к ограничению и отказу от длительной терапии холинолитиками, особенно у пожилых больных, с возможностью их применения в качестве монотерапии у молодых пациентов при условии хорошей эффективности (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999; Bhat V., Weiner W. J., 2005). Лечение начинают с субпороговых доз, с постепенным подбором оптимальной индивидуальной дозы в течение 3–4 недель. Комбинированная терапия назначается при неэффективности монотерапии по тем же принципам.

На выбор препарата при монотерапии влияет выраженность функциональных нарушений. Если качество жизни пациента существенно не нарушено, в начале терапии можно ограничиться назначением селегилина и нелекарственными методами (ЛФК, психотерапия). При наличии функциональных нарушений имеют значение возраст пациента и степень сохранности когнитивных функций (табл.)

В частности, пациентам без когнитивных расстройств моложе 50 лет выбирают один из препаратов первого ряда. В возрасте от 50 до 60 лет терапию начинают с агонистов дофаминовых рецепторов или амантадина. В возрасте старше 70 лет и особенно при наличии когнитивных нарушений терапию можно сразу начинать с препаратов леводопы (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).

Особенности фармакотерапии на поздних стадиях БП связаны с клиническим патоморфозом заболевания. В его основе лежит прогрессирование дегенерации дофаминергических нейронов и изменение состояния дофаминовых рецепторов.

Выделяют следующие клинические изменения.

Моторные флюктуации. Феномен истощения эффекта дозы — укорочение продолжительности действия разовой дозы леводопы (принято диагностировать, если продолжительность эффекта леводопы менее 3 часов).

Застывание — внезапная утрата двигательной активности на несколько секунд или минут.

Основные подходы к коррекции клинических проявлений патоморфоза БП:

• увеличение кратности приема препаратов леводопы с уменьшением разовой дозы;
• применение пролонгированных форм леводопы с интервалом не менее 4 часа;
• оптимизация всасывания леводопы:
  — прием за 30–45 мин до еды;
  — модификация диеты (ограничение белка в рационе);
  — применение препаратов, усиливающих моторику ЖКТ (Мотилиум);
• добавление агониста дофаминовых рецепторов;
• добавление ингибитора МАО типа В;
• добавление ингибитора КОМТ;
• применение комбинированных препаратов (леводопа + ингибитор ДДК + ингибитор КОМТ).

Медико-социальная реабилитация основана на диспансерном наблюдении пациентов с БП с целью подбора адекватной терапии, которая должна в достаточной мере обеспечивать адекватное качество жизни этих пациентов, в том числе сохранять способность к профессиональной деятельности. С целью нейропсихологической помощи применяется рациональная психотерапия как с пациентами, так и их родственниками.

Лечебная физкультура при начальных проявлениях заболевания может быть достаточно разнообразной. По мере прогрессирования заболевания основным направлением становятся упражнения, направленные на поддержание профессиональных и бытовых двигательных стереотипов. При выраженных проявлениях заболевания большое значение приобретают пассивные упражнения.

Достаточно эффективная форма организации медико-социальной реабилитации — это школы для пациентов с болезнью Паркинсона и их родственников.

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона. В настоящее время относительными показаниями к нейрохирургическому лечению являются (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002):

1) низкая эффективность проводимого комплекса медикаментозной терапии или индивидуально низкая чувствительность к ней;
2) выраженные побочные эффекты медикаментозного лечения, не позволяющие наращивать дозу противопаркинсонических препаратов или заставляющие отказаться от медикаментозного лечения;
3) резко выраженный тремор, ригидность и брадикинезия вне действия противопаркинсонических препаратов, грубо нарушающие бытовую адаптацию больного.

Выделяют деструктивные вмешательства (стереотаксическая деструкция вентро-оральной группы ядер таламуса — VL-таламотомия), хроническую электростимуляцию подкорковых структур и нейротрансплантацию при БП. При этом основной тенденцией развития функциональной нейрохирургии является переход от деструктивных вмешательств к недеструктивным (хроническая электростимуляция и нейротрансплантация) при условии неэффективности фармакотерапии.

Литература

1. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн A. M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. 416 с.
2. Крыжановский Г. Н., Карабань И. Н., Магаева С. В., Кучеряну В. Г., Карабань Н. В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. 336 с.
3. Шток В. Н., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона // В кн.: Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. Под ред. Штока В. Н., Ивановой-Смоленской И. А., Левина О. С. М.: МЕДпресс-информ, 2002. С. 87–124.
4. Brooks D. J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease // J. Neurol. 2000. Vol. 247. Suppl. 2. P. II/11–II/18.
5. Brooks D. J. The early diagnosis of Parkinson’s disease // Ann Neurol. 1998. Vol. 44–Suppl. l. P. 10–18.
6. Jankovic J., Rajput A. H., McDermott M. P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2000. Vol. 57. P. 369–372.
7. Lees A. Alternatives to levodopa in the initial treatment of early Parkinson’s disease // Drugs Aging. 2005. Vol. 22 (9). P. 731–740.
8. Schapira A. H. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. Vol. 76 (11). P. 1472–1478.

Л. Г. Турбина, доктор медицинских наук, профессор
Р. Р. Богданов, кандидат медицинских наук, доцент

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

О.С. Левин 1,2 , А.В. Росинская 3

1 Российская медицинская академия последипломного образования;
2 Центр экстрапирамидных заболеваний (Москва);
3 Кабинет экстрапирамидных расстройств Приморской краевой клинической больницы №1 (Владивосток)

Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя, а также с позднее развивающейся постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных нарушений, включая вегетативные, психические, диссомнические и сенсорные симптомы. В качестве основного звена патогенеза БП рассматривается формирование нейротоксических агрегатов небольшого пресинаптического белка альфа-синуклеина (основного компонента телец Леви) сопровождающееся гибелью пигментированных нейронов вентролатеральных отделов компактной части черной субстанции. Однако в последние годы установлено, что с поражением черной субстанции коррелируют лишь основные двигательные симптомы паркинсонизма, в то же время дегенеративный процесс при БП вовлекает и другие группы нейронов в различных зонах головного мозга, а также и в периферической нервной системе, что лежит в основе многочисленных немоторных проявлений болезни [1, 3].

Эпидемиология

По данным сплошного популяционного исследования, распространенность БП в России составляет 139 случаев на 100 000 населения, заболеваемость БП – 16 случаев на 100 000 населения в год. С увеличением возраста риск БП увеличивается, и выявляемость БП среди лиц старше 65 лет составляет уже около 1%. Большинство случаев заболевания возникают в возрасте 60–70 лет. Однако в 15% случаев БП дебютирует в возрасте до 45 лет.

Исходя из имеющихся данных и половозрастной структуры населения России, можно примерно оценить общую численность больных с БП в нашей стране в 210 тысяч, при этом ежегодно заболевание возникает примерно у 20 тысяч пациентов. Ориентировочные расчеты показывают, что, как минимум, четверть пациентов (то есть более 50 тысяч) оказываются вне сферы медицинской помощи, причем в большинстве своем это пациенты с ранней стадией заболевания [3].

Диагностика

Диагноз БП проводится в 2 этапа. На первом (синдромальном) этапе синдром паркинсонизма требуется отличить от других состояний, имитирующих его (таблица 1).

Таблица 1. Состояния, требующие дифференциальной диагностики с паркинсонизмом.

Начальным проявлением БП, особенно у лиц молодого возраста, может быть дистония стопы, появляющаяся или усиливающаяся при ходьбе, значительно реже – дистония иной локализации.

Дебютными проявлениями БП бывают также хронические болевые синдромы, чаще всего в спине и плечелопаточной области, связанные с повышенным мышечным тонусом, ограничением мобильности и постуральными нарушениями.

При неврологическом осмотре могут выявляться симптомы, атипичные для БП, требующие исключения иных заболеваний, вызывающих синдром паркинсонизма. Среди них можно выделить: симметричность, быстрое прогрессирование симптоматики с ранней утратой способности к передвижению в течние 5 лет, раннее развитие постуральной неустойчивости с падениями, отсутствие стойкого положительного эффекта адекватных доз препаратов леводопы, раннее развитие вегетативной недостаточности, быстрое присоединение деменции (в течении 1-го года), ограничение подвижности глазных яблок (особенно парез взора вниз), раннее развитие тяжелых псевдобульбарных синдромов, аксиальная дистония, пирамидные и мозжечковые знаки, наличие очаговых нарушений корковых функций.

Дополнительные методы исследования

В настоящий момент нет методов лабораторного или инструментального исследования, которые были бы обязательны у каждого пациента с подозрением на БП. В последние годы больным с БП часто проводят КТ или МРТ головного мозга, однако чаще всего в этом нет необходимости, и в большинстве случаев диагноз может быть установлен на основе клинических данных. Тем не менее, если клиническая картина у больного с синдромом паркинсонизма отклоняется от классического варианта, свойственного БП, в частности, отсутствует типичная реакция на дофаминергические средства, – необходимо проведение нейровизуализации.

При начале заболевания до 50 лет важно исключить гепатолентикулярную дегенерацию, о которой могут свидетельствовать роговичное кольцо Кайзера–Флейшера, низкий уровень церулоплазмина, повышение интенсивности сигнала от базальных ганглиев и мозжечка на Т2-взвешенных МРТ изображениях, повышенная экскреция меди с мочой.

Диагностическую значимость может иметь и транскраниальная сонография глубинных структур мозга, выявляющее при БП гиперэхогенные изменения в проекции черной субстанции, связанные с накоплением железа и установленные в 92% случаев клинически вероятной БП, однако его результаты можно интерпретировать лишь в клиническом контексте.

Общие принципы начала лечения

Поскольку на данный момент способность замедлять процесс дегенерации за счет нейропротективного эффекта (возможность защищать интактные клетки от повреждения) или нейрорепаративного эффекта (возможность восстанавливать активность частично поврежденных клеток) ни у одного из применяющихся средств убедительно не доказана, лечение основывается пока на симптоматическом действии. Тем не менее потенциальная возможность нейропротективного эффекта, подтверждаемая экспериментальными или клиническими данными, должна учитываться при назначении лечения.

В настоящее время широкое распространение получила концепция, подчеркивающая важность раннего назначения дофаминергической терапии – немедленно после установления диагноза – с тем, чтобы быстрее скорректировать нейрохимический дисбаланс в мозге и поддержать процессы компенсации.

Если ранее подчеркивалась необходимость возможно более длительного сохранения монотерапии, то в настоящее время преимущества такого подхода не представляются очевидными – по сравнению с ранним переходом к комбинации средств с разным механизмом действия. Вопрос о необходимости монотерапии или комбинированной терапии должен решаться индивидуально. В любом случае при выборе препаратов и их дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему поддерживать бытовую и профессиональную активность. В то же время следует избегать внесения в схему лечения сразу нескольких изменений (например, повышения дозы сразу нескольких средств или добавления сразу нескольких препаратов), это позволяет оценить отдельно эффективность и безопасность каждого из назначаемых средств.

Принципы выбора противопаркинсонического препарата

Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля, выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (таблица 2).

Таблица 2. Выбор препарата для начального лечения болезни Паркинсона.

Препараты	Возможность использования в качестве средства первого выбора	Степень симптоматического улучшения	Нейро-протективный потенциал	Риск побочного действия
				Флуктуации и дискинезии	Другие побочные эффекты
Леводопа	+	+++	+?	↑	↑
Агонисты дофаминовых рецепторов	+	++	+?	↓	↑
Ингибитор МАО В	+	+	+?	↓	↑
Амантадин	+	+	+?	↓	↑
Холинолитики	—	+	—	?	↑

У лиц моложе 50 лет при легкой или умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксидазы типа В, амантадин. При более легком двигательном дефекте может быть назначен ингибитор МАО В, при более выраженном дефекте предпочтительнее начинать с лечения с одного из агонистов дофаминовых рецепторов. Неэрголиновые агонисты (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин или проноран) ввиду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин, каберголин). При недостаточной эффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы. Рациональна комбинация агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина, к которой следует переходить постепенно, добавляя препарат новой группы, если ранее назначенное средство не обеспечило ожидаемого эффекта.

Антихолинергические средства (например, бипериден) показаны при наличии выраженного тремора покоя либо болезненной дистонии при условии сохранности нейропсихологических функций. Их целесообразно добавлять к комбинации агониста дофаминовых рецепторов с ингибитором МАО В и/или амантадином, если она у пациента относительно молодого возраста не обеспечила подавления тремора в той степени, в которой это необходимо для поддержания его трудоспособности.

Если указанные препараты в максимально переносимых дозах и их комбинация не обеспечивают адекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат леводопы в минимальной эффективной дозе [4].

У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности когнитивных функций лечение начинают с ингибитора МАО типа В (при легких симптомах паркинсонизма) или одного из агонистов дофаминовых рецепторов. В дальнейшем целесообразен постепенный переход к комбинации агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина (при условии хорошей переносимости). Больным после 60 лет антихолинергические средства, как правило, не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов. При недостаточной эффективности комбинации указанных выше препаратов добавляют препарат леводопы в минимальной эффективной дозе (200–400 мг в сутки).

У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и(или) возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Если небольшие или средние дозы леводопы (300–500 мг леводопы в сутки) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно могут быть добавлены агонист дофаминовых рецепторов, амантадин и ингибитор МАО В.

У пожилых лиц (старше 70 лет), особенно при наличии выраженного когнитивного снижения и соматической отягощенности, лечение следует начинать с препаратов леводопы. Указанные возрастные границы относительны, и общий принцип скорее заключается в том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кроме того, решающее значение играет не столько хронологический, сколько биологический возраст больных.

Применение препарата прамипексола с длительным высвобождением на ранней стадии БП

Разработка новых лекарственных форм противопаркинсонических препаратов, обеспечивающих их длительное высвобождение и допускающих однократный прием в течение дня, не просто делает лечение более удобным, но и, улучшая приверженность пациентов лечению, повышает долгосрочную эффективность терапии. Кроме того, при медленном высвобождении препарата в течение суток достигается более стабильная его концентрация в крови, что может обеспечить его лучшую переносимость и эффективный контроль симптомов заболевания в течение всего дня (как в дневное, так и в ночное время).

Новая лекарственная форма прамипексола с длительным (контролируемым) высвобождением, предполагающая однократный прием в течение дня, применяется в европейских странах и США с 2009 года, а в нашей стране – с 2012 года. Она представляет собой матриксную таблетку, в которой активное вещество равномерно распределено в полимерном матриксе. В желудочно-кишечном тракте матрикс впитывает жидкость и превращается в гель, который равномерно высвобождает прамипексол в течение 24 ч. Поскольку прамипексол хорошо растворяется в жидкой среде, независимо от ее pH, активное вещество высвобождается из матрикса и всасывается на протяжении всего кишечника. Скорость опорожнения желудка и моторика кишечника не оказывают существенного влияния на действие препарата. Параметры всасывания не зависят также от того, принимается препарат натощак или после еды [2].

При разработке новой лекарственной формы была учтена возможность простого, одномоментного перехода от традиционной формы препарата к новой. Условием этого является то, что равные суточные дозы препарата с немедленным высвобождением (принимаемым 3 раза в день) и длительным высвобождение (принимаемым 1 раз в день) оказывают одинаковое противопаркинсоническое действие. Различие между новой и традиционной лекарственными формами прамипексола заключается лишь в скорости высвобождения активного вещества. Период полужизни прамипексола при применении обеих форм один и тот же, но благодаря контролируемому высвобождению обеспечивается более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови [5].

Эквивалентность действия равных суточных доз препаратов прамипексола с немедленным и длительным высвобождением была подтверждена в целом ряде клинических испытаний.

Следует подчеркнуть особое удобство новой лекарственной формы прамипексола, которую достаточно принимать один раз в день, для пациентов с ранней стадией БП, продолжающих работать. Во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования – по той же схеме, что и препарат с немедленным высвобождением. Для этого таблетки прамипексола с длительным высвобождением выпускаются в нескольких дозировках: 0,375, 0,75, 1,5, 3 и 4,5 мг. Лечение начинают с дозы 0,375 мг 1 раз в день, далее при условии хорошей переносимости каждые 7 дней переходят на следующий уровень дозы до достижения оптимального эффекта, максимально до 4,5 мг/сут (таблица 3). После достижения дозы 1,5 мг/сут титрование иногда целесообразно проводить медленнее, так как развитие полного лечебного эффекта может требовать нескольких недель. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и на развернутой или поздней стадиях заболевания) может колебаться от 0,375 до 4,5 мг/сут. Наиболее часто применяемая доза – 3 мг/сут.

Таблица 3. Схема титрования прамипексола с длительным высвобождением.

Неделя	Доза
1-я	0,375 мг 1 раз в день
2-я	0,75 мг 1 раз в день
3-я	1,5 мг 1 раз в день
4-я	2,25 мг 1 раз в день
5-я	3 мг 1 раз в день
6-я	3,75 мг 1 раз в день
7-я	4,5 мг 1 раз в день

Лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана

В клинической практике широко применяют лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана и которые, следовательно, не могут быть рекомендованы к применению при этом заболевании. Прежде всего, к ним относятся так называемые ноотропные, нейрометаболические и вазоактивные препараты. Возможно, некоторые из этих средств оказывают определенное лечебное действие, но прежде, чем рекомендовать конкретный препарат, следует провести адекватную оценку его эффективности. Специалисты, занимающиеся лечением БП, прекрасно знают, что определенная часть больных хорошо реагирует на плацебо, причем этот эффект оказывается нестойким. Соответственно, затраты на подобное лечение оказываются бессмысленными.