Влияние мемантина на болезнь паркинсона

Деменция как клиническое проявление болезни Паркинсона. Кумулятивная распространенность деменции при БП, отражающая ее возникновение на любом этапе заболевания и выявляемая при наблюдении за больными. Увеличение продолжительности жизни пациентов с БП.

• посмотреть текст работы "Эффективность мемантина при болезни Паркинсона с деменцией"

• скачать работу "Эффективность мемантина при болезни Паркинсона с деменцией" (статья)

Клиническая картина двигательных нарушений при болезни Паркинсона и осложнение течения заболевания. Иллюзорно-галлюцинаторные и бредовые расстройства сознания пациентов. Нейрохимическая основа деменции и психотических расстройств при паркинсонизме.

статья, добавлен 03.01.2014

Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона и их влияние на социально-бытовую и психологическую дезадаптацию больных и их родственников. Анализ основных патогенетических факторов развития умеренных когнитивных расстройств и деменции у пациентов.

статья, добавлен 17.01.2014

Рассмотрение болезни Паркинсона как хронического нейродегенеративного заболевания. Описание этиологии, патогенеза, основных клинических симптомов, сопутствующих проявлений заболевания. Анализ основных методов диагностики и лечения болезни Паркинсона.

статья, добавлен 29.12.2019

Проблемы определение причин возникновения болезни Паркинсона. Классификация степеней тяжести болезни Паркинсона, предложенная Л.С. Петелинным. Деление болезни на стадии по шкале Хен и Яра. Анализ факторов, влияющих на темпы прогрессирования болезни.

презентация, добавлен 21.12.2019

Этиология и патогенез болезни Паркинсона, ее клиническая картина и диагностика. Развитие постуральной неустойчивости, проявление акинеза и пластической гипертонии. Изменения мышечного тонуса. Консервативное и хирургическое лечение болезни Паркинсона.

реферат, добавлен 08.06.2016

Особенности медикаментозной терапии при лечении болезни Паркинсона. Режим питания и лечебно-физическая культура при заболевании. Методы диагностики и подтверждения диагноза. Классификация форм болезни Паркинсона по преобладанию симптомов, стадии болезни.

реферат, добавлен 19.06.2015

Исследование качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Фармакоэкономический анализ "стоимости болезни" с оценкой прямых и непрямых затрат, их распределением среди различных источников, выявление факторов, определяющих уровень затрат при болезни.

автореферат, добавлен 15.12.2017

Описание "дорожной карты" при болезни Паркинсона, ее клинические проявления: мышечная регидность, тремор покоя и др. Факторы среды в патогенезе болезни Паркинсона. Распределение делекций и дупликаций в гене PARK2. Современные методы лечения болезни.

презентация, добавлен 14.11.2016

История изучения болезни Паркинсона, ее проявление и описание в текстах Аюрведы. Научные работы и классические исследования неврологов. Этиология, патогенез, патологическая анатомия, клиническая картина, диагностика, лечение и прогноз болезни Паркинсона.

реферат, добавлен 25.11.2014

Концепция лечения болезни Паркинсона на раннем этапе ее развития. Оценка состояния пациентов при использовании ряда клинических шкал с учетом формы заболевания. Описание терапии, направленной на активизацию регуляторных и компенсаторных влияний.

статья, добавлен 03.01.2014

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к подобным работам

• Рубрики
• По алфавиту
• Закачать файл
• Заказать работу
• Вебмастеру
• Продать

• посмотреть текст работы

• скачать работу можно здесь

• сколько стоит заказать работу?

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу и оценить ее, кликнув по соответствующей звездочке.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Гусев Евгений Иванович, Авакян Гагик Норайрович, Боголепова Анна Николаевна, Катунина Елена Анатольевна

Оценка эффективности терапии Акатинолом Мемантином больных с сосудистой деменцией и болезнью Паркинсона

Е.И. Гусев, Г.Н. Авакян, А.Н. Боголепова, Е.А. Катунина

По определению МКБ-10 деменция - это развивающееся в результате органического поражения головного мозга снижение уровня памяти и других когнитивных способностей (по сравнению с исходными показателями), определяемое на фоне ясного сознания; обычно сочетается с другими психическими нарушениями (эмоциональными, поведенческими).

По оценкам широкомасштабного репрезентативного исследования всего в мире сегодня насчитывается 24,3 млн. больных с деменцией, ежегодно регистрируется 4,6 млн. новых случаев (один случай каждые 7 с). В дальнейшем прогнозируется неуклонный рост заболеваемости, число больных будет удваиваться каждые

20 лет, достигая 42 млн. к 2020 г. и

81,8 млн. к 2040 г. [8].

Деменция является одной из ключевых проблем современного общественного здоровья. Это связано с высоким уровнем летальности этих больных. Деменция входит в число самых дорогостоящих для общества заболеваний наряду с болезнями сердца и онкологическими заболеваниями.

Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом ФУ В лечебного факультета РГМУ.

Евгений Иванович Гусев - академик РАМН, профессор, зав. кафедрой, председатель Российского общества неврологов.

Гагик Норайрович Авакян - профессор.

Анна Николаевна Боголепова -

докт. мед. наук, доцент.

Елена Анатольевна Катунина -

докт. мед. наук, доцент.

Неуклонный рост числа больных с деменцией связан прежде всего с тенденцией к старению населения, поскольку известно, что частота деменции в популяции увеличивается с возрастом: от 2% в популяции до 65 лет до 20% у лиц в возрасте 80 лет и старше. Кроме этого наблюдается рост сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются одной из наиболее значимых причин возникновения вторичных деменций [3]. В нашей стране частота сосудистой деменции среди лиц старше 60 лет достигает 5,4%. Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев на 1000 населения старше 70 лет в год.

При болезни Паркинсона деменция выявляется у 10-85% больных, в среднем у 20-25% [5]. Развитие когнитивных нарушений при болезни Паркинсона связано с первичным нейродегене-ративным процессом, вовлекающим подкорковые структуры и связанные с ними области премоторной коры, влиянием противопаркинсонических средств, возрастными изменениями, а также сопутствующими сосудистыми поражениями мозга. На начальных этапах заболевания дефицит дофамина в стриатуме приводит к дисфункции кор-тико-стриато-паллидо-таламо-фрон-тальных кругов и деафферентации лобных долей, что проявляется в снижении активности и повышении инертности психической деятельности. Дегенерация нейронов вентральной части покрышки приводит к нарушению функционирования мезолимбического и мезокортикального дофаминергиче-ских путей, играющих важнейшую роль

в регуляции настроения, эмоций, мотивации, а также памяти и внимания. В результате этого когнитивные функции теряют мотивационно-волевую и эмоциональную “подпитку” [1, 5, 6, 13]. Развитие деменции при болезни Паркинсона сопровождается не только количественным нарастанием когнитивного дефекта, но и его качественной трансформацией. Если первоначально деменция при болезни Паркинсона носила черты подкорково-корковой, то по мере прогрессирования заболевания происходит усугубление “коркового” дефекта. Определенный вклад в развитие деменции вносят противо-паркинсонические препараты. Несомненный неблагоприятный эффект оказывают холинолитические препараты, усугубляющие дефицит ацетил-холина в коре головного мозга. Длительное применение холинолитиков вызывает стойкое ухудшение памяти, сохраняющееся даже после отмены препаратов. Дофаминергическая терапия оказывает гетерогенный эффект на когнитивные функции. На начальных этапах заболевания лечение леводо-пой и агонистами дофаминовых рецепторов приводит к улучшению когнитивных функций, однако в последующем этот положительный эффект нивелируется. На поздних стадиях болезни Паркинсона леводопа может ухудшать когнитивные функции, поскольку доза, улучшающая моторный контроль, может оказаться избыточной для дофа-минергических путей, регулирующих когнитивные функции [9, 15, 16].

Одной из наиболее распространенных концепций патогенетического

механизма возникновения деменций является глутаматергическая. Глута-мат - основной быстрый возбуждающий нейротрансмиттер в структурах, связанных с мышлением и памятью, в коре головного мозга и гиппокампе. При недостаточности глутамата нарушаются процессы длительной потен-циации, с которыми связана консолидация следов памяти. С другой стороны, глутамат при длительном экс-транейрональном повышении его концентрации оказывает нейротокси-ческое действие. Это наблюдается, в частности, когда из-за недостаточного энергетического обеспечения нейронов происходит их деполяризация. Один из рецепторов глутамата - ЫМЮА. вовлечен в процессы обучения и памяти. Увеличивающаяся степень непрерывной гиперактивации ЫМЭА-рецеп-торов вызывает прогрессирующий дефицит когнитивных функций. Избыточная активация ЫМЭА-глутаматных рецепторов приводит к массивному поступлению в нейроны кальция, включенного в ряд энзиматических реакций с участием фосфолипаз, протеаз и эндонуклеаз, расщепляющих клеточные структуры. Таким образом, возникающая утрата нейронов приводит к дальнейшим когнитивным расстройствам. Кроме того, подтверждением этой теории является то, что корковые и подкорковые образования, содержащие глутаматергические рецепторы, подвергаются структурным повреждениям при прогрессировании болезни Альцгеймера. Нейрохимические изменения и некоторые клинические симптомы деменции могут быть вызваны экспериментально с использованием таких эксайтотоксинов, как потенциальные агонисты глутамата (например, холи-новая кислота или ЫМЭА). Клинические проявления деменции коррелируют с дефицитом ассоциативных глута-матергических волокон [18].

Термин “эксайтотоксичность” впервые был предложен ^ 01пеу в 1978 г. для отражения повреждения и гибели нейронов в результате избыточной активации постсинаптических рецепторов возбуждающих аминокислот. Показана важнейшая роль глута-

матной эксайтотоксичности при сосудистом поражении головного мозга, причем как при острой, так и при хронической ишемии.

Поскольку чрезмерная стимуляция ЫМЭА-рецепторов, вызванная ишемией, приводит к эксайтотоксичности, агенты, блокирующие эту стимуляцию, могут использоваться для защиты от будущей нейродегенерации при сосудистой деменции [14, 17].

При болезни Паркинсона в условиях оксидативного стресса эксайтоток-сичность глутамата может проявляться при менее значительном повышении уровня глутамата по сравнению с теми дозами эксайтотоксина, которые оказываются патогенными на фоне нормальных оксидативных процессов.

Акатинол Мемантин является потенциально зависимым, неконкурентным антагонистом рецепторов Ы-ме-тил-Э-аспартата (ЫМЭА) и характеризуется средней степенью аффинности. Мемантин позволяет физиологически активировать рецепторы в процессе запоминания и одновременно блокирует патологическую активацию. Это свойство является следствием быстрого вольтаж-зависимого взаимодействия с каналами ЫМЭА-рецепторов. В физиологических условиях препарат оказывает такое же действие, как магний. В состоянии покоя блокирует рецептор, а при физиологическом возбуждении в процессе запоминания открывает канал. Однако в отличие от магния препарат не освобождает канал при патологическом возбуждении. Препарат обладает нейропротектив-ными свойствами при патологическом эксайтотоксическом возбуждении при одновременном сохранении или даже восстановлении физиологической возбудимости рецепторов [18].

У мемантина экспериментально был доказан значительный нейропро-тективный эффект. Мемантин снижает индуцированную р-амилоидом фрагментацию ДНК в гиппокампе крыс. В эксперименте на фоне лечения отмечалась тенденция к снижению Р-амилоида и протеина - его предшественника [10] - и снижение тау-гипер-фосфорилирования в энторинальной

коре [7, 11]. Экспериментально было показано, что мемантин имеет анти-апоптотический эффект, который связан со снижением экспрессии различных каспаз в ответ на введение р-ами-лоида. Каспазы - это семейство цисте-иновых протеаз, которые участвуют в апоптотической смерти клеток [12].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности терапии больных с сосудистой деменцией и деменцией на фоне болезни Паркинсона.

Материал и методы исследования

Было обследовано 12 больных с сосудистой деменцией. Возраст больных был от 68 до 81 года. Средний возраст составил 74,12 ± 4,61 года. Среди обследованных больных было 7 женщин и 5 мужчин. Средняя длительность заболевания составила

Всем больным проводилось тщательное клинико-неврологическое обследование по схеме, принятой на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ [2]. Диагностика деменции осуществлялась в соответствии с критериями МКБ-10 [4].

Суждение о сосудистом характере поражения основывалось на критериях ишемической шкалы Хачинского (НасЫпвй У.С. е! а1., 1975), разработанной первоначально в качестве скринингового теста дифференциальной диагностики сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Шкала Хачинского включает в себя такие критерии, как внезапное начало заболевания, ступенеобразное течение, наличие флуктуаций, ночная спутанность, относительная сохранность личности, депрессия, соматические жалобы, эмоциональная лабильность, артериальная гипертензия, инсульт в анамнезе, другие признаки атеросклероза, субъективная и объективная неврологическая симптоматика. Сумма баллов должна быть более 4.

Также использовались основные критерии для диагностики сосудистой деменции, разработанные Националь-

ным институтом неврологических заболеваний и инсульта при поддержке Международной ассоциации по исследованиям в неврологии (The National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association internationale pour la recherche et L’Enseignement en Neurosciences; NINDS-AIREN) (Roman G.C. et al., 1993).

Всем больным была выполнена магнитно-резонансная томография, которая подтвердила наличие у них сосудистого поражения головного мозга.

В связи с наличием цереброваскулярной патологии все больные на протяжении наблюдения получали антиаг-регантную и вазоактивную терапию, при необходимости назначались гипотензивные и антиаритмические препараты. Ноотропы и средства, потенциально оказывающие влияние на когнитивную сферу, больные не получали.

В исследование не включались больные с нарушениями уровня сознания, наличием психомоторного возбуждения или психотических симптомов, афазией, нарушениями зрения, резким снижением слуха, обусловленным патологией ЛОР-органов, так как нейропсихологическое обследование не представлялось возможным провести в этих случаях. В исследование не включались больные с токсическими энцефалопатиями, повторными черепно-мозговыми травмами, депрессивным синдромом.

В группу больных с деменцией на фоне болезни Паркинсона вошло 10 пациентов (6 мужчин, 4 женщины). Средний возраст больных составил 69 ± 7,5 лет. Диагноз болезни Паркинсона устанавливался в соответствии с критериями Банка мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании (Gibb & Lees, 1988). Диагностика деменции осуществлялась в соответствии с критериями МКБ-10 (1995). Длительность заболевания болезнью Паркинсона колебалась от 5 до 13 лет. У 7 больных преобладала акинетико-ригидная симптоматика, у 3 больных -дрожательно-ригидная. Для оценки стадии болезни Паркинсона использовалась шкала Хён-Яра (Hoehn & Yahr, 1967). Распределение больных

по стадиям заболевания было следующим: 2 стадия - 2 больных, 2,5 стадия - 3 больных, 3 стадия - 5 больных. Все пациенты получали специфическую противопаркинсоническую монотерапию или комбинированную терапию препаратами леводопы, агонистами дофамина, амантадином.

Для оценки состояния неврологического статуса использовалась унифицированная шкала оценки тяжести паркинсонизма (UPDRS, Fahn С., Elton S. et al., 1987).

В качестве теста для диагностики деменций нами использовался минитест оценки когнитивных функций (MMSE) (Folstein M.F. et al., 1975). Деменция диагностировалась при оценке менее 25 баллов (Tatemichi T.K. et al., 1991). В исследование включались больные с общим баллом от 24 до 10, что соответствовало легкой и умеренной тяжести деменций.

Для исключения депрессивной псевдодеменции больные тестировались с использованием шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton М., 1960). Общий балл по шкале Гамильтона должен был быть не менее 18.

Обязательным условием включения являлось получение информированного согласия от больного или опекающих его лиц и стабильность бытовой обстановки, привычной для больного, в течение периода исследования.

Всем больным назначался Акати-нол Мемантин (Merz GmbH & Co. KGaA, Германия) в дозе 20 мг/сут. Препарат назначался с постепенным повышением дозы с целью минимизации побочных эффектов. 1-ю неделю больные получали 5 мг 1 раз в сутки утром, 2-ю неделю - 10 мг препарата утром, начиная с 3-й недели - 20 мг/сут (по 10 мг препарата 2 раза в день в 8 и в 16 ч). Общая продолжительность курса лечения составила 6 мес.

Обследование больных проводилось до начала терапии, через 2, 4 и 6 мес приема препарата.

Обследование включало оценку состояния когнитивной сферы, которая проводилась с помощью мини-теста оценки когнитивных функций (MMSE) и “когнитивной” части шкалы оценки бо-

лезни Альцгеймера (ADAS-cog). Использовался опросник оценки ней-ропсихического состояния (NPI), в котором путем опроса ухаживающих лиц оценивались поведенческие и нейропсихиатрические проявления, включая возбуждение, раздражительность, тревожность, дисфорию, галлюцинации, бред, апатию, эйфорию, расторможенность, двигательные поведенческие нарушения, расстройства сна, а также нарушения аппетита и пищевого поведения. Также использовалась шкала оценки инвалидизации (DAD), которая предназначена для ухаживающих лиц и позволяет оценить степень так называемых основной и инструментальной сфер повседневной деятельности, а также досуга. Проводилась оценка таких важных функций, как способность одеваться, совершать гигиенические процедуры, контролировать функции мочевого пузыря и кишечника, принимать пищу, способность человека к самостоятельному приготовлению пищи, разговору по телефону, выполнению работ по дому, занятие финансовыми вопросами и ведение корреспонденции, прогулки и прием лекарства.

Статистический анализ полученных показателей проводился с использованием программ Microsoft Excel, SPSS.

Результаты и обсуждение

Средний балл по MMSE у больных с сосудистой деменцией составил

21 ± 3,89 балла. У 6 больных (50%) была диагностирована легкая деменция и у 6 больных (50%) - умеренная. При нейропсихологическом обследовании больных отмечалось снижение интереса к окружающему, резкое снижение инициативы, нарушение социальной адаптации и повседневной активности, снижение критики, нарушение ориентации в месте и времени. В статусе доминировали симптомы лобной дисфункции и нарушения памяти.

Общее улучшение отмечалось у 91% больных. При этом 83% больных отметили субъективное улучшение памяти, ориентировки в окружающем, увеличение активности и концентра-

—♦— Сосудистая деменция - ■ - Деменция при БП

Рис. 1. Динамика состояния когнитивных функций на фоне терапии Акатинолом Мемантином по шкале ММБЕ. Различия значимы (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ке (21,0 ± 3,89 балла исходно по сравнению с 22,97 ± 3,18 балла в конце наблюдения, p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 3. Динамика состояния когнитивных функций на фоне терапии по шкале АОАБ-сод у больных болезнью Паркинсона, в баллах

ADAS-cog 1-й визит 2 мес 4 мес 6 мес

Тест на запоминание слов 4,24 ± 2,09 4,56 ± 2,21 4,08 ± 1,24 3,93 ± 1,23*

Называние предметов и пальцев 1,0 ± 1,14 1,0 ± 1,18 0,9 ± 0,75 0,8 ± 0,22

Команды 1,5 ± 1,25 1,7 ± 1,09 0,75 ± 0,45 0,65 ± 0,54*

Конструктивный праксис 0,75 ± 0,23 0,65 ± 0,34 0,55 ± 0,4 0,25 ± 0,17*

Мыслительный праксис 1,5 ± 0,19 1,5 ± 0,34 1,25 ± 0,28 0,85 ± 0,74

Ориентация 2,1 ± 1,43 2,0 ± 1,49 1,15 ± 1,65 1,0 ± 1,72*

Узнавание слов 4,53 ± 4,35 4,37 ± 1,95 4,05 ± 1,8 5,2 ± 1,61

Речь 1,5 ± 0,81 1,45 ± 0,32 1,22 ± 0,41 1,05 ± 0,57

Понимание речи 0,5 ± 0,47 0,38 ± 0,2 0,25 ± 0,18 0,25 ± 0,21

Подбор слов 1,5 ± 1,08 1,22 ± 0,76 1,23 ± 0,54 1,0 ± 0,37*

Запоминание инструкций 1,3 ± 1,08 0,85 ± 0,41 0,74 ± 0,53 0,55 ± 0,29*

Общий балл 20,35 ± 4,01 18,97 ± 5,76 17,82 ± 5,38* 14,12 ± 6,58*

* Различия значимы (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Следует отметить, что у 7 пациентов отмечалось улучшение моторных функций на фоне приема Акатинола Мемантина, что подтверждалось анализом шкалы UPDRS (табл. 4). У этой группы больных уменьшалась скованность движений, увеличивалась двигательная активность, улучшалось выполнение “моторных проб”, походка. В большей степени препарат влиял на акинетико-ригидную симптоматику, влияние на тремор было незначительным. Улучшение двигательных функций опережало восстановление когнитивных функций и было заметно уже ко второму визиту (через 2 мес).

Улучшение когнитивных и моторных функций приводило в совокупнос-

ти к улучшению самообслуживания больных. Родственники пациентов сообщали, что больные сами стали одеваться, принимать душ, чистить зубы, разогревать приготовленную пищу; самое главное - стало возможным оставлять пациентов одних дома, не волнуясь за их безопасность. Динамика шкалы DAD (табл. 5) и NPI подтвердила эти изменения (см. рис. 2).

Препарат отличался хорошей переносимостью, только у 2 больных отмечалось легкое головокружение в первые дни приема препарата и небольшая тошнота. Указанные побочные явления не требовали отмены препарата и прошли самостоятельно.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности назначения Ака-

Таблица 5. Динамика повседневной активности на фоне терапии Акатинолом Ме-мантином по шкале DAD у больных болезнью Паркинсона, в баллах

Повседневная активность 1-й визит 2 мес 4 мес 6 мес

Самостоятельное выполнение Самостоятельное выполнение невозможно 25,32 ± 7,49 15,3 ± 7,98 26,31 ± 9,23 13,25 ± 9,12 27,54 ± 9,18 12,49 ± 8,17* 28,65 ± 9,34* 11,36 ± 9,26*

* Различия значимы (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

18. Winblad B., Poritis N. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1999. V. 14. P 135. S

Ученые из Института физиологии имени И.П. Павлова РАН и биологического факультета СПбГУ уточнили механизмы воздействия распространенного лекарственного препарата мемантина на пространственное обучение и память. Полученные данные помогут в разработке адресной терапии расстройств высшей нервной деятельности.

Мемантин относится к NMDA-антагонистам – классу синтетических препаратов, выключающих N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецептор. Этот рецептор участвует в разных аспектах высшей нервной деятельности: памяти, механизмах подкрепления, а также восприятии боли и его особенно много в гиппокампе, центральной структуре обучения и памяти. Другой известный NMDA-антагонист – кетамин, давно используется как анестетик в ветеринарии, однако его применение в хирургии у человека ограничено в связи с его галлюциногенными свойствами.

Водный тест Морриса, разработанный в 1981 году, широко используется для исследования механизмов обучения и памяти у животных и их нарушений при разного рода негативных воздействиях и патологических процессах, таких как инсульт, черепно-мозговые травмы, шизофрения, старение и другие. Суть пространственной версии водного теста Морриса заключается в поиске животным платформы, скрытой под водой, по ориентирам окружающей обстановки. При этом задействуются ассоциативные и навигационные способности, а также пространственная память.

Поскольку первые опыты показали, что ряд NMDA антагонистов (АР-5 и MK-801) нарушают пространственное обучение в тесте при введении в той же концентрации, которая блокирует предполагаемый механизм долговременной памяти, было высказано предположение, что долговременная память и NMDA-рецепторы являются физиологической основой пространственного обучения, что оказало значительное влияние на понимание механизмов работы памяти.

Сейчас очевидно, что задача обучения в тесте объединяет разные аспекты: процедурный и пространственный, что необходимо учитывать при тестировании новых препаратов. Мемантин, в отличие от АР-5 и MK-801, представляет определенную выгоду для исследования механизмов памяти в силу его особых свойств неконкурентного антагониста NMDA-рецептора, воздействие которого проявляется только в случае активации системы памяти. Однако немногочисленные работы, в которых оценивалось влияние мемантина на обучение в тесте Морриса, никак не учитывали аспект комплексности теста, и получили противоречивые данные, поэтому нуждаются в уточнении.

В исследовании ученые стремились выяснить эффекты мемантина, вводимого в концентрации, которая блокирует активность NMDA-рецепторов, на пространственное обучение крыс в стандартной и модифицированной версии водного теста со стадией непространственного предварительного обучения – претренинга. Исследование было проведено на 48 самцах крыс линии Вистар, составляющих четыре группы: две экспериментальные (с претренингом и без), а также две контрольные (с претренингом и без). Эксперимент проходил в два этапа.

На первом этапе с животными групп с претренингом проводилась предварительная тренировка в прямоугольном бассейне небольшого размера. Ученые предположили, что данный этап процедурного обучения позволит животным еще до основного пространственного обучения в водном тесте освоить правильную стратегию избавления в тесте – находить и вскарабкиваться на скрытую под слоем воды платформу, и отказаться от неэффективной стратегии выбираться на стенки бассейна. Подобный подход впервые позволил полноценно разделить задачу обучения в водном тесте на отдельные составляющие.

На втором этапе производилось собственно пространственное обучение находить скрытую платформу, расположенную в фиксированном месте бассейна водного теста Морриса – круглой емкости 130 см в диаметре. В первый день животному давали одну попытку на поиск, в последующие дни обучения – по две попытки из разных точек с интервалом в одну минуту. После нахождения платформы крыса должна была оставаться на ней 10 секунд.

Животным экспериментальных групп ежедневно за 45 минут до начала обучения производили внутрибрюшинное введение раствора мемантина, контрольных – физиологического раствора. Ученые фиксировали время, затраченное животным на поиск платформы, а также траекторию движения животного в поисках платформы. Из анализа траекторий поиска определялся процент особей, демонстрировавших плавание вдоль стенок бассейна – тигмотаксис.

Ученые выяснили, что использование мемантина существенно нарушает ход обучения в стандартном водном тесте и блокирует его освоение, при этом у животных наблюдался тигмотаксис и многочисленные оставления платформы до истечения 10 секунд. У животных, прошедших претренинг, пространственное обучение происходило несмотря на введение мемантина, хотя и с меньшей скоростью, чем у контролей без препарата, а частота тигмотаксиса и ухода с платформы оказалась ниже.

Ученые пришли к выводу, что предохраняющий эффект процедурного обучения заключается не в предварительной тренировке навыков пространственной ориентации, а в обучении правильной стратегии избегания, когда животное получает навык избегания неприятной ситуации путем того, что вскарабкивается на платформу.

Полученные учеными данные свидетельствуют, что мемантин при введении в дозе, сопоставимой с клинически эффективной, полностью блокирует обучение в стандартном водном тесте Морриса, но ограниченно действует на обучение животных, проходивших предварительное процедурное обучение. Тот факт, что введение стадии предварительного непространственного обучения снимало блокирующий эффект мемантина на обучение в тесте, предполагает, что мемантин не препятствует ни ориентации в пространстве при плавании, ни запоминанию места нахождения платформы, то есть не влияет на пространственное обучение.

Результаты исследования свидетельствуют в пользу относительной независимости пространственного обучения в водном тесте Морриса от системы гиппокампальных NMDA-рецепторов и предполагают, что NMDA-антагонисты, к которым относится мемантин, негативно влияют на выработку новых поведенческих навыков и/или на отказ от неэффективной стратегии поведения.

«Использование предложенной схемы тестирования позволяет эффективно разделить два основных компонента обучения в водном тесте: процедурный и пространственный. Результаты исследования опровергают старые предположения о связи гиппокампальных NMDA-рецепторов с пространственным обучением, что предполагает дальнейшую работу в этом направлении.

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и деменция при болезни Паркинсона (ДБП) – распространенные формы нейродегенеративного заболевания, существенно влияющие на качество жизни пациента и его окружения. Они рассматриваются вместе, так как имеют сходные клинические симптомы и сопровождаются подобными патологическими изменениями. В обоих случаях основной причиной заболевания выступают тельца Леви, распространяющиеся в коре головного мозга, а также наблюдаются изменения, сопровождающие болезнь Альцгеймера, но проявляющиеся не в такой выраженной форме.

В современной врачебной практике признанным средством, используемым для лечения деменции при болезни Паркинсона, выступает ривастигмин. Для лечения ДТЛ такого сертифицированного средства до сих пор не существовало. Однако исследование, проведенное группой норвежских ученых из центра двигательных нарушений при университете в городе Ставангер, позволяет надеяться на изменение существующего положения вещей.

В клинических условиях ими было выполнено испытание безопасности и эффективности лечения больных ДТЛ и ДБП мемантиномом, препаратом уже доказавшим свою эффективность при лечении болезни Альцгеймера (в России мемантин распространяется под названием Акатинол). Испытание проходило в режиме параллельного 24–недельного рандомизированного плацебо–контролируемого исследования влияния мемантина (в ежедневной дозе – 20 гр) в четырех психиатрических и неврологических амбулаторных клиниках в Норвегии, Швеции и Великобритании с 2005 по 2008 год.

К испытанию подключались те пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям UK Parkinson's Disease Society Brain Bank для болезни Паркинсона и у которых стала развиваться деменция согласно критериям (DSM IV) не менее чем через год после констатации моторных симптомов. Другие пациенты отвечали необходимым критериям для постановки диагноза ДТЛ. Распределение пациентов по группам было полностью рандомизировано на основе производимых компьютером списков. Первичным орудием оценки результатов был 7–балльный тест CGIC (тяжести заболевания соответствует более высокий балл).

Из 72 пациентов с ДБП или ДТЛ 34 принимали мемантин и 38 плацебо. 56 пациентов (78%) смогли участвовать в исследовании до его окончания. Соотношение случаев выхода из испытания одинаково для обеих групп. Общего паттерна в причинах выхода из испытаний выявлено не было. На 24 неделе испытания у пациентов, принимавших мемантин, выявлены существенно лучшие показатели по тесту CGIC, чем у пациентов, принимавших плацебо. Значимых различий при выполнении вторичных тестов выявлено не было. Исключение составил лишь тест на внимание (AQT), в котором пациенты, принимавшие мемантин, показали существенно лучшие результаты.

На основе полученных данных специалисты считают возможным говорить о благотворном влиянии мемантина на пациентов с ДБП или ДТЛ. К тому же этот препарат хорошо переносится больными, однако для подтверждения этих данных потребуются более широкие исследования.

По материалам журнала The Lancet Neurology (vol. 8, n 7: 613–618)