Взаимодействие иммунной системы с нервной и эндокринной системой

Согласно современным представлениям, нервная, эндокринная и иммунная системы находятся в организме в тесной взаимосвязи и фактически образуют единую систему управления организмом и его самозащиты от многообразных внешних воздействий.

• Связь между иммунной системой и ЦНС осуществляется через кровь с помощью цитокинов.
• ЦНС воздействует на иммунную систему с помощью нейропептидов (нейротензин, вазоактивный нейропептид кишечника, пептид-дельта сна, энкефалины, эндорфины (эндогенные опиоиды)).
• ЦНС напрямую регулирует эндокринную систему, воздействуя на соответствующие железы, которые вырабатывают гормоны.
• Эндокринная система воздействует на иммунную с помощью гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси.
• Иммунокомпетентные клетки способны продуцировать ряд гормонов, прежде всего кортикотропин, эндорфин, энкефалин.
• Нейроны способны напрямую продуцировать интерлейкины.
• Есть сведения, что Т-лимфоциты участвуют в механизме памяти, но пока косвенные, основанные на опытах с животными.

Наиболее активными соединениями, способными связываться с клетками всех трех управляющих систем организма, являются нейропептиды, что, в частности, приводит к сильной опасности для организма опиоидной наркомании, так как при этом употребляются суррогаты естественных нейропептидов организма, то есть происходит нарушение всех трех регулирующих систем. Помимо наркотиков, глобально и сильно действуют стрессовые состояния.

Основные наблюдаемые при иммунной патологии явления, связанные с данным взаимодействием:

1. Введение с лечебной целью цитокинов сопровождается депрессией ЦНС и мышечной слабостью.
2. Нервная депрессия или стресс приводят к выбросу кортикостерона и кортизола, которые вместе с половыми гормонами подавляют иммунную систему. Кратковременная стрессовая реакция приводит к выбросу адреналина и норадреналина, которые подавляют активность лимфоцитов. Было экспериментально доказано, что на пике стресса в крови спортсменов или студентов вообще пропадают иммуноглобулины всех классов, то есть человек временно испытывает тяжелую форму иммунодефицита.

Синдром повышенной утомляемости [ править ]

Основные причины: длительное воздействие стресса, негативных факторов окружающей среды и низких доз радиации. У лиц, подвергающихся воздействию данных факторов, следует ожидать развитие иммунодефицита и принимать профилактические и иммунореабилитационные меры, а также меры по мониторингу. Клинические признаки: низкая трудоспособность, сонливость днем, утомляемость, склонность к ЛОР-заболеваниям и герпесу, периодически субфебрильная температура.

Лабораторные признаки: снижение уровня Т-клеток, активация В-звена и системы фагоцитоза. Иногда наоборот, происходит депрессия В-системы и активация Т-звена.

Выделено три стадии:

1. Стадия компенсации: колебания иммунологических показателей в динамике, нет выраженных клинических признаков. Рекомендуемое лечение: санация очагов хронической инфекции, мониторинг, ЗОЖ.
2. Стадия субкомпенсации: снижение функциональной активности одних популяций иммунных клеток и повышение активности других популяций. Учащение ОРВИ, хронические очаги инфекций в организме, повышенная утомляемость. Рекомендуемое лечение: то же, что на стадии компенсации + растительные адаптогены (женшень, элеутрококк и т.п.), витамины, интерфероногены.
3. Стадия декомпенсации: депрессия Т и/или В-системы. В клинике выраженный вторичный иммуннодефицит, хронические и упорные инфекции, аутоиммунные и онкологические заболевания. Рекомендуемое лечение: лечение основного заболевания + интенсивное применение иммуномодуляторов.

Синдром хронической усталости [ править ]

Основные причины: дискутируются, хотя обычно называют те же, что и для предыдущего синдрома - загрязнение, радиация. Группами риска являются женщины, люди зрелого возраста, учителя, врачи и лица схожих профессий.

В настоящее время в качестве основного фактора рассматривается теория реактивации персистирующей вирусной инфекции, вызванной вирусами герпеса (Herpesviridae). У лиц с генетической предрасположенностью под влиянием внешних иммунодепрессивных факторов возникает иммунодефицит, на фоне которого активируются вирусы герпеса и другие инфекционные агенты.

Клинические признаки: основным признаком является хроническое утомление, которое не исчезает после отдыха. Сопровождается выраженным дисбалансом иммунной системы. Выделение синдрома в качестве самостоятельной нозологической формы в настоящий момент дискуссионно и поддерживается не всеми исследователями.

Помимо этого, имеется набор симптомов пограничного нервно-психического состояния: расстройства сна, изменчивость настроения, депрессия. На фоне этого наблюдаются и симптомы, свойственные инфекционным заболеваниям: субфебрильная температура, генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия, миалгия, артралгия. Характерна тупая ноющая, практически постоянная боль в мышцах туловища и конечностей. Больные склонны к ОРВИ, хроническим ЛОР-заболеваниям, санация горла не облегчает состояния больного.

Именно сочетание как инфекционных, так и нервно-психических симптомов и позволяет диагностировать данное заболевание и дифференцировать его от астении либо хронической инфекции. При этом должно быть установлено отсутствие альтернативных причин, способных объяснить развитие хронической усталости в течение ближайших 6 месяцев (химиотерапия, опухоль, психическое заболевание, злоупотребление алкоголем, наркомания). Хроническое употребление алкоголя или наркотиков дает картину, весьма напоминающую СХУ, и тоже сопровождается иммунодефицитом. Кроме того, подобные состояния дают хронические инфекции, хроническая лучевая болезнь, церебральный арахноидит, отравления малыми дозами тяжелых металлов.

Лабораторные признаки: нормальный анализ крови, отсутствие нарушений почек, печени, щитовидной железы. Изменения иммунного статуса: снижение количества Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности; нарушение иммунорегуляторного индекса; дисиммуноглобулинемия; снижение клеточного иммунитета.

Лечение: СХУ может прогрессировать вплоть до потери больным трудоспособности. Описаны случаи спонтанного исцеления, как правило, вследствие переезда в экологически более благоприятный регион. Для лечения применяют трициклические антидепрессанты, иммунокорректоры и адаптогены. В качестве иммунокорректоров при СХУ в РФ были предложены препараты кемантан и бромантан. Проводится вспомогательная терапия лекарственными травами: различные сборы и экстракты корня солодки, родиолы розовой (золотого корня) и эхинацеи пурпурной.

Министерство сельского хозяйства

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего и профессионального образования

Кафедра микробиологии

И.В. Савина

Взаимосвязь иммунной, эндокринной и нервной систем регуляции

Рецензент: доцент кафедры эпизоотологии и паразитологии О.В. Филлипова

В ходе иммунного ответа запуск в работу многочисленного ряда только внутрисистемных факторов регуляции нередко оказывается недостаточным для поддержания гомеостаза. Следом, иногда очень быстро, в регуляторный каскад событий включаются практически все гомеостатические системы регу­ляции, в том числе эндокринная и не­рвная. Нервная и эндокринная системы участвуют в регуляции обмена веществ, защите организма от химических, фи­зических и других факторов. Иммунная система направлена главным образом против чужеродных биологических агентов, к которым нет рецепторов у нервной и эндокринной систем. Не­рвная, эндокринная и иммунная систе­мы регуляции выступают, с одной сто­роны, как самостоятельные, а с дру­гой — как тесно взаимосвязанные сис­темы (рис. 45). От того как станут взаимодействовать эти регулирующие механизмы, в значительной мере будет зависеть и величина конкретного отве­та иммунной системы на конкретный антиген: ответ будет нормальным или сниженным (при иммунодефиците), или даже повышенным (перед развити­ем аллергии.

Рис. 1. Взаимодействие между нейроэидокрннной и иммунной системами

Некоторые из возможных связей между эндокринной, нервной и иммунной системами. Черными стрелками показана симпатическая иннервация, серыми — воз­действие гормонов, белыми — предполагаемые связи, эффекторные молекулы для которых не установлены (А.Ройт и др., 2000)

Имеются многочисленные факты, свидетельствующие о существовании взаимосвязи трех главных систем регу­ляции. Прежде всего это наличие хоро­шо развитой симпатической и парасим­патической иннервации центральных и периферических лимфоидных органов и рецепторов к нейромедиаторам и гор­монам как в лимфоидных органах, так и на отдельных иммунных лимфоцитах (к катехоламинам, холинэргическим ве­ществам, нейро- и миелопептидам). Известно, что не только воздействие со стороны нейроэндокринной системы влияет на развитие иммунного ответа, но и изменение функциональной ак­тивности иммунной системы (сенсиби­лизация, стимуляция выработки лим-фокинов, монокинов) приводит к ха­рактерным сдвигам электрофизиологи­ческих показаний нейрональной активности.

В центральной нервной системе и в железах внутренней секреции имеются рецепторы к интерлейкинам, миело­пептидам, гормонам тимуса пептидной природы и другим медиаторам иммун­ной системы, обладающим нейротроп-ным действием. О существовании тес­ных функциональных взаимоотноше­ний между нервной, эндокринной и иммунной системами говорит обнару­жение в них общих гормонов и медиа­торов. Например, в функционировании нервной системы существенная роль принадлежит нейропептидам — эндорфинам и энкефалинам, секретируемым некоторыми нейронами головного моз­га. Эти же пептиды являются составной частью, действующим началом лейко­цитарного интерферона, миелопептидов костного мозга, тимозина, некото­рых медиаторов Т-хелперов. Ацетилхолин, норадреналин, серотонин образу­ются в нервных клетках и в лимфоцитах, соматотропин — в гипо­физе и лимфоцитах. Интсрлейкин-1 продуцируется преимущественно мононуклеарными фагоцитами. Его проду­центами также являются нейтрофилы, В-лимфоциты, нормальные киллеры, клетки нейроглии, нейроны головного мозга, периферические симпатические нейроны, мозговое вещество надпочеч­ников.

В связи с общностью структуры мно­гих медиаторов и рецепторов к ним в различных системах регуляции, антиген в организме вызывает активацию не только иммунной системы, но и не­рвной и эндокринной систем, которые по принципу обратной связи могут уси­лить или ослабить иммунный ответ. Ха­рактер реактивности зависит от приро­ды, иммуногенности реагентов (различ­ных белков).

Следует, однако, подчеркнуть, что нейроэндокринные факторы могут из­менить лишь интенсивность ответной реакции (усиление или ослабление), но не могут изменить специфичность иммунного ответа. Модулирующее влияние на иммунную систему воз­можно через холин- и адренергические волокна и окончания в лимфоидных органах, а также через функциональ­ные специализированные рецепторы к медиаторам и гормонам на лимфоид­ных клетках, т. е. это влияние возмож­но как в индуктивную (за счет увеличе­ния количества антителообразующих клеток), так и в продуктивную (за счет увеличения синтеза антител без увели­чения количества антителообразующих клеток) стадии иммунного ответа. В частности, холинотропные препараты резко увеличивают образование анти­тел без увеличения количества плазма­тических клеток, а атропин снимает этот эффект.

Комплекс нейроэндокринных фак­торов потенцирует иммунный ответ в адаптационную стадию стресса. При длительном же действии стрессора как специфический, так и неспецифический иммунные ответы угнетаются. При глубоком стрессе, а также при примене­нии высоких доз гормонов, обладаю­щих иммуносупрессорным действием (гидрокортизон и др.), при различных заболеваниях, пересадке органов и тка­ней резко уменьшается популяция Т-киллеров, что в десятки и сотни раз повышает риск возникновения злока­чественных опухолей.

Приведенные выше факты указыва­ют на то, что нормальное функциони­рование иммунной системы возможно лишь при нормальном функционирова­нии нервной и эндокринной систем ре­гуляции и при тесном их взаимодей­ствии с иммунной системой.

Формирование нейроэндокринноиммунных взаимодействий закладыва­ется уже в раннем онтогенезе. Боль­шинство млекопитающих рождаются примерно с одинаковой степенью зре­лости иммунной и нервной систем. Центральным звеном, координирую­щим нейроэндокринноиммунное вза­имодействие, является гипоталамо-гипофизарная система, осуществляющая в пренатальном онтогенезе не только регуляторную, но и морфогенетичес-кую функцию, контролируя созрева­ние иммунной системы и включение ее в регуляцию иммунологических функций. В частности, выраженность эндокринной функции гипофиза плода коррелирует с массой тимуса и созре­ванием в нем лимфоцитов (Л.А.Заха­ров, М. В. Угрюмов, 1998).

В постнатальный период завершает­ся формирование нейроэндокринно-иммунных взаимодействий. Для сохра­нения динамического гомеостаза (в том числе иммунного) в организме животных нервная, иммунная и эн­докринная системы объединяются в общую нейроиммунно-эндокринную систему. В этой системе они взаимодействуют по принципу взаим­ной регуляции, осуществляемой нейромедиаторами, неиропептидами, тро­фическими факторами, гормонами, цитокинами через соответствующий рецепторный аппарат.

Уникальность иммунной системы состоит в том, что она может участво­вать во взаимной регуляции не только за счет продуцирования молекул цито-кинов, гормонов и антител, но и путем непрерывной циркуляции подвижных элементов этой системы — иммунокомпетентных лимфоцитов и вспомога­тельных (макрофаги и др.) клеток. Клет­ки иммунной системы могут одновре­менно выполнять рецепторные, секре­торные и эффекторные функции и, обладая подвижностью, мобильно осу­ществлять свою цензорную, регуляторную и защитную роль в то время и в том месте организма, когда, где и с какой ин­тенсивностью это требуется. Интенсив­ность и продолжительность иммунного ответа определяются как иммунной, так и другими системами регуляции.

У взрослых животных в реакцию организма на внедрение антигена во­влекаются гипоталамус, гиппокамп, миндальное ядро, холинергические, норадренергические, серотонинергические, дофаминергические нейроны не­которых других отделов мозга. Высшие отделы центральной нервной системы также способны влиять на состояние иммунной системы, в частности, пока­зана возможность условно-рефлектор­ной стимуляции или угнетения иммун­ного ответа.

Ключевым звеном аппарата не­рвной регуляции иммунной системы является гипоталамус, а влияние дру­гих отделов мозга опосредуется гипо­таламусом. Гипоталамус получает ин­формацию о нарушении антигенного гомеостаза сразу же после внедрения иммуногена в организм от рецепторно-го аппарата иммунокомпетентных кле­ток через различные нейротрансмит-терные и нейрогормональные системы. Эти системы взаимосвязаны и дубли­руют активирующие и тормозящие нейрорегуляторные влияния на функ­ции иммунологической защиты, что повышает надежность иммунорегуля-торного аппарата и обеспечивает воз­можность компенсации нарушений от­дельных его звеньев (Г. Н. Кржыжановский, С. В. Мачаева, С. В. Макаров, 1997).

гипоталамус —>гипофиз —> тимус;

гипоталамус —> гипофиз -> щитовид­ная железа;

гипоталамус —> гипофиз —> кора над­почечников;

гипоталамус —> гипофиз —> половые железы.

Центральные и периферические органы иммунной системы иннерви-руются холинергическими, норадренергическими, серотонинергическими проводящими путями и пептидергическими волокнами, содержащими ме-тэнкефалин, субстанцию Р и другие нейропептиды.

Нервные окончания в тимусе, кост­ном мозге, селезенке, лимфатических узлах и других лимфоидных органах приближаются к лимфоцитам на рас­стояния, сравнимые с таковыми для их контактов с мышечными и сосудисты­ми клетками. Лимфоциты и макрофаги вступают в непосредственный контакт с нервными волокнами и своими соб­ственными рецепторами воспринимают нейрорегуляторные влияния (А. А. Ярилин, 1999).

Регуляторные факторы могут прони­кать в лимфоидные органы и гумораль­ным путем. Т-, В-лимфоциты, макро­фаги и их предшественники могут всту­пать в контакт и с гуморальными регуляторными факторами, так как имеют рецепторы ко многим нейромедиаторам, нейропептидам, нейрогормонам и гормонам эндокринных желез. Так, на­пример, известно, что Т- и В-лимфоци­ты имеют рецепторы к норадреналину, адреналину, ацетилхолину, серотони-ну, вазопрессину, глюкокортикоидам, b-эндорфину, фактору роста нервов, тиротропину; ЕК-клетки — к γ-эндорфину, норадреналину; макрофаги — к норадреналину, адреналину, субстан­ции Р, b-эндорфину, глюкокортикои­дам. Количество рецепторов, экспрессированных на поверхности лимфоци­тов и макрофагов, резко повышается при активации лимфоцитов антигеном. Например, у стимулированных антиге­ном макрофагов экспрессируется до 40 тыс. рецепторов, связывающих кортикостероиды.

Присоединение соответствующего лиганда к рецепторам стимулирует в клетках иммунной системы комплекс циклазных ферментов, которые вклю­чают последующие, характерные для каждого типа клеток внутриклеточные процессы.

Для функционирования иммунной системы исключительно важное значе­ние имеет уровень секреции пептидных гормонов (тимозин, тимолин, Т-акти-вин и др.) эпителиальными клетками тимуса: их уменьшение в крови снижа­ет способность Т-лимфоцитов к актива­ции (в частности, к выработке ИЛ-2) и, как следствие, к снижению интенсив­ности иммунного ответа. Секрецию тимусных гормонов стимулируют прогес­терон, соматотропин, пролактин, по­давляют— глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены. Ацетилхолин и холинергические стимулы в тимусе способствуют пролиферации и мигра­ции тимоцитов, а сигналы, принимае­мые b-адренорецепторами, подавляют пролиферацию лимфоцитов и повыша­ют их дифференцировку.

Медиаторы вегетативной нервной системы и гормоны могут оказывать действие, подобное действию на тимус, на иммунную систему в целом, а имен­но: холинергические стимулы активизи­руют, а адренергические угнетают им­мунную систему. Тироксин усиливает пролиферацию и дифферецировку лим­фоцитов; инсулин — пролиферацию Т-клеток; а-эндорфин стимулирует гу­моральный иммунный ответ, р-эндорфин — клеточный, но подавляет гумо­ральный. Кортикостероиды индуцируют апоптоз тимоцитов и других покоящих­ся лимфоцитов, особенно в стадии от­рицательной селекции, снижают секре­цию цитокинов и гормонов тимуса; кортикотропин снижает количество лимфоцитов циркулирующей крови и их функциональную активность; катехоламины (адреналин и норадреналин) подавляют пролиферацию и усиливают дифференцировку лимфоцитов (осо­бенно Т-хелперов) и их миграцию в лимфатические узлы.

Гормоны и цитокины, образующие­ся в тимусе и в отдельных клетках им­мунной системы, в свою очередь, мо­гут влиять на активность эндокринной и нервной систем. Изменения элект­рической активности гипоталамических структур, наступающие при по­ступлении антигена в организм, сохра­няются на протяжении всего периода индуктивной и продуктивной фаз им­мунного ответа, с изменением ультра­структуры нейронов, синапсов, астроцитов, уровня окситоцина, вазопрессина, дофамина, норадреналина, серотонина в различных отделах мозга. Гормоны тимуса — тимопоэтин и ИЛ-1, продуцируемые фагоцитами, В-лимфоцитами, ЕК-клетками, усиливают секрецию глюкокортикоидов, тем са­мым ограничивая (подавляя) иммун­ный ответ.

В осуществлении взаимосвязи не­рвной, эндокринной и иммунной сис­тем регуляции по поддержанию дина­мического, в том числе иммунного, го-меостаза важная роль принадлежит опиоидным пептидам, в секреции кото­рых участвуют клетки всех трех основ­ных систем регуляции.

Нейроны, иммунокомпетентные клетки, клетки гипофиза и некоторых других эндокринных желез не только синтезируют идентичные физиологи­чески активные вещества, но и имеют идентичные к ним рецепторы. Так, на­пример, в костном мозге, тимусе, селе­зенке, стимулированных Т-лимфоцитах (в том числе в Т-хелперах), в макрофа­гах обнаружены регулируемый ген про-опиокортина, идентичный гену некото­рых секреторных клеток гипофиза, а также м-РНК, отражающая его структу­ру. Из проопиокортина, состоящего из 134 аминокислотных остатков, при ог­раниченном протеолизе образуется кортикотропин (АКТГ), в состав кото­рого входят 39 аминокислотных остат­ков и |3-липотропин, насчитывающий у свиньи и овцы 91 аминокислотный ос­таток (Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин, 1998). У свиньи и овцы молекулы (3-ли-потропина имеют одинаковое количе­ство аминокислотных остатков, но су­щественно различаются в последова­тельности аминокислот. Однако после­довательности аминокислот с 61 по 91 у всех исследованных видов животных и у человека одинаковы, и при специфи­ческом протеолизе липотропина из них образуются (в ткани мозга, аденогипофизе, иммунокомпетентных клетках и макрофагах) биологически активные пептиды, обладающие опиотоподобным действием: метэнкефалин (61 — 65), a-эндорфин (61 — 76), γ-эндорфин (61—77), d-эндорфин (61-79), b-эн-дорфин (61 —91). Все они принимают участие (как медиаторы) в нейроэндокринноиммунных взаимодействиях и, подобно морфину, снимают болевые ощущения.

Суммарная активность синтезируе­мых в лимфоидной системе опиоидов сравнима с активностью наиболее ин­тенсивного их продуцента — гипофиза, причем процессинг проопиокортина в гипофизе и лимфоцитах осуществляет­ся одинаково.

Эффект от взаимодействия какого-либо из опиоидных пептидов с рецеп­торами различных клеток может быть различным в зависимости от того, на какой ответ запрограммирована та или иная клетка при активации данного ре­цептора. Например, b-эндорфин нейронального, костномозгового, лимфо-цитарного происхождения (т.е. незави­симо от происхождения), связавшись с опиоидными рецепторами централь­ной нервной системы, оказывает анальгетический эффект, а воздействуя на лимфоциты, вызывает (в зависимос­ти от дозы) изменение величины им­мунного ответа, активирует ЕК-клетки, повышает синтез ИЛ-2 и его эксп­рессию на Т-лимфоцитах, а также сти­мулирует хемотаксис макрофагов и других лейкоцитов. В свою очередь, ИЛ-1 и ИЛ-2 повышают экспрессию генов проопиокортина в клетках ги­пофиза и секрецию ими эндорфина (Г. Н. Кржыжановский и др., 1997).

Помимо опиоидных пептидов в осу­ществлении нейроэндокринно-иммунных взаимодействий участвуют и другие биологически активные вещества, в том числе ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин, гипоталамические либерины, соматотропин, кортикотро­пин, нейротензин, вазопрессин. интерлейкины и пр. Гормон тимуса (тимозин) воспринимается нейрональными структурами, вызывая у животных изменение поведенческих реакций, стимулирует активность регуляторных систем гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников, гипоталамус — гипофиз — гонады, в гипофизе стимулирует секрецию эндорфинов, в иммунной си­стеме — иммунный ответ.

Таким образом, нервная, эндокрин­ная и иммунная системы работают по принципу взаиморегуляции, которая обеспечивается комплексом связанных между собой механизмов, в том числе участием дублирующих факторов регу­ляции. Эти механизмы регуляции дей­ствуют на клеточном, системном и межсистемном уровнях, обеспечивая высокую степень надежности нейро- эндокринно-иммунологических процес­сов регуляции.

В то же время высокий уровень ре­активности всех систем регуляции и сложность организации их аппарата являются факторами риска развития иммунологических, неврологических и эндокринных расстройств, так как при патологии одной системы повы­шается риск расстройства других сис­тем. В частности, нарушения нейроэндокринных механизмов регуляции могут играть важную роль в патогенезе иммунологических расстройств, а им­мунологические механизмы могут уча­ствовать в патогенезе нервных и эндок­ринных болезней. При срыве компен­саторных механизмов может возник­нуть сочетанная патология нервной, эндокринной и иммунной систем не­зависимо от первичной локализации патологического процесса в той или иной системе (Г. Н. Кржыжановский и др., 1997).

Вопросы для самоконтроля:

1. Перечислите факты, свидетельствующие о существовании взаимосвязи трех главных систем регуляции.

2. Как действуют на иммунную систему эндокринные факторы?

3. Как происходит формирование нейроэндокриноиммунных взаимодействий в онтогенезе?

4. В чем состоит уникальность иммунной системы?

5. Каково значение уровня секреции пептидных гормонов для функционирования иммунной системы?

6. К чему приводит высокий уровень реактивности всех систем регуляции?

Список использованной литературы:

1. Балаболкин М.И. Эндокринология, - Универсум паблишинг. - М., 1998 – 584 с.

2. Воронин Е.С. Иммунология. – М.: Колос-Пресс, 2002.- 408 с.

4. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. – М.: Медицина, 1996. – 304с.

В организме представлено большое разнообразие структур: иммунная — защищающая от патогенов, эндокринная — продуцирующая гормоны, а также управляющий центр — нервная система. Они вырабатывают вещества, которые используются организмом в качестве общего химического языка для передачи информации внутри и между системами разных частей тела. Не секрет, что все эти системы находятся в организме в тесной взаимосвязи и управляют нами, поддерживая постоянство внутренней среды, продуктивность и работоспособность. Клетки иммунной системы усиливают свою работу при воспалениях, нейроны ежесекундно образуют новые связи, гормоны связываются со своими клетками-мишенями — и все это может происходить в одном и том же органе одновременно!

Взаимосвязь нервной и эндокринной систем (на одном из примеров)

Одним из самых известных комплексов, выполняющих функции как нервной, так и эндокринной системы, является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Именно она играет ключевую роль во время стресса, который, в качестве ответа организма на неблагоприятные факторы, провоцирует целый ряд физиологических изменений.

Нервная+иммунная (на примере)

Как мы знаем, воспаление — один из способов защиты организма: при появлении в организме инфекции или разрушении собственных клеток, иммунные клетки, находящиеся рядом с очагом поражения, выделяют множество сигнальных молекул — цитокинов. А происходит это под непосредственным контролем нервной системы: например, было показано, что психическая неустойчивость (а именно — неспособность к концентрации внимания и общая тревожность) повышает уровень воспалительного цитокина — интерлейкина-6, что с легкостью может привести к нарушению углеводного обмена.

В обратную сторону иммунорегуляторное действие на мозг опосредуется вегетативной нервной системой через симпатические и блуждающий нервы. Нейроны способны реагировать на провоспалительные вещества, выделяемые иммунными клетками: через активацию нервных рефлекторных цепей они способны регулировать острые и хронические иммунные реакции.

Взаимосвязь всех трех систем (на примере)

Заключение

Очевидно, что между иммунной, эндокринной и нервной системой существует сложная связь. Это взаимодействие объясняется продукцией молекул: цитокинов, гормонов и нейромедиаторов. Нервная система с помощью нейропептидов воздействует на иммунную систему, которая, в свою очередь, способна продуцировать ряд гормонов. Эндокринная система тоже воздействует на иммунную и делает это с помощью гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, нервная система регулирует эндокринную систему, воздействуя на соответствующие железы, которые вырабатывают гормоны, а сами нейроны способны напрямую продуцировать некоторые цитокины, участвующие в реакциях иммунного ответа. Таким образом, эти три регуляторные системы имеют общую цель поддержания постоянства внутренней среды, тем самым образуя единую систему управления нашим организмом.

Особенностью эмбрионального периода онтогенеза является, то, что во время внутриутробного развития все органы плода имеют около 5-20% терминально дифференцированных соматических клеток вкупе с незрелой иммунной системой (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998).

Мозг всегда реагирует на изменение иммунологической ситуации в организме и нарушение постоянства его белкового состава. Само внутриутробное поражение мозга, независимо от его причины, вызывает нарушения и в формирующейся иммунной системе плода. Много современных данных позволяют сделать такой вывод. Появилась даже новая научная дисциплина “психонейроиммунология” (R.Ader, 1981) или “нейроиммуномодуляция” (N.H.Spector, E.A.Korneva, 1981).

Е.А.Корневой (1975) создана и в дальнейшем подтверждена (Е.А.Корнева и др., 1978; Е.А.Корнева В.А.Шекоян, 1982; Е.А.Корнева, Э.К.Шхинек, 1988; Е.А.Корнева и др., 1989) концепция о многозвеньевой, иерархически построенной системе нейрогуморальной регуляции иммунологических процессов в целостном организме, раскрывающая элементы системы и уровни ее организации: системный, органный, клеточный, молекулярный. Разумеется, при анализе деятельности этой системы следует учитывать и значение межсистемных взаимодействий, а также экологические и популяционные механизмы коррекции этой функции. При построении и разработке своей концепции автор исходила из положения, что генетические потенции лимфоидных клеток в целостном организме корригируются, т.е. интенсивность иммунологических процессов неспецифически регулируется нейрогуморальным способом.

В иммунную систему входит костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы и другие скопления лимфоидной ткани (пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс и т.д.). Степень обеспечения надежности работы иммунной системы необычайно высока. Сочетанная работа всех элементов системы обеспечивает выполнение главной функции – сохранение генетического постоянства организма.

Пусковым моментом для иммунологических реакций является воздействие антигена – вещества, генетически чужеродного; конечный этап этих реакций – образование защитных факторов, клеточных или гуморальных антител, специфичных для данного антигена, т.е. по своему началу и завершению процесс специфичен, однако в его реализации существенная роль принадлежит неспецифическим реакциям, которые в целостном организме тесно связаны со специфическими механизмами резистентности.

Если качественный характер иммунного ответа определяется свойствами антигена, то интенсивность – не только его качеством и количеством, но и рядом других факторов, в том числе и нейрогуморальных, которые являются неспецифическими компонентами специфических (иммунологических) процессов (Е.А.Коренева с соавт., 1989).

Говоря о морфофункциональных основах взаимодействия нервной и иммунной систем, следует упомянуть об их биологической близости.

Органы иммунной системы и работающие в ней клетки имеют развитые механизмы интраиммунной регуляции и саморегуляции. На мембранах иммуноцитов открыты специфические рецепторы, лигандами которых являются нейромедиаторы, гормоны, опиоидные и другие регуляторные пептиды (В.А.Томилец, 1981; J.W.Hadden, 1986 и др.).

Важным для понимания механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем явилось изучение его морфофункциональных основ, в особенности иннервации органов иммунной системы, связи их с ЦНС, распределения нервных волокон и окончаний в паренхиме этих органов, формирование представлений о так называемом “открытом синапсе”, т.е. о возможном механизме передачи сигналов с нервных окончаний на клетки иммунной системы (K.Bulloch, 1986). Крупный комплекс исследований в этом направлении проведен В.М.Клименко и А.П.Пуговкиным (1985), показавшими изменение уровня нейромедиаторов в ткани лимфоидных органов при функциональных нагрузках и дисфункциях нервной системы.

Костный мозг получает вегетативную иннервацию от волокон, связанных с ближайшими сегментами спинного мозга; нервные волокна симпатического характера проникают в него по ходу сосудов (D.L.Felten et al., 1985). Основным источником иннервации тимуса являются нервные ветви, идущие преимущественно от симпатических шейных ганглиев – верхнего и звездчатого. Часть их является аксонами нейронов nucl. ambiguus и nucl. retrofascialis продолговатого мозга и шейных отделов спинного мозга. Парасимпатическую иннервацию вилочковая железа получает от блуждающего нерва (W.Braeucker, 1923; K.Bulloch, 1985). Поэтому спинальная антеперинатальная инфекционная, травматологическая и другая патология может быть причиной различных иммунных нарушений.

Богато иннервирована селезенка, симпатические нервы которой являются ответвлениями солнечного сплетения, а парасимпатические – отходят от правого блуждающего нерва. Лимфатические узлы имеют менее развитую иннервацию (В.М.Клименко, А.П.Пуговкин, 1985).

Таким образом, иннервированы все органы иммунной системы, и морфология распространения и расположения нервных волокон и терминалей подтверждает возможность передачи нервных влияний через нейромедиаторы на мембрану иммуноцитов и далее, посредством реализации лиганд-рецепторного взаимодействия, на работу иммунной клетки.

В нервных волокнах иммунной системы идентифицированы различные регуляторные нейропептиды: интестинальный пептид, субстанция P, нейропептид Y, нейротензин, холецистокинин, мет-энкефалин (Felten et al., 1985), а также серотонин, гистамин и др.

Структуры мозга оказывают корригирующее воздействие на функции иммунной системы путем модуляции интенсивности иммунного ответа. К ним относятся переднее и заднее гипоталамические поля, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга (С.В.Магаева, 1979), ядра шва, миндалина (Л.В.Девойно, Р.Ю.Ильюченок, 1983) и некоторые другие. Принципиально важно, что все компоненты или этапы формирования иммунного ответа могут корригироваться нейрогуморально, и конечный этап регуляции в большей мере зависит от того, к чему адресован регулирующий сигнал (Е.А.Корнева с соавт., 1989).

В экспериментах В.А.Шекояна и др. (1979) двусторонняя коагуляция заднего гипоталамического поля вызывала резкое уменьшение (в 11 раз по сравнению с контролем) числа антителообразующих клеток. Показано, что передний и задний отдел подбугорья при их двустороннем повреждении оказывают ингибирующее влияние на количество Т-хелперов и Т-супрессоров и их соотношение (M.Katayama et al., 1986), что свидетельствует о том, что эти зоны мозга играют роль в иммуномодуляции, в том числе и через изменение количества регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Повреждение заднего гипоталамического поля вызывает выраженные изменения функции макрофагов (Е.А.Корнева, В.А.Шекоян, 1982). Локальное повреждение заднего гипоталамического поля приводит к угнетению колониеобразования в селезенке (В.И.Лесников, Е.Н.Исаева, 1986).

Показано корригирующее влияние фронто-париетальной коры на функции Т-зависимых клеток, причем эти структуры левого полушария генерируют сигналы, повышающие активность Т-лимфоцитов, а правое полушарие оказывает противоположное влияние (G.Renoux et al., 1986). Билатеральное повреждение фронто-париетальной коры приводит к понижению количества клеток в тимусе и селезенке, торможению ответа Т-клеток на митоген. Существенно подчеркнуть, что количество субпопуляций Т-клеток, интерферона и интерлейкина-2 в крови у человека коррелирует с особенностями эмоционального поведения, например, при стрессе (R.Glaser, J.K.Kiecolt-Glaser, 1989).

Метаболизм иммуноцитов зависит от уровня катехоламинов в организме (R.G.Coffey, J.W.Hadden, 1985). Одним из механизмов реализации нейромедиаторной модуляции активности лимфоцитов является изменение количества рецепторов к нейромедиаторам адрено- и холинергической природы. Например, количество рецепторов на мембране В-лимфоцитов к адреналину и ацетилхолину возрастает после иммунизации (A.D.Ado, M.M.Goldstein, 1986). Л.В.Девойно и Р.Ю.Ильюченок (1983) обнаружили стимулирующее влияние активации дофаминергических структур мозга на иммуногенез и, напротив, угнетающее воздействие серотонинергических механизмов мозга на этот процесс.

F.Zavala et al. (1986) обнаружили на макрофагах бензодиазепиновые рецепторы.

Центральная мозговая модуляция функций иммунной системы осуществляется и через эндокринную систему посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов крови. Показано, что практически все гормоны оказывают корригирующее влияние на иммунный ответ, т.е. гормональный механизм передачи сигналов от ЦНС к иммунной системе должен рассматриваться как один из важнейших (Е.А.Корнева с соавт., 1989).

Обнаружено влияние отдельных нейропептидов на развитие иммунного ответа или отдельных этапов иммуногенеза, а также выявлены рецепторы к этим факторам на мембране клеток иммунной системы (Enkephlins and endorphins, 1986). Физиологическую роль в опосредовании взаимодействия между иммунной, эндокринной и нервной системами приписывают мет-энкефалину (J.Wybran, L.Schandene, 1986), который повышает резистентность к вирусным заболеваниям (R.E.Faith et al., 1986). Бета-эндорфин и мет-энкефалин стимулируют активность гранулоцитов (E.G.Fischer, N.E.Falke, 1986). Мет-энкефалин увеличивает также хемотаксис нейтрофилов человека (S.S.Sich, S.D.Stinnett, 1986).

E.M.Smith et al. (1986) установили факт продукции эндорфинов лейкоцитами, а Р.В.Петров с соавт. (1985) обнаружили в миелопептидах (биологически активных факторах костного мозга) эндорфиноподобную активность. J.E.Blalock, E.M.Smith (1985) показали, что макрофаги, В- и Т-лимфоциты при различных видах стимуляции продуцируют эндорфиноподобные пептиды, например, В-лимфоциты продуцируют гамма-эндорфин. Эти авторы отмечают роль опиоидных пептидов в обеспечении взаимодействия между нервной и иммунной системами, оперирующими общими молекулами и рецепторами. Так, гормоны тимуса не только регулируют активность иммуноцитов, но и оказывают существенное влияние на функции мозга (Е.А.Корнева с соавт., 1989).

С участием гипоталамо-гипофизарного комплекса происходит реализация гормональных, в частности, глюкокортикоидных реакций: гипофизэктомированные животные теряют способность отвечать повышением уровня глюкокортикоидов в крови на антигенные стимулы (Е.Е.Фомичева, 1985). Изменение уровня ряда гормонов сказывается на развитии иммунного ответа. Т-зависимые иммунологические реакции более подвержены действию глюкокортикоидных гормонов по сравнению с Т-независимыми реакциями (E.Mantzouranis, Y.Borel, 1979). Физиологические дозы эстрогенов стимулируют иммунологические реакции (Ю.И.Шилов, 1984), в частности, in vitro стимулируют функции В-клеток и существенно угнетают функции Т-супрессоров. Тестостерон не вызывает такого эффекта, чем T.Paavonen et al. (1981) объясняют более высокую продукцию антител у самок, чем у самцов.

Оказывают влияние на функции различных иммунных клеточных популяций и тиреоидные гормоны. Показано стимулирующее влияние Т4 на фагоцитарную активность (В.И.Иванов, 1975), активирующее действие Т3 на цитотоксические функции лимфоцитов, а также стимулирующее влияние на фагоцитарную активность палочкоядерных лейкоцитов (C.Balazs et al., 1980).

Введение мелатонина в организм полностью восстанавливает нарушения иммунных реакций, наблюдающихся после блокады функций эпифиза, вызванной сменой светового режима (G.J.M.Maestroni et al., 1986).

Существующие данные свидетельствуют, что практически все гормоны активны по отношению к иммунной системе и могут при определенных условиях участвовать в реализации взаимодействия нервной и иммунной систем. Переключение нервных механизмов на эндокринные может происходить посредством активации продукции рилизинг-факторов в ЦНС, стимуляции синтеза и выброса тропных гормонов гипофизом, а в некоторой мере может осуществляться через изменение притока сигналов по нервным путям к эндокринным органам. Поступление гормонов с кровотоком в органы иммунной системы в какой-то мере регулируется опосредованно, через изменение их кровоснабжения (Е.А.Коренева с соавт., 1989).

Таким образом, гормональные пути относятся, наряду с нервными и нейропептидными, к основным способам передачи модулирующих сигналов от мозга к иммунной системе (Е.А.Коренева с соавт., 1989).

Значима роль заднего гипоталамического поля в реакциях специфической и неспецифической резистентности (Е.А.Корнева, Л.М.Хай, 1963; N.Belluardo et al., 1987; др.). Разрушение в области заднего гипоталамического поля не только влияет на уровень циркулирующих антител в крови, но и угнетает антителообразующую функцию иммунокомплексных клеток (Б.А.Сааков и др., 1971), изменяет клеточные реакции в лимфатических узлах, вызывает инверсию коркового и мозгового вещества в тимусе (Л.Д.Марцинкевич, 1977), замедляет отторжение аллотрансплантанта (В.А.Михайлов, В.Я.Соловьева, 1968), изменяет течение анафилактического шока (В.В.Зотова, 1968).

R.L.Cross et al. (1984) описали изменения иммунологических реакций при повреждении передних отделов гипоталамуса. Его разрушение сопровождается уменьшением количества циркулирующих антител, снижением гуморального иммунного ответа и числа иммунокомплексных клеток и ослаблением течения анафилактического шока, снижением числа спленоцитов и уменьшение их митогенной активности. На этом основании авторы исследований (R.L.Cross et al., 1984) предполагают существование специализированной нейроэндокринной системы, модулирующей иммунные процессы. Медиальное преоптическое поле гипоталамуса участвует в поддержании температурного гомеостаза (И.С.Репин, 1963; H.Hensel, 1973).

Е.А.Кореневой с соавт. (1989) получены данные о взаимосвязанной перестройке функционального состояния латеральной миндалины и заднего гипоталамического поля в процессе иммунного ответа. Заднее гипоталамическое поле, полагают эти авторы, является, по концепции Н.П.Бехтеревой (1974), одним из “жестких звеньев” в центральной архитектуре системы регуляции иммунологических процессов. Именно заднее гипоталамическое поле участвует в регуляции функций костного мозга – так называемой стратегической регуляции функциональных возможностей и резервов иммунной системы (С.Б.Аджиева и др., 1986; В.И.Лесников, Е.Н.Исаева, 1986); повреждение этой зоны гипоталамуса влечет за собой и подавление активности макрофагов, интенсивности иммунного ответа и т.д. (Е.А.Корнева, Э.К.Шхинек, 1988), т.е. изменение так называемой тактической модуляции функций иммунной системы. В целом гипоталамус является связующим звеном в широком кругу лимбических структур переднего и среднего мозга и играет ведущую роль в перестройке функционального состояния подкорковых структур в процессе иммунного ответа.

С.В.Магаевой (1979) показано участие гиппокампа в иммунобиологических реакциях, автор полагает, что эта интегративная область высокого уровня оказывает общие модулирующие влияния, в том числе и на гипоталамус.

В электрофизиологических экспериментах Е.А.Корневой с соавт. (1989) получены данные, что изменение функционального состояния задних гипоталамических полей происходит раньше, чем других структур подбугорья, и является результатом афферентного притока информации о поступлении антигена и начале инициированных антигеном реакций в иммунной системе. Существует промежуточное звено между реакцией мозговых структур и действием антигена. По мнению этих авторов, учитывая уникальную способность гипоталамических нейронов трансформировать гуморальные процессы в нервные, можно думать, что подобный механизм афферентации может быть представлен и в рассматриваемой системе; материальной основой этого механизма, т.е. трансмиттерами информации, могут быть вещества типа лимфокинов.

По данным некоторых авторов (В.К.Козлов, 1973; Е.П.Фролов, 1974), формирование иммунных реакций происходит при участии адренергических механизмов гипоталамуса. Е.А.Корнева (1979) также приписывает особую роль активации адренергических механизмов гипоталамуса в реакции его образований в ответ на введение антигена.

При развитии первичного иммунного ответа в динамике активности гипоталамических структур Е.А.Корнева с соавт. (1989), на основании своих экспериментов, выделяют три сменяющие друг друга фазы. Первая развивается вслед за введением антигена в течение первых суток контакта организма с антигеном. На 2-е сутки функциональное состояние большинства гипоталамических структур нормализуется. Затем, начиная с 3-х суток первичного иммунного процесса, динамика функционального состояния гипоталамических структур имеет двухволновой характер. Каждая волна включает в себя последовательное изменение активности ряда структур. В течение первой волны изменения функционального состояния, начинаясь с заднего гипоталамического поля, последовательно захватывают медиальное преоптическое поле, затем вентромедиальное и заднемедиальное ядра гипоталамуса; заканчивается эта волна к 10-м суткам развития иммунной реакции.

Вторая волна, начало которой приходится на 13-15-е сутки иммуногенеза, состоит из последовательности изменений функционального состояния отдельных структур гипоталамуса, которая различна при иммунизации антигенами разного вида. Иммунизация корпускулярными антигенами – эритроцитами барана и крысы – сопровождается последовательными изменениями в функциональном состоянии задних гипоталамических полей, вентро- и заднемедиальных ядер; при иммунизации нормальным лошадиным глобулином эта последовательность начинается с вентромедиальных ядер, а для задних гипоталамических полей характерно затяжное течение реакции во вторую волну. Общим отличием течения второй волны от первой является отсутствие изменений функционального состояния медиальных преоптических полей.

Продемонстрированное в этих экспериментах фазовое течение нейродинамических процессов в структурах гипоталамуса при развитии иммунного процесса находится в соответствии с данными В.Б.Винницкого (1980), которым выделены две фазы изменений нейрогуморального статуса организма. Первую фазу, совпадающую с индуктивным периодом иммуногенеза, автор связывает с развитием первой стадии стресс-реакции, которая характеризуется как стадия мобилизации энергетических ресурсов и пластических резервов организма. Такое представление находится в соответствии с концепцией Н.А.Аладжаловой (1979), выделявшей в процессе регулирования этап множественного вовлечения структур головного мозга в активность в ответ на предъявление нового систематического или чрезвычайного возмущения. Это необходимый механизм вовлечения в деятельность множества структур, который служит общей мобилизации резервов организма, отмеченной В.Б.Винницким (1980), и ряду других активных процессов, обеспечивающих поддержание иммунного гомеостаза. Функциональные перестройки в гипоталамусе и структурах лимбической системы связаны с формированием регулирующих (корригирующих) посылок от мозга к иммунной системе непосредственно или опосредовано, через гормоны и регуляторный нейропептиды.

Выявление Е.А.Корневой с соавт. (1989) комплекса электрофизиологических и нейрохимических перестроек в мозгу при антигенном воздействии в сочетании с данными о влиянии мозга, гормонов и стресса на функции иммунной системы создает основу для понимания и формирования на современном уровне роли поведения в работе защитных механизмов. Речь идет о возможности использования организации поведения и реагирования на среду в целях сохранения здоровья и стимуляции естественных механизмов борьбы с болезнью. Решение этой задачи, полагают авторы, потребует, прежде всего, разработки системы тестирования реакций, определения шкалы возможных гормональных или нейрофизиологических коррелятов, выход за пределы которой ведет к появлению дисфункций иммунной системы и требует вмешательства.